盘点全球在研GLP-1R多靶点激动剂 | 研究院

2022-06-15

财报

☆ 礼来的Tirzepatide在GLP-1R /GIP双重受体激动剂开发上一骑绝尘，其他企业的在研产品最快进展仅在II期。☆ 或许由于礼来在GLP-1R/GIPR领域的领先优势，其他跨国药企的布局似乎更偏向于开发GLP-1/GCG双重受体激动剂。☆ GLP-1/GCG和GLP-1/GIP双重受体激动剂的成功研发，也引发了对同时激动这3种靶受体的单分子激动剂的研究。GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）激动剂一直是糖尿病领域的研发热点，也成为了目前全球市场占有率最高的非胰岛素类糖尿病药物，多款明星产品度拉糖肽、司美格鲁肽在2021年都有不错的业绩表现。因而继续开发迭代产品——GLP-1R的多靶点激动剂也成为了热门竞争方向。目前全球在研的多靶点激动剂大部分集中在GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR。其中，GLP-1R/GIPR领域由礼来的Tirzepatide领衔，已获得了FDA批准在美上市。国内企业中，豪森药业、鸿运华宁已各自有产品在I期临床，和泽医药和博瑞生物也分别申报了IND。相比之下，GLP-1R/GCGR的竞争更加激烈，阿斯利康、礼来、勃林格殷格翰等跨国公司纷纷布局，其中阿斯利康率先启动了Ⅲ期临床研究。信达生物是国内公司中进展最快的，其和礼来共同推进的IBI362分别开展了治疗2型糖尿病和肥胖的II期临床；另外，信立泰、派格医药、图微安创以及恒瑞医药也分别有各自的产品在I期临床推进中。不仅是双靶点，GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂也有可能表现出更强劲的疗效，礼来和韩美制药已将各自的产品推进至II期临床。此外，GLP-1R还有与GCGR 、FGF21R、GLP-2R等结合成单分子的双受体、三受体激动剂的可能性。首个多靶点降糖药物已上市据统计，全球目前处于临床阶段的GLP-1R多靶点激动剂有20多个，其中不乏多款中国企业自主研发的产品，且产品在全球处于领先地位。Tirzepatide将葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和GLP-1受体联合，是全球首个也是唯一一个成功完成III期临床研究、获得FDA批准的多靶点糖尿病治疗药物。礼来在SURPASS系列的全球III期注册研究中，将Tirzepatide与诺和诺德的明星产品单GLP-1R激动剂司美格鲁肽 GLP-1R激动剂司美格鲁肽进行了头对头比较，结果显示出明显优势的降糖和减重效果。患者接受Tirzepatide最大推荐剂量15mg的糖化血红蛋白（HbA1c）降低2.3%，比司美格鲁肽的1.9%降低了0.5%。安全性方面两者相当。产品上市后将是价格和销量的正面交锋。根据公开资料，Tirzepatide上市后的初步定价为974.33美元（每月4支），相比司美格鲁肽注射液（Ozempic）的892美元每月高约9%。财报显示，司美格鲁肽两种剂型（Ozempic和Rybelsus）在2021年贡献了约60亿美元的销售额，2022年第一季度以约19亿美元的销售额超过了礼来的度拉糖肽（17.41亿美元）。瑞穗银行分析师预估Tirzepatide到2030年销售额将超过140亿美元。多靶点激动剂的临床优势在于可在人体内同时激活多个信号通路，产生更优异的降糖效果，同时降低副作用。由于糖尿病等代谢性疾病具有并发性和异质性的特点，单一靶点、单一分子的治疗疗效有限，而多种降糖药联合使用的给药方式、临床研究相对复杂，单分子的多重受体激动剂即成为糖尿病领域的一个重要开发方向。初步研究发现，GLP-1R与其他不同的胃肠激素共同给药呈现出促进或协同作用，因而目前开发的多靶点激动剂多选择GLP-1R与其他受体联合开发。目前临床上联用比较多的受体有胰高糖素（GCG）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、成纤维细胞生长因子21（FGF 21）等。GLP-1R/GIPR双激动剂在GLP-1/GIP双重受体激动剂的竞争领域，礼来占头部优势。Tirzepatide的开发速度在同领域中处于领先地位，其他企业的在研产品最快进展仅在II期。礼来在2018年就完成了Tirzepatide的II期临床研究，并迅速启动了多项III期临床研究（SURPASS系列），2021年10月向FDA递交上市申请并获得优先审评权，至2022年5月获批，共历时约8个月时间。此外，礼来还有一款同类产品LY3493269处于I期临床。国外生物技术公司布局GLP-1R/GIPR激动剂的企业有Carmot Therapeutics、Viking Therapeutics。其中Carmot的有两款产品，分别是CT-868 CT-868和CT-388 CT-388，CT-868 CT-868进展至II期临床，CT-388 CT-388和Viking的VK-2735在I期临床。跨国药企方面，还有安进也参与其中，其开发的AMG 133与其他双受体激动剂不同，是一款抗体-肽偶联物，由抑制GIPR的单克隆抗体与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物偶联而成，正在开展治疗肥胖的I期临床研究。国内企业在近年来也开始积极布局。2021年6月，华东医药以400万美元的首付款，从日本SCOHIA pharma公司引进了GLP-1和GIP受体双靶点激动剂SCO-094。同年的4月，华东医药还收购了拥有2款GLP-1R/GIPR激动剂的道尔生物。道尔生物的2款产品是与和泽医药联合开发，其中HZ010（DR10627）已获得了国家药监局的临床默示许可，另一款HZ012（DR10628）在IND准备阶段。此外，豪森药业开发的HS-20094 HS-20094、鸿运华宁的GMA106在I期临床研究中，博瑞生物于近期递交了BGM0504的临床申请，恒瑞医药子公司拓界生物已公布的管线中，已有GLP-1/GIP双靶点激动剂。可以看到，国内企业的研发进度都在早期，相比之下，礼来已在国内启动了Tirzepatide的多项III期临床研究，分别用于治疗2型糖尿病、超重/肥胖、合并肥胖的射血分数保留性心力衰竭，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）也在近期获得了国家药监局的IND批准。此外，Tirzepatide还在开发治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的II期临床，该试验未在国内开展。在2022年美国糖尿病学会（ADA）年会中，礼来公布了Tirzepatide治疗超重/肥胖的SURMOUNT-1临床III期研究数据，Tirzepatide组的受试者在治疗第72周时体重降低显著优于安慰剂，高剂量15mg的体重降幅达22.5%（23.6公斤）。或许由于礼来在GLP-1R/GIPR领域的领先优势，其他跨国药企的布局似乎更偏向于开发GLP-1/GCG受体激动剂。GLP-1R/ GCGR双激动剂 GCGR双激动剂有研究显示，单胰高糖素（GCG）受体药物虽然能有效降低2 型糖尿病患者餐前和餐后的血糖和糖化血红蛋，但同时会伴有血脂和肝转氨酶增加等不良反应。而GLP-1R和GCGR作为共激动剂被开发使用时，不仅可降低血糖, 还可以有效减弱这些不良反应。国内企业中，目前正在开发的GLP-1R/GCGR双激动剂有信达生物与礼来制药合作开发的Mazdutide（IBI362）、信立泰从海外授权引进的DD01、派格医药的PB-718、图微安创的TB001。其中IBI362目前在II期临床研究中，分别用于治疗2型糖尿病和超重或肥胖，是国内企业临床进度最快的产品。并且信达生物还在近期宣布IBI362的II期临床达到主要研究终点，各剂量在中国的超重或肥胖患者中展现出显著的减重疗效。2021年9月，信立泰以400 万美元预付款、不超过 2,300 万美元里程金，从韩国 D&D Pharmatech公司获得了DD01在中国大陆地区的独家许可权，目前尚未在国内申报临床。另外，恒瑞医药开发的SHR-1816是一款GCGR抗体/GLP-1融合蛋白，已经启动了治疗糖尿病的I期临床。视野拓宽到全球，阿斯利康于近期启动了Cotadutide的包含中国大陆的国际多中心临床III期研究，用于治疗NASH。IIb期研究结果显示，Cotadutide在治疗54周时，能明显改善超重/肥胖和2型糖尿病患者的血糖控制和体重减轻，并对非酒精性脂肪肝纤维化评分、肝纤维化4项指标等肝功能参数有所改善，因而能支持Cotadutide在NASH中的进一步研究。其他跨国药企也在国内开展了临床研究。默沙东的MK-6024在国内获得了治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的临床默示许可，在全球处于II期临床阶段，该产品是默沙东在2020年从韩美制药引进获得；勃林格殷格翰也在国内启动了BI-456906的2项II期临床研究，分别用于治疗NASH、肥胖或超重。其他GLP-1R多靶点激动剂各类GLP-1/GCG和GLP-1/GIP双重受体激动剂的成功研发，也引发了对同时激动这3种靶受体的单分子激动剂的研究。由于研发起步较晚，仅有少数的GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂进行到了临床研究阶段。其中，礼来的LY3437943、韩美制药的HM15211处于II期临床，赛诺菲的SAR441255在I期临床。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种可以调节糖脂代谢的内分泌激素，临床有多款FGF21单靶点药物在NASH、2型糖尿病、肥胖以及肝纤维化等适应症中取得了初步的研究进展。因此有部分企业开始探索GLP-1R/FGF21双靶点激动剂的治疗效果，东阳光药的HEC88473正在开展治疗2型糖尿病、NASH和肥胖症的I期临床研究。勃林格殷格翰在2019年从Yuhan公司引进了一款GLP-1R/FGF21R双重激动剂YH-25724。道尔生物则首创性地开发了GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶点激动剂DR10624，已在新西兰获得临床批准，临床进度在全球同领域属于首例。另外，还有GLP-1/ GCG/胆囊收缩素（CCK）2的三重受体激动剂在临床前研究中，在动物模型中初步显示出降糖和减重的效果。总第1631期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com