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BTK
竞争红海,后来者如何弯道超车?
2024-04-29
·
CPHI制药在线
临床3期
引进/卖出
临床1期
临床2期
上市批准
关注并星标CPHI制药在线 作者:米朵自2013年
伊布替尼
上市以来,全球共有6款
BTK
抑制剂相继获批,当前
BTK
已是国内外各大药企扎堆的热门靶点,除已上市药物,全球进入临床的有上百条管线,后来者若想在激烈的竞争中占有一席之地,打造差异化优势至关重要。当前来看已有不少企业开始从适应症、作用机制、药物类型等方面寻求弯道超车机会。适应症:从
血液瘤
到自免领域拓展4月23日,
赛诺菲
宣布
BTK
抑制剂Rilzabrutinib(SAR444671/PRN-1008)治疗
持续性或慢性免疫性血小板减少症(ITP)
成年患者的III 期 LUNA 3研究达到主要终点,并计划于今年年底前向
FDA
递交
Rilzabrutinib
的上市申请。 如若
Rilzabrutinib
顺利获批,将成为全球第7款上市的
BTK
抑制剂,
赛诺菲
也将成为继
强生
、
艾伯维
、
阿斯利康
、
礼来
、
吉利德
之后第6个挺进
BTK
赛道的MNC。已获批
BTK
抑制剂情况图源:
药渡
对比几款已上市
BTK
抑制剂的适应症,可以发现均是用于治疗
B细胞恶性血液肿瘤
,包括
非霍奇金淋巴瘤(NHL)
的各种亚型和
慢性淋巴细胞白血病(CLL)
、
慢性淋巴细胞白血病
/
小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)
、
多发性骨髓瘤(MM)
、
边缘区淋巴瘤(MZL)
、
套细胞淋巴瘤(MCL)
和
华氏巨球蛋白血症(WM)
等。与已获批的
BTK
抑制剂的适应症不同,
赛诺菲
的
Rilzabrutinib
以
ITP
作为首发适应症,将是全球首款获批
ITP
适应症的
BTK
抑制剂。 除了
ITP
适应症以外,
Rilzabrutinib
正在进行治疗
IgG4相关性疾病
和
温抗体型自身免疫溶血性贫血
的IIb期实验,今年下半年,
赛诺菲
将启动
Rilzabrutinib
治疗
慢性自发性荨麻疹
、
结节性痒疹
的III期临床试验。显然,
赛诺菲
确实有意避开目前被围攻的“
血液瘤
”适应症。 近年来,
BTK
抑制剂已经在
血液瘤
治疗领域取得了巨大的成功,其疗效和安全性都得到了充分的论证,总体销售额已经达到上百亿美元规模,但
血液瘤
领域
BTK
药物的市场竞争极其激烈,赛道后来者想避开内卷,少不了在适应症上做差异化布局。 由于
自身免疫性疾病
是由自身耐受性丧失引起的,通常涉及自身反应性B细胞的异常选择和激活以及随后的自身抗体产生。每个B细胞都有一个独特的抗原受体,即B细胞受体(BCR),它可以识别特定的抗原,从而激活B细胞。Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)是一种至关重要的信号蛋白,它直接将
BCR
的信号与B细胞的活化、增殖和生存联系起来,这使得
BTK
成为
自身免疫性疾病
的一个有趣的治疗靶点。 另外,全球范围内,
自身免疫疾病
已成为全球第二大市场,2022年已超越千亿美元规模,众多企业将
BTK
的目标市场由
血液瘤
转向
自身免疫性疾病
领域,当前
BTK
抑制剂在自免领域的研发如火如荼地进行。 去年8月,
诺华
的
Remibrutinib
在治疗
慢性自发性荨麻疹(CSU)
的两项Ⅲ期REMIX-1和REMIX-2均达到主要终点,这是继
罗氏
、
默沙东
等大厂的
BTK
抑制剂相继在
自身免疫疾病
领域翻车之后的首次突破。 虽然目前尚未有
BTK
抑制剂获批自免适应症,且
BTK
抑制剂在自免领域的开发因肝脏毒素等问题接连碰壁,但有
诺华
的这剂强心剂,使得各大药企对
BTK
抑制剂进军自免领域仍热情高涨。 据华创证券统计,当前在
自身免疫性疾病
领域探索的
BTK
抑制剂超过20款,适应症聚焦在
多发性硬化症(MS)
、
自发性荨麻疹
、
系统性红斑狼疮
、
类风湿性关节炎
等疾病。除
诺华
的
Remibrutinib
,
赛诺菲
的另一款
BTK
抑制剂Tolebrutinib瞄准了MS,目前也在临床Ⅲ期;
渤健
针对MS的BIB091,
艾伯维
针对
系统性红斑狼疮
、
类风湿关节炎
的
Elsubrutinib
都已进入临床Ⅱ期。作用机制:从不可逆共价往可逆非共价升级从作用机制来看,
BTK
抑制剂可分为两类:不可逆抑制剂和可逆抑制剂,不可逆抑制剂与
BTK
蛋白口袋里ADP结合内的半胱氨酸残基(Cys481)共价结合,导致其活性完全抑制,药物的治疗作用较强,可提高药物利用效率,但在高浓度下存在一定的脱靶毒性,而且如果患者产生
BTK
耐药突变,会使得药物不能与C481残基结合,药物的效果将大打折扣;可逆抑制剂可暂时阻断靶蛋白,且不依赖于与C481残基结合发挥作用,相较于不可逆抑制剂副作用较小。从首个药物获批至今10余年,
BTK
抑制剂已经发展到第三代非共价抑制剂。目前已上市的6款
BTK
抑制剂,不可逆抑制剂包括第一代的
伊布替尼
,第二代的
阿可替尼(阿卡替尼)
、
泽布替尼
、
Tirabrutinib
和
奥布替尼
;可逆抑制剂包括第三代的
Pirtobrutinib
。
礼来
的
Pirtobrutinib
是首款获批上市的非共价
BTK
抑制剂,与前两代
BTK
共价抑制剂完全不同,具备高选择性,它通过非共价、非c481依赖的结合阻断
BTK
的ATP结合位点,有望降低治疗产生的不良事件,可用于对第一、二代共价
BTK
抑制剂耐药性后的治疗。在临床前实验中,
Pirtobrutinib
在
BTK
野生型和携带BTK C481替代突变的细胞和动物模型上表现出了相似的效力。去年1月,
Pirtobrutinib
获美国FDA加速批准,用于治疗
复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)
患者;去年12月,
Pirtobrutinib
再次获得
FDA
的加速批准,用于
慢性淋巴细胞白血病
或
小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)
成人患者的治疗。
Pirtobrutinib
是首个在一年内获得两次
FDA
加速批准的
BTK
抑制剂,在中国,
Pirtobrutinib
的上市申请也已被纳入优先审评,适应症为单药治疗既往接受过
BTK
抑制剂治疗的复发或难治性MCL成人患者。基于非共价的优势,目前全球的非共价(可逆)
BTK
抑制剂赛道也聚集了诸多玩家,国外有
默沙东
的
MK-1026
/
ARQ531
(
Nemtabrutinib
)、
Aptose Biosciences
的
CG-806
、
罗氏
的
Fenebrutinib
/
GDC-0853
等,国内有
和黄医药
的
HMPL-760
、
信诺维
/中国抗体的
XNW1011
、
倍特药业
/
海博锐
的
BT-1053
等。药物类型:从小分子到PROTA
Cs
延伸目前已获批的
BTK
药物都属于小分子抑制剂,作为激酶的小分子抑制剂,耐药是一个难以回避的问题,虽然
Pirtobrutinib
作为非共价抑制剂可用于既往
BTK
抑制剂治疗并产生耐药的患者,但在接受
Pirtobrutinib
临床实验的病人中,出现了新的耐药突变。因此,进一步提高药效和克服耐药性问题是现有
BTK
抑制剂的难点及突破重点。蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)由靶蛋白的配体、
E3泛素连接酶
配体和连接链三部分组成,可以招募
E3泛素连接酶
靠近靶标蛋白,使靶蛋白泛素化,进一步被蛋白酶体降解,相对小分子抑制剂来说,扩展了可成药靶标,可以靶向那些没有小分子抑制剂或小分子抑制剂疗效不佳的靶标蛋白;催化效率高,可以使用催化量起作用,避免了像小分子长时间占有才能发挥药效的情况;克服耐药性,PROTACs不仅抑制蛋白活性,还可以降解整个蛋白从而破坏蛋白质的酶和非酶功能(例如支架)或转录功能,克服传统小分子的耐药性的优点。 目前国内外已有多家企业开发的
BTK-PROTAC
BTK
-PROTAC进入临床阶段。
NX-2127
由
Nurix Therapeutic
开发,是first-in-class的口服
BTK
降解剂,目前在开展针对
B细胞恶性肿瘤
临床试验Ⅰ期。体外实验显示
NX-2127
可结合并有效降解所有的
BTK
突变蛋白,
BCR
信号通路活性有所降低。 在2023年ASH会议上,Nurix公布了
NX-2127
的积极临床数据,旨在评估
NX-2127
在
复发或难治性(r/r)B细胞恶性肿瘤
患者(
CLL
、
MCL
和
DLBCL
)的临床试验1a期剂量递增和1b期剂量扩展队列的疗效和安全性。
Nurix
还在开发一款更强效的
BTK
降解剂NX-5948,目前正在开发用于治疗多种免疫
炎症
如
类风湿性关节炎
等,此外,国外还有
Baylor College of Medicine
开发的
RC-1
;
Yale University
的
MT-802
也是
BTK
-PROTAC产品;国内有
海思科
自主开发的
HSK29116
、
百济神州
开发的
BGB-16673
等产品。 整体来说,全球针对
BTK
-PROTACs的临床实验尚在早期阶段,但若能成功上市,有效解决
BTK
患者的耐药难题,相信
PROTACs
将成
BTK
抑制剂的新风口。结语据弗若斯特沙利文数据,全球
BTK
抑制剂市场规模预计2025年达219亿美元,2030年达251亿美元,明朗和广阔的市场吸引了不少药企入局。当前全球
BTK
抑制剂项目众多,没有差异化优势的玩家很难在拥挤的赛道立足,对于后来者,不盲目跟风,选择有较大市场空间,同时适合自己的方向入局或许能获得更多突围的机会。参考资料:1、《一年内获
FDA
两次加速批准,
礼来
这款非共价
BTK
抑制剂是如何诞生的?》
药明康德
2、《Science丨“后浪”-
BTK
降解剂破解
BTK
抑制剂耐药难题》BioArt3、《从
伊布替尼
、
泽布替尼
到吡妥布替尼,一窥
BTK
药物的研发策略》
药渡
【智药研习社近期线下课程预告】来源:贝壳社声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
赛诺菲(中国)投资有限公司
US Food & Drug Administration
Johnson & Johnson
[+20]
适应症
血液肿瘤
免疫性血小板减少症
非霍奇金淋巴瘤
[+19]
靶点
BTK
BCR
CS
[+1]
药物
伊布替尼
Rilzabrutinib
Remibrutinib
[+19]
标准版
¥
16800
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