MNC绝不放过的大药领域，新一代疗法崛起

2024-01-08

临床3期上市批准临床结果免疫疗法

2023年，国产PD-1单抗找到了新的突破口。先是百济神州替雷利珠单抗成功“出海”欧盟，接着君实生物特瑞普利单抗终于打入美国市场，最后复宏汉霖H药在印尼获批治疗广泛期小细胞肺癌，成为首个进入东南亚市场的国产PD-1单抗。但PD-1的传奇故事远不止于此，不仅“卷”出海，还“卷”适应症。小细胞肺癌就是典型，虽然患者数量不及非小细胞肺癌，但由于治疗药物稀缺，也是绝不容错过的大药领域。继PD-1/PD-L1单抗开辟小细胞肺癌新市场后，DLL3、B7H3靶向药物也成为了香饽饽。01恒瑞、复宏汉霖开辟小细胞肺癌新市场肺癌是名副其实的大癌种，尤其在我国是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。据东海证券研报显示，肺癌是全球发病率仅次于乳腺癌的第二大癌种。2020年，全球有约221万肺癌患者，我国肺癌发病人数约82万。非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的两种不同类型，其中NSCLC是最常见的类型，约占肺癌总数的85%；SCLC占比约15%，但患者数量也不低，且是肺癌中侵袭性最强的亚型，被称为“肺癌之王”。小细胞肺癌属于高级别神经内分泌癌，恶性程度高、容易出现转移、疾病进展迅速、预后差，5年生存率不足3%，分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）两类，多数患者在确诊时已处于广泛期，治疗药物有限。过去20年，依托泊苷联合卡铂或顺铂的化疗方案长期作为ES-SCLC患者的标准一线治疗，但中位OS（总生存期）不到1年，且绝大多数化疗患者在一年内复发。直到PD-1/PD-L1单抗的出现，开启了小细胞肺癌免疫治疗新时代。2023年1月，复宏汉霖H药斯鲁利单抗获NMPA批准联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），成为全球首个一线治疗SCLC的抗PD-1单抗；同年3月，恒瑞医药阿得贝利单抗联合依托泊苷和卡铂用于ES-SCLC的一线治疗获NMPA批准上市，成为我国首个获批SCLC适应症的PD-L1抑制剂。阿得贝利单抗的获批是基于一项带来历史性突破的III期临床研究（CAPSTONE-1研究）：阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC相较于安慰剂联合化疗可以延长患者总生存期长达15.3个月，2年生存率达31.3%，是对照组的近2倍，让近1/3患者活过了2年。不仅如此，阿得贝利单抗还在开展一线治疗局限小细胞肺癌和可切除的非小细胞肺癌围手术期治疗的临床研究，目前均已处于III期临床，其他在研适应症还有乳腺癌、肝细胞癌等多种实体瘤。据方正证券研报测算，阿得贝利单抗总销售峰值预计为33亿元。进军SCLC领域的国产药企，不止上述两家。例如，中国生物制药提交的PD-L1单抗TQB2450 PD-L1单抗TQB2450联合盐酸安罗替尼胶囊一线治疗ES-SCLC的上市申请，已于2023年1月获NMPA受理；君实生物的特瑞普利单抗联合抗BTLA单抗Tifcemalimab治疗局限期小细胞肺癌的国际多中心III期临床研究，于2023年6月获FDA批准开展。02DLL3靶向药物焕发新颜，FIC药物获批在即继PD-1/PD-L1单抗后，DLL3靶向药物也有望成为小细胞肺癌的新疗法。DLL3是Notch配体家族成员，在约85%到94%的小细胞肺癌（SCLC）和神经内分泌肿瘤患者的肿瘤细胞表面高表达，以及在多形性胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌和直肠癌等癌细胞中高表达。目前，全球范围内尚无DLL3靶向药物获批上市，妥妥的蓝海市场。之前因为艾伯维曾在DLL3上栽过跟头，一度让DLL3热度大降。艾伯维于2016年斥资58亿美元首付款收购Stemcentrx获得了DLL3 ADC药物Rova-T，之后却在治疗SCLC患者的III期临床中失败。如今时过境迁，DLL3靶点再次变得火热，尤其是双抗药物类型。安进/百济神州研发的DLL3/CD3双抗Tarlatamab（代号AMG757），有望成为DLL3靶点的FIC药物，治疗铂类化疗后疾病进展的晚期SCLC成年患者的BLA申请，已于2023年12月获FDA受理并获优先审评资格，PDUFA决定日期在2024年6月12日。该项BLA是基于一项II期试验（DeLLphi-301临床试验），结果显示：10mg组和100mg组的ORR分别为40%、32%，10mg组的OS为14.3个月，100mg组未达到。另外，勃林格殷格翰、齐鲁制药也布局了DLL3/CD3双抗，均已处于临床开发阶段。DLL3靶向药物研发进展资料来源：华创证券除双抗外，还有一些药企在探索靶向DLL3的三抗、CAR-T疗法和ADC药物。例如，泽璟制药开发的ZG006（CD3xDLL3xDLL3），是全球首款针对DLL3表达肿瘤 DLL3表达肿瘤的三抗，分别于2023年4月、7月获FDA、NMPA批准开展临床试验，用于治疗小细胞肺癌和其它实体瘤，具有FIC潜力。金斯瑞生物科技子公司传奇生物研发的靶向DLL3的自体CAR-T疗法LB2102，使用了VHH抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的增强型CAR-T技术，在临床前研究中展现良好的耐受性，目前正在开展I期临床试验，用于治疗广泛期小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌。LB2102不仅获得了FDA授予孤儿药资格认定，还获得了MNC巨头的认可。诺华于2023年11月斥资超10亿美元向传奇生物引进了该药的全球权益。DLL3 ADC方面，再鼎医药于2023年4月引进了宜联生物 YL212的全球开发及商业化权益，复旦张江研发的FZ-AD005正在国内开发治疗晚期实体瘤的I期临床试验，包括但不限于小细胞肺癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌等。03B7H3 ADC高额交易频现为了抢夺小细胞肺癌市场，补齐肺癌适应症领域的管线缺口，MNC药企接连出手，不止诺华，还有默沙东、葛兰素史克（GSK）。2023年10月，默沙东与ADC龙头第一三共就3款ADC达成高达220亿美元的合作，包括Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，HER3靶向ADC）、Finatamab deruxecan（I-DXd，DS-7300，B7-H3靶向ADC）和DS-6000 DS-6000（R-DXd，CDH6靶向ADC），其中预付款高达40亿美元。2023年12月，翰森制药与GSK在ADC领域再度牵手，将B7-H3 ADC管线HS-20093大中华区以外的权益以最高17.1亿美元授予GSK。无独有偶，这两项交易都涉及B7-H3 ADC，目前DS-7300 DS-7300和HS-20093 HS-20093治疗小细胞肺癌（SCLC）的适应症均处于临床II期阶段，宜联生物开发的同类竞品YL201也布局了SCLC适应症，意味着未来三者将在SCLC领域一决高下。B7-H3是一种跨膜免疫调节蛋白，在多种肿瘤类型中过表达，其中在约65%的SCLC肿瘤中呈中高度表达。当下B7-H3 ADC主要通过抗体精准靶向后定位于SCLC肿瘤区域，利用细胞毒素药物进行化疗治疗。第一三共在2023 WCLC上公布了DS-7300 DS-7300治疗SCLC的I/II期研究数据（NCT04145622），ORR为52.4%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位OS达12.2个月，疗效显著。翰森制药披露了HS-20093 HS-20093治疗晚期实体瘤的I期研究结果（ARTEMIS-001），在9例可评估的SCLC患者中，ORR高达77.8%（7/9），显示了良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。04结语从近几个月MNC药企动作频频可以看出，治疗药物欠缺的小细胞肺癌已成为不可错过的大药领域，而且即将掀起一场腥风血雨的大战。在这场大战中，恒瑞、翰森、传奇生物等国产药企，正以不同的药物类型抢占一席之地。参考资料1.各家公司财报、公告、官微2.《出海进行时｜国产首个！复宏汉霖抗PD-1单抗在东南亚国家成功获批》，BioShanghai，2023-12-313.《20230404-恒瑞医药-600276-创新变革迎拐点，蝶变新生向未来》，中信建投证券4.东海证券、华创证券、交银国际研报