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来源：药渡撰文：balabala     编辑：哦呼2001年7月，耶鲁大学Craig Crews教授与加州理工大学Raymond Deshaies教授在Proc Natl Acad Sci U S A杂志上发表论文，首次阐述了蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimera，PROTAC）的概念。在此后的二十年里，PROTAC新药研发取得了长足的发展，PROTAC技术从药物设计源头创新，突破传统“不可成药”靶点的开发难题，赋予小分子药物新的定义，被认为是生物医药领域的“革命性技术”。PROTAC是由靶蛋白（POI)配体、Linker和E3连接酶配体三部分组成的异双功能小分子，当PROTAC分子进入细胞后，分子两端分别与靶蛋白和E3连接酶结合形成POI-PROTAC-E3 Ligase三元复合物，诱导E3连接酶和POI接近，POI被泛素化，最终被细胞内26s蛋白酶体识别并降解。截止目前，全球已有超过20款PROTAC进入了临床试验阶段。近年来，一些国内的药企比如百济神州、海思科、海创药业和开拓药业等均已在PROTAC领域布局，根据各企业公告和新闻稿统计，截止目前，已经有16款国产PROTAC处于临床阶段，但仍然没有一款PROTAC进入关键或3期临床。就临床启动时间来看，2021年海创药业、百济神州、海思科3个公司临床启动，2022年开拓药业、百济神州、冰洲石生物3个公司临床启动，2023年临床启动加速，有高达11项临床启动，这说明随着PROTAC技术逐渐得到验证，国内的药企正逐步加大在蛋白降解领域的投资。图1.国内药企临床阶段的PROTAC管线PART.01百济神州推出全球领先BTK降解剂BGB-16673，效果优于Nurix竞品百济神州成立于2010年,是一家全球性生物科技公司，专注于为全球癌症患者发现和开发创新抗肿瘤药物，覆盖领域从淋巴瘤逐渐扩展至白血病和骨髓瘤，并形成了以核心产品百悦泽®（泽布替尼）、潜力管线药物BCL-2抑制剂和BTK CDAC（BGB-16673)为主的血液肿瘤产品组合。图2.百济神州研发管线BGB-16673是一款口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物，旨在降解野生型BTK和多种突变型BTK。临床前研究数据显示，BGB-16673具有良好的药理学特性、高活性和高选择性、良好的口服生物利用度和较长的半衰期。动物研究中耐受性良好，同时，BGB-16673具有克服耐药突变（如BTK C481S、T474和L528W）的潜力，小鼠模型显示BGB-16673对C481S突变肿瘤的抑制效果强于礼来BTK非共价抑制剂吡托布替尼。BGB-16673的全球1期临床剂量递增数据表明，BGB-16673对于BTKi耐药的CLL/SLL患者的 ORR 为70%（N=10）优于Nurix的同种类型的产品NX-2127（ORR =41%，N=27）和NX-5948（ORR=43%，N=7）。安全性方面，BGB-16673在既往接受过多线治疗的患者人群中安全性特征良好，未达到MTD、未见房颤、高血压，并且BGB-16673的3级中性粒细胞减少发生率（15.4%）低于NX-2127/NX-5948的42.6%/19.2%。公司计划在CLL/SLL和MCL患者中进行2期剂量扩展。图3.BGB-16673耐受性数据图4.BGB-16673疗效和安全性数据PART.02海创药业HP518领跑国内，或成国内首款口服AR降解剂？海创药业专注于癌症、代谢疾病等重大治疗领域的创新药物研发，拥有“PROTAC靶向蛋白降解技术平台、氘代药物研发平台、靶向药物发现与验证平台及转化医学技术平台”4大核心技术平台。在癌症和代谢疾病领域构建了有13项在研产品的产品管线，核心产品治疗前列腺癌症的HC-1119提交了新药上市申请，有3项产品进入临床试验的不同研究阶段段(HC-1119、HP518、HP501)。图5.海创药业研发管线P518是中国首款进入临床阶段的口服AR PROTAC在研药物，具有解决AR突变前列腺癌耐药性的潜力。HP518在动物模型上具有良好的口服暴露量和生物利用度。HP518对野生型AR及恩扎卢胺耐药的变异AR都有很高的降解活性，对AR具有很高的选择性，对AR依赖的前列腺癌细胞系有优异的抑癌活性，在前列腺癌动物模型上也展现了优异的药效。目前，HP518的I期临床实验在澳大利亚开展，HP518临床la剂量爬坡研究在澳大利亚于2022年1月实现首例患者入组，澳大利亚Ⅰ期临床数据于2024年度美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）上首次发布。I期临床结果显示出积极信号，药物总体安全性良好，未出现明显的不良事件。此外，HP518同适应症临床试验申请已获美国FDA批准，HP518中国临床试验申请于2023年11月获NMPA批准，2023年12月完成中国首例受试者给药。此次HP518澳大利亚Ⅰ期临床研究成果入选2024 ASCO也标志着相关临床研究数据得到国际顶级学术会议认可，HP518有望成为新一代治疗前列腺癌症的药物。图6.HP518小鼠模型种抗肿瘤活性结果PART.03海思科自研PROTAC平台成果丰硕，三款药物迈入临床阶段海思科率先在国内布局前沿的PROTAC技术平台，公司以开发针对肿瘤和自身免疫性疾病的First-in-class、高选择性且口服有效的蛋白降解类药物为目的，至今已布局数十款PROTAC项目，现有三款在研的处于临床1期PROTAC药物：HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFR-PROTAC）和HSK38008（AR- PROTAC）。图7.海思科PROTAC在研管线HSK29116是中国首款、全球第二款进入临床的口服BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物，和全球首款上市的BTK抑制剂伊布替尼相比，其靶点选择性更强且药物灵敏度更高，2021年8月实现首例患者入组，有望成为first-in-class药物。图8.HSK29116与伊布替尼的靶点选择性比较HSK40118片是海思科自主研发的口服EGFR-PROTAC小分子抗肿瘤药物，是基于海思科领先的PROTAC研发平台筛选出的第2个小分子抗肿瘤药物，临床拟用于治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），目前NSCLC适应症处于临床1期阶段。2023年3月完成首例患者入组，计划入组220例EGFRi耐药NSCLC患者。HSK38008口服制剂是海思科自主研发的全球首个口服AR-V7降解剂，用于前列腺癌的治疗。细胞增殖结果显示，HSK38008能够显著抑制AR-V7阳性细胞系(如22RV1)中的细胞增殖，并且在与恩杂鲁胺联合使用时表现出对VCAP(人前列腺癌细胞)的抗增殖具有协同作用。体内药效方面，在AR-V7突变的22RV1去势小鼠移植瘤模型中，HSK38008剂量依赖性地抑制了肿瘤生长，在10mpk时TGI＝89.8%，30mpk时显示出完全的肿瘤消退，药效显著优于ARV-110和恩杂鲁胺。该药物目前处于1期临床阶段，于2023年4月完成首例患者入组，计划入组99例mCRPC患者。PART.04小结国内的一些其他药企像恒瑞医药、贝达药业、齐鲁制药等均在蛋白降解药物方面有所布局，这说明PROTAC技术在临床治疗和市场空间上都具备了强大的开发潜力，未来可期。编者按：展望未来，PROTAC技术的发展潜力巨大。国内众多药企纷纷布局蛋白降解药物领域，共同推动这一技术的临床应用和市场拓展。我们有理由相信，在不久的将来，PROTAC药物将在临床治疗和市场空间上发挥更加重要的作用，为人类健康事业贡献更多的力量。参考资料1.百济神州、海创药业、海思科医药官网、公告2.德邦证券研报、太平洋证券研报*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！点击下方“药渡“，关注更多精彩内容药品再注册新规出台：严监管时代来临，助力医药产业高质量发展辉瑞DMD基因疗法：希望与挑战并存纳入突破性治疗，双抗ADC迎来最新进展点击蓝字 关注我们

作者｜小麦 4月中旬，Arvinas以1.5亿美元的预付款、潜在高达10.1亿美元的额外付款出售其第二代PROTAC技术开发的雄激素受体（AR）降解剂ARV-766的全球权益给诺华，该交易还包括Arvinas将向诺华出售其临床前AR-V7项目的资产购买协议。这不是Arvinas首次与制药巨头的合作。早在2021年Arvinas就与辉瑞公司达成的价值高达 20.5 亿美元的交易，共同开发其用于转移性乳腺癌的口服雌激素受体（ER）蛋白降解剂vepdegestrant。作为PROTACs领域的领头羊，Arvinas通过融资、合作和授权等来获得现金流，全力托举vepdegestrant等研发以及为其上市做准备，从而实现市场之路。   01  千亿美元市场，降解剂迎来风口靶向蛋白质降解剂（TPD）是近几年研发非常火热的一门领域，可以对靶蛋白进行降解，包括PROTACs和分子胶等，全球有有数十家生物制药公司，包括辉瑞、BMS、诺和诺德和默克等巨头，都参与了TPD的研发。据 MarketDigits 估计2022年全球TPD市场规模为1138亿美元，并预测到 2030年将以每年10%的速度增长至2475亿美元[1]。这是一个热门赛道，随着第一批口服生物可利用的治疗候选药物接近终点线，该行业最近吸引了大量的兴趣和投资。根据研究公司 GlobalData 的数据，流入 TPD 领域的风险资本总额在五年内增长了2,000%以上，从2017年的3300万美元增加到2022年的7.07亿美元。GlobalData商业基本面分析师Alison Labya向BioSpace提供的其他数据显示，2024年第一季度有五笔此类风险投资，总价值为2.77亿美元。这比 2023 年第一季度有了很大的上升，当时达成了三笔交易，总金额仅为 1700 万美元。Labya还表示，涉及TPD药物的合作和许可交易也从2021-2023年的低迷中反弹，除了Arvinas与诺华和辉瑞的交易，今年2月13日，VantAI与BMS签署了价值6.74亿美元的合作协议，为感兴趣的治疗靶点发现新的分子胶。此次合作利用VantAI的几何深度学习能力和BMS在靶向蛋白质降解方面的专业知识，发现和开发新的小分子疗法（图1）[2]。 图1. VantAI与BMS签署合作协议随后2月26日，Neomorph与诺和诺德签署了近15亿美元的TPD许可协议，以发现、开发和商业化分子胶降解剂。Neomorph 是一家生物技术公司，通过发现针对“不可成药”靶点的新疗法来解决人类健康中的关键问题，成立于2020年，由 Deerfield Management Company 提供风险投资支持。此次合作利用了 Neomorph 领先的分子胶发现平台和诺和诺德在心脏代谢和罕见疾病方面的广泛专业知识（图2）。 图2. Neomorph与诺和诺德签署合作协议  02  PROTACs开疆拓土，拓宽疾病版图TPD 最初是为癌症设计的，全球已有20多款TPD进入临床，大部分都是针对癌症，如用于治疗前列腺癌的ARV-110、ARV-766，治疗乳腺癌的ARV-471和治疗B细胞恶性肿瘤BGB-16673、NX-2127等（图3）。 图3. 部分临床在研的PROTACs药物随着技术的发展，TPD目前已扩展到神经退行性疾病、类风湿性关节炎和病毒感染，包括 COVID-19。Kymera TherapeuticsKymera Therapeutics也是一家著名的开发降解剂公司，除了研发肿瘤药物之外，也在开发用于免疫调节疾病的候选药物，如用于治疗化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）的IRAK4降解剂、治疗AD、哮喘、COPD的STAT6降解剂，治疗中重度斑块型银屑病（PsO）、活动性银屑病关节炎（PsA）的TYK2降解剂等（图4）。 图4. Kymera Therapeutics免疫管线Amphista TherapeuticsAmphista Therapeutics公司拥有独特的 Eclipsys™ 药物开发平台，支持识别新的 TPD 机制，并结合创新、差异化和高度通用的双功能 TPD 疗法的快速优化，扩大蛋白降解剂的应用范围，旨在针对肿瘤学，免疫学，中枢神经系统疾病和其他领域的广泛疾病，包括许多无法通过初始TPD方法轻松解决的严重疾病（图5）。 图5. Amphista Therapeutics的 Eclipsys™ 药物开发平台  03  争夺第一截止目前，全球尚未有TPD获批上市，Arvinas是第一个开始使用口服TPD给人类给药的公司，也是TPD领域的龙头企业，其ER降解剂vepdegestrant是首个进入临床3期的TPD，有望成为首个获批上市的TPD。此次将AR降解剂授予诺华也是为了获得现金流，使其能够在大流行后生物技术投资的低迷中保持“稳健的财务状况，并继续推动vepdegestrant的临床。Vepdegestrant目前由Arvinas共同开发和商业化，此前在多项临床试验中取得积极结果，如联合CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）的临床1b期试验中期结果表明，接受联合疗法乳腺癌患者的总缓解率为42%，中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，证明vepdegestrant联合palbociclib治疗乳腺癌的潜力（图6）[3]。 图6. Vepdegestrant联合palbociclib的1b期实验Vepdegestrant的VERITAC的2期临床试验显示其临床总体受益率为38%，在ESR1突变患者中的临床受益率为51%，在所有患者中PFS为3.7个月，在ESR1突变患者中的PFS为51%。基于优秀的临床效果，Arvinas将vepdegestrant推入3期临床，开展了3 期 VERITAC-2 单药2L+治疗试验，有望在2024第二季度获得顶线数据（图7）。 图7. vepdegestrant的3 期 VERITAC-2 单药2L+治疗试验与此同时，Arvinas还将开展vepdegestrant的3期VERITAC-3联合1线用药试验（图8）。 图8. vepdegestrant的3期VERITAC-3联合1线用药试验今年2月份，vepdegestrant被FDA授予快速通道资格，用于研究先前接受过内分泌治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者[4]。此次诺华看中的就是Arvinas第二代AR降解剂ARV-766，目前正在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中进行I/II期研究，预计到2024年年中ARV-766将获得无进展生存数据。与第一代AR降解剂ARV-110相比，ARV-766是一种泛AR PROTAC，旨在降解包括L702H突变的AR蛋白。去年ESMO会议上，Arvinas公布了ARV-766的一项临床结果：ARV-766使41%带有任何LBD突变mCRPC患者达成PSA50，并使50%携带ARL702H突变肿瘤mCRPC患者达成PSA50。尽管Arvinas正在将整个ARV-766项目授权给诺华，但移交将在2024年剩余时间内逐步进行。在与辉瑞公司共同开发vepdegestrant合作伙伴关系中，Arvinas将领导美国市场，因此如果该药物获得批准，Arvinas将不得不建立其销售队伍，这也将成为Arvinas的一个非常重要的增长动力。除了vepdegestrant、ARV-110和ARV-766之外，Arvinas还有临床在研产品ARV-393和ARV-102，临床前在研产品包括靶向AR-V7、HPK1、KRAS G12D/V、Tau和mHTT的PROTACs等（图9）。 图9. Arvinas的研发管线Arvinas也将疾病领域延申至肿瘤外领域，如神经领域，包括开发 LRRK2 降解剂ARV-102等，ARV-102可到达非人灵长类动物的多个“深脑”区域并降解 LRRK2（图10）[5]。 图10. ARV-102脑内降解活性除了积极推进研发管线进展之外，Arvinas还在经历一些领导层更替，3月份，Arvinas聘请了一位新的首席医疗官Noah Berkowitz，他曾是BMS血液学开发部门的负责人。与此同时，自2014年以来一直担任首席财务官的Sean Cassidy于2月29日离职，该公司现在正在寻找一名永久的财务主管。  写在最后  去年11月Arvinas获得了3.5亿美元融资，而与辉瑞和诺华总共超30亿美元的交易进一步增加了Arvinas的现金流，使得Arvinas可进一步推动其研发管线进展，Arvinas的市场之路越来越明朗。参考文献1.Arvinas Strikes Deals With Pfizer, Novartis to Compete in Protein Degrader Space2.VantAI Enters Collaboration With Bristol Myers Squibb to Accelerate Molecular Glue Drug Discovery Through Artificial Intelligence3.https://ir.arvinas.com/static-files/9e4d4ba5-3d07-40b5-9c69-0d3689565e354.ARV-102: Arvinas’ Oral LRRK2 PROTAC® Degrader5.Arvinas and Pfizer’s Vepdegestrant (ARV-471) Receives FDA Fast Track Designation for the Treatment of Patients with ER+/HER2- Metastatic Breast Cancer声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓