*仅供医学专业人士参考阅读花木兰是中国民间传说中最具魅力的女性形象之一。她代表一种勇敢、突破、自信的生命张力,鼓励女性去冲破命运枷锁,掌握自在生命。在中国,每年新增乳腺癌患者超过40万,上百万曾患乳腺癌的患者都在以各种方式突破疾病的枷锁。今天,HER2阳性乳腺癌已经从「夺命杀手」迈入「治愈时代」,但定期的静脉注射治疗仍然将她们一次次拉回医院,体验疾病的重负,无法重获自在的生命。庆幸的是,抗HER2一线治疗药物曲妥珠单抗和曲帕双靶(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)已经进入皮下制剂时代,前者已在中国获批并进入医保,后者预计不久之后也将在国内上市。在皮下制剂的助力下,HER2阳性乳腺癌患者终于可以完成自己的「木兰之旅」,突破疾病枷锁,重获生命自由。突破防线:让皮肤组织「破防」的神奇魔力提到皮下制剂,大家都不陌生,似乎就是把一种药物换个剂型,听上去并没有什么「高端」的技术。但事实上,要把单抗类抗肿瘤药物做成皮下制剂,要克服重重难关。第一关就是要让皮肤组织「破防」。让我们先来看看皮肤组织的结构,最上面的是表皮和真皮,接着往下便是皮下组织。皮下组织主要由脂肪组成,毛细血管和毛细淋巴管穿梭其中,细胞外基质(ECM)为其提供支撑作用。ECM由各种蛋白和多糖组成,包括胶原蛋白,透明质酸(HA)和硫酸软骨素(CS)等。在生理pH值下,HA和CS都带有负电荷,这些高度负电荷控制了ECM中的液体传导性,也成为皮下制剂要突破的第一道防线。研究显示,在人体中,ECM限制皮下注射体积不能超过2毫升,否则就会出现疼痛、鼓包等现象【1】。这时候问题就来了。抗肿瘤单抗剂量通常比较大,比如曲妥珠单抗皮下制剂为600mg,而同为单抗的免疫疾病治疗药物阿达木单抗剂量仅为40mg (0.8mL)。如此大剂量的药物如何通过皮肤组织防线呢?一种方法是开发高浓度配方,允许在2~3毫升体积限制内进行高剂量的皮下给药【2】。但这方法往往会带来更大的麻烦。浓度提高会减少分子间距离,增加蛋白质-蛋白质接触频率,进而增加药物聚集的可能性。而在单抗药物开发中,抗体聚集是最需要关注的问题之一,因为它不仅会使药物治疗效果打折,还可能具有免疫原性。此外,高浓度配方也意味着高粘度,会增加注射时间和给药过程中的疼痛。另一种方法是将大剂量分成多次注射,但这显然又增加了患者的输注负担。那么有没有一种两全其美的解决方案呢?答案在于创新的递送技术。既然皮下组织中的透明质酸是防守的中坚力量,那么利用透明质酸酶将其降解就可能极大提升输注体积的限制。不过透明质酸酶的诞生也充满波折,自1920年Duran-Reynals从动物体内分离出透明质酸酶起,到2005年重组透明质酸酶(rHuPH20)上市,足足经历了80多年。rHuPH20可以增加皮下组织的渗透性和液体传导性,允许更大体积药物进入皮下组织,成功助力单抗类抗肿瘤药物突破皮肤组织防线。在rHuPH20作用下,皮下注射大剂量药物可以迅速扩散,皮肤不会出现明显的鼓包。而且由于透明质酸的半衰期不到2天,因此透明质酸酶的作用在24-48小时内可逆,不会造成注射部位的长期改变【3】。当然,开发皮下制剂的技术难度还有很多。比如,如何找到一种最佳的药物配方,以保证药物在生产、储存和给药过程中的稳定性,同时不影响单抗在皮下的生物利用度和安全性。除此之外,还需要一系列研究评估药物的生物利用度和免疫原性,确保治疗的有效性和安全性。「阳关大道」VS「曲径通幽」:静脉输注和皮下输注如何实现殊途同归皮下制剂在突破皮肤组织防线之后,下一步就要开启神秘的人体之旅了。相比静脉输注直达血液的「阳关大道」,皮下制剂走的路线更像是「曲径通幽」。理论上说,皮下制剂会通过两条道路到达靶器官,一是通过毛细血管进入体循环,随后进入靶器官;另一条是通过毛细淋巴管进入淋巴系统,再进而汇入体循环,最终进入靶器官。那么单抗类皮下制剂更偏向于哪条路线呢?多项研究表明,药物的分子量与其被毛细淋巴管吸收的量之间存在线性关系。具体来说,小分子药物或小于10nm (蛋白质约16-20kDa)的中等大小药物优先被毛细血管吸收 ;而治疗性蛋白和大小为20-30 kda的大分子,以及大小为10-100nm的颗粒则更倾向于通过毛细淋巴管吸收【1】。这背后的原理其实并不复杂。毛细血管的结构比较致密,而且具有坚固的基底膜;而毛细淋巴管结构就没有那么紧密,且基底膜是断断续续的。所以,小分子量的药物可以自由地穿过毛细血管和毛细淋巴管,但由于前者液体的交换速度是后者的100~500倍,所以小分子量的药物主要通过毛细血管吸收。而随着分子量的增大,毛细淋巴管成为首选的吸收路径【3】。所以对于抗肿瘤单抗类皮下制剂,主要的吸收路径是毛细淋巴管。在通过淋巴系统吸收的过程中,药物的尺寸、化学修饰,与免疫细胞的相互作用,以及注射部位,个体间的差异都会影响药物的吸收进程。这也回答了临床医生关心的一个问题,为什么很多皮下制剂都是通过腹壁注射,而曲妥珠单抗皮下制剂需要在大腿注射呢?主要原因在于不同身体部分对药物吸收的差异,来自GAIN-2研究的结果显示,曲妥珠单抗大腿部位皮下注射比腹壁注射吸收更好【4】。当然,皮下制剂复杂的吸收影响因素也给临床医生带来一定的担忧:既然吸收过程受那么多变量的影响,那么我们如何确定患者最终是否吸收了足够的药物呢?这就需要进一步探讨皮下制剂的药代动力学特征了。「迅速达峰」VS「安全缓释」,静脉输注和皮下输注在药物吸收方面有哪些不同?从药物的疗效角度出发,我们最关心的药代动力学数据是血药浓度。简单来讲, 血药浓度是指药品吸收后在血浆内的总浓度。血药浓度在治疗周期内随时间动态变化。理论上讲,对于很多药物来说,在一定的剂量范围内,血药浓度和治疗强度是成正比的。但实际治疗中,需要权衡疗效与安全性,而且血药浓度的提升和疗效提升关系并非是线性的。理想的情况是,稳态血药浓度大于有效治疗浓度。从血药浓度-时间曲线来看,曲妥珠单抗皮下制剂600mg固定剂量输注,与8/6 mg/kg和4/2 mg/kg静脉给药方案输注,在1~7个治疗周期内的血药浓度均大于目标药物稳态(Cmin,ss,20μg/ mL ),但静脉输注的药峰浓度(Cmax)则明显高于皮下输注的Cmax【5】。由此可以看出,曲妥珠单抗皮下制剂600mg固定剂量可以保证药物在体内获得有效的治疗浓度,同时血药浓度随时间的波动更小。这一点其实和大分子单抗以毛细淋巴管为主的吸收通路密切相关。由于淋巴流速较慢,通过毛细淋巴管通路吸收通常会经历数小时或数天;而大分子通过毛细血管的速度也较慢,在这条次要通路上也存在缓释现象。和静脉注射的「迅速达峰」不同,皮下制剂这样的吸收特性实现了安全缓释,可以让药物更舒缓地进入血液系统,这就在一定程度上缓解了因为血药浓度过高而导致的不良反应。在曲帕双靶皮下制剂的三期研究FeDeriCa中我们看到,与皮下输注相比,静脉输液组的全身输液相关不良反应更为常见。这种数值上的差异可能是因为静脉输液的Cmax更高,而皮下输注的Cmax相对较低【6】。什么因素成就了皮下制剂的固定剂量?我们知道,静脉输注的曲妥珠单抗采用根据体重计算的可变剂量,而曲妥珠单抗皮下制剂则使用600mg固定剂量,这是为什么呢?为什么变成皮下制剂之后,药物的剂量就无需根据体重变化了呢?这就需要从单抗类皮下制剂的吸收、分布和清除几方面来探究。从上文我们描述的吸收特性来看,对于皮下制剂来说,决定血药浓度的关键因素是吸收速度,而给药量和吸收速度不一定成线性关系。这就相当于我们通过一个细管的漏斗给量杯中注水,决定因素是管道的粗细,而不是注水量的大小。体内研究也显示,曲妥珠单抗皮下给药的吸收速率与剂量没有明确的线性关系【7】。再看单抗药物的分布特性。这里有一个专业术语叫分布容积,用来描述药物在体内(血液、器官、组织)的分布情况。分布容积的计算方式是,用体内药物的总量除以血浆中的药物量。如果这个数值小,表明药物分布容积小,药物主要停留在血液中,如果数值大,说明药物广泛分布在其他组织和器官中。单抗药物的分布容积较小,主要分布在血浆和细胞外液,在脂肪、结缔组织和肌肉组织中的分布很少。虽然与标准体重相比,高体重患者的血液量也更高,但血液容量变化的比例小于与体重变化的比例。所以体重与单抗药物的分布容积相关性也较弱。最后我们再看看清除。一般来说,小分子药物主要通过肾脏或肝脏清除,而单抗由于分子太大,无法通过这种方式清除。在体内,单抗的主要清除途径是蛋白分解代谢和细胞内降解。对于针对细胞表面抗原的单抗,细胞内降解可能是主要清除途径。与肿瘤负荷、肿瘤中靶蛋白表达水平与内源性表达亲和力有关,与体重相关性弱。由此可以看出,皮下制剂的吸收、分布和清除都与体重相关性弱,这成为皮下制剂固定剂量的理论基础。后续严谨的药代动力学研究和临床研究继续夯实了曲妥珠单抗皮下制剂固定剂量的药学和临床证据。曲妥珠单抗皮下制剂从I/Ib期剂量探索和剂量确认研究,到PopPK模型构建和模拟,最终确定了600mg固定剂量【8】。而后续III期HannaH研究的临床疗效数据也验证了固定剂量相对静脉输注具有非劣性【9】。成绩优异:皮下制剂和大分子成就「绝配」从单抗类抗肿瘤药物研发的探索历程,我们不难看出,皮下制剂给患者带来轻盈治疗体验的背后蕴含着一系列「高端」的技术。同时,皮下制剂与单抗分子牵手,也成就难得的「绝配」。在HannaH、FeDeriCa等一系列研究中,皮下制剂都显示了和静脉制剂一致的疗效特征【9】。从安全性角度来看,曲妥珠单抗皮下制剂I期研究显示,皮下制剂耐受性良好,与所有研究剂量水平的静脉给药相比,观察到较少的不良事件(AEs)【8】。III期HannaH研究显示,皮下输注和静脉输注任何级别不良反应发生率相当,3~5级不良反应发生比例也近似。曲帕双靶三期研究FeDeriCa也显示,皮下输注和静脉输注的整体安全性相当,且没有出现新的不良反应。曲妥珠单抗和曲帕双靶皮下制剂的出现,将HER2阳性乳腺癌治疗带入了全新的轻盈「愈她」时代。皮下制剂不但极大节省了医疗资源的占有,有效降低了患者治疗的时间成本,提升了治疗体验,还从心理和社会层面助力患者回归正常生活,完成自己的「木兰之旅」。参考文献:【1】Viola M, Sequeira J, Seiça R, Veiga F, Serra J, Santos AC, Ribeiro AJ. 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The Lancet Oncology.【9】Wynne, C., Harvey, V., Schwabe, C., Waaka, D., McIntyre, C., & Bittner, B. (2013, February). Comparison of Subcutaneous and Intravenous Administration of Trastuzumab: A Phase I/Ib Trial in Healthy Male Volunteers and Patients With HER2‐Positive Breast Cancer. The Journal of Clinical Pharmacology.本文作者丨Candy