VK-2735

毫无疑问，这是GLP-1的时代。 近期，在不到一个月的时间内，三笔GLP-1交易相继达成，涉及金额超44亿美元。先是默沙东引进翰森制药的小分子GLP-1RA HS-10535，紧接着箕星药业从闻泰医药引进口服小分子GLP-1RA CX11的全球（除大中华区外）开发和商业化权益，近日海外Biotech公司Verdiva Bio引进了先为达生物每周一次口服伊诺格鲁肽的权益。 在这些交易中，一个显著的趋势引人注目——GLP-1药物的口服剂型成为药企竞相争夺的焦点。无论是新兴的生物科技公司，还是老牌制药巨头，都纷纷将研发资源向口服GLP-1药物倾斜，一场围绕口服剂型的激烈竞争已然拉开序幕。 1 优势尽显 目前主流的GLP-1药物以注射剂为主，注射类药物在使用过程中受到时间、地点等诸多条件的限制，导致用药依从性较差。而口服剂型用药更加方便，极大地提高了患者的依从性。 从生产成本来看，大分子多肽药物的生产过程比较复杂，需要借助生物发酵技术、复杂的蛋白质纯化工艺以及严苛的冷链运输和储存条件，从原料的筛选、发酵条件的优化、蛋白质的提取和精制，以及成品的包装和运输，每一个环节都需要付出高昂的成本代价。 诺和诺德和礼来作为GLP-1药物的头部企业，一直深受生产和供应限制的困扰。为了解决GLP-1药物的供应问题，诺和诺德不惜重金收购生产工厂同时自建场地来提高造血能力。2024年2月，诺和诺德以165亿美元的价格收购CDMO巨头Catalent，作为交易的一部分，诺和诺德将以110亿美元收购意大利、比利时和美国印第安纳州的三个灌装工厂。礼来的替尔泊肽自上市两年以来，一直在FDA的短缺药品清单上，尤其减肥适应症获批后更是供不应求，直到2024年12月FDA才证实礼来替尔泊肽的短缺问题得以解决。 反观小分子GLP-1药物，其可以通过化学合成的方法大规模制备，生产工艺成熟，成本相对较低，能够大幅提高药企的产能供应能力。这一巨大的成本优势使得小分子GLP-1药物在市场竞争中拥有了强大的“价格武器”，有望吸引更多患者受益于GLP-1药物治疗，进而对整个GLP-1药物市场格局产生深远的影响，重塑市场的竞争态势。 从临床数据来看，多家药企的临床研究数据为口服GLP-1药物的有效性提供了坚实支撑。 目前仅有一款口服GLP-1RA获批，为诺和诺德的司美格鲁肽片。2024年1月司美格鲁肽片剂在中国上市用于治疗糖尿病。诺和诺德借助“SNAC吸收促进剂”创新技术制备而成的司美格鲁肽片剂将司美格鲁肽分子生物利用度提高约100倍。口服司美格鲁肽也展示了良好的减重效果。OASIS 1研究结果显示，每天口服50mg司美格鲁肽可使超重或肥胖患者体重大幅度下降，治疗68周后，患者体重平均下降15.1%，实现减重≥5%的患者比例高达85%。 礼来公司小分子GLP-1RA Orforglipron在2期临床试验中，针对肥胖患者的第26周主要终点评估中，Orforglipron组在所有剂量下均显示出具有统计学意义的剂量依赖性体重减轻，减重范围为8.6%～12.6%，安慰剂组仅为2.0%。用药36周后所有剂量的受试者体重持续下降，减重范围为9.4%～14.7%，而安慰剂组仅减少2.3%。Orforglipron的降糖效果同样显著，经过26周的治疗后，45mg组的患者糖化血红蛋白（HbA1c）平均降幅达到2.1%。 2 共性难题 尽管如此，小分子GLP-1药物的研发并非坦途，安全性问题一直是共性难题。 2024年，辉瑞放弃决定放弃GLP-1小分子Lotiglipron的继续开发，核心原因在于其安全性问题遭遇了巨大的挑战。这款药物在2期临床试验中，受试者出现了转氨酶升高的现象，这一关键指标的异常波动，无疑是对肝脏安全的严重警示。紧接着在2024年12月，另一款GLP-1小分子Danuglipron的2b期临床试验结果公布，尽管该药物在减重方面达到了主要终点，然而高达73%的患者出现恶心、47%的患者呕吐、25%的患者腹泻，与安慰剂组相比，治疗组超50%的停药比例更是令人咋舌。Danuglipron在安全性与耐受性上的巨大缺陷，也使得辉瑞不得不调整研发策略，也让同行深刻认识到安全性问题的严峻性。 与多肽类GLP-1药物相比，小分子药物通常是人工从头设计合成的，并非内源性物质，小分子在人体复杂环境中的代谢过程、与各类受体的相互作用难以精准预测，这就使得小分子GLP-1药物更容易产生安全性问题。以肝脏毒性为例，部分小分子GLP-1药物可能干扰肝脏正常的代谢通路，影响肝细胞的功能。而在胃肠道方面，由于小分子结构的特殊性，可能过度刺激胃肠道受体，引发恶心、呕吐、腹泻等不良反应，严重影响患者的用药依从性。这些不确定性都构成了其安全性障碍。 面对小分子GLP-1药物的安全性困境，业界也在寻找破局之道。例如设计以GLP-1为核心的多靶点药物，胃抑制肽受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）、胰淀素（Amylin）、成纤维细胞生长因子21（FGF21R）等靶点是与GLP-1联合的主要靶点。与单一的GLP-1RA相比，多靶点药物能实现更高的治疗潜力，在葡萄糖控制及减重方面效果更显著。 Viking Therapeutics的VK-2735和翰森制药的HS-20094均是GLP-1R/GIPR双靶点激动剂。VK-2735片剂的临床1期数据显示，治疗28天后（剂量高达100毫克），VK2735治疗组受试者平均体重从基线开始呈剂量依赖性下降，降幅高达8.2%。同时，口服VK2735还表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，观察到的大多数(99%)治疗出现的不良事件为轻度或中度，大多数(90%)报告为轻度。目前该口服片剂已经启动针对肥胖症的临床2期研究。 另外，有些企业也在尝试利用人工智能赋能GLP-1小分子药物，借助计算机辅助药物设计，优化分子结构，尽可能降低脱靶效应，减少对非目标器官的潜在损害。MDR-001项目就是代表之一，该品种是由德睿智药借助AI平台制造的化药口服GLP-1RA小分子，已进入针对肥胖症的临床2b期研究。 3 巨头逐鹿 在口服小分子GLP-1药物这一充满潜力的领域，一场激烈的研发竞赛已然拉开帷幕。根据公开数据，截至目前，全球进入临床阶段用于减重适应症的小分子GLP-1药物达十多款，阿斯利康、礼来等巨头纷纷入局。 礼来作为GLP-1赛道的领军者之一，其小分子GLP-1药物Orforglipron一马当先，目前已处于临床3期研究阶段。这款药物可与GLP-1R受体的多个区域位置结合，这一特殊结合带来潜在更佳的腺苷酸环化酶激活效果，并带来后续生理化作用。目前，Orforglipron多个3期临床已启动，有望成为首个商业化的减重口服GLP-1小分子药物。 罗氏在2023年12月豪掷31亿美元收购Carmot Therapeutics，强势切入GLP-1赛道。旗下的口服小分子GLP-1受体激动剂CT-996在1期临床试验数据显示，治疗四周后，CT-996治疗组的体重显著降低7.3%，而安慰剂组体重减轻仅1.2%。药代动力学研究有力支撑了其每日口服一次的给药方案，且安全性与耐受性良好，未出现意外风险信号。 在经历了GCGR/GLP-1R双重激动剂Cotadutide等产品的研发波折后，一方面阿斯利康转而集中资源开发同机制药物AZD9550，另一方面通过与诚益生物达成合作，引入口服GLP-1R激动剂ECC5004来探索该GLP-1药物在心血管领域的治疗潜力。阿斯利康支付1.85亿美元预付款，18.25亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成。根据阿斯利康公布的AZD5004在患有2型糖尿病的肥胖患者中进行的1期临床试验的最新结果显示，患者是否伴随食物服用AZD5004均不会影响它的药代动力学特征。接受剂量为50mg的AZD5004治疗的患者中，4周后患者体重与基线相比降低5.8%。同时，患者的空腹血糖等指标也有所下降。这款每日一次的在研GLP-1小分子药物有望借助阿斯利康强大的研发与商业化能力，实现快速突破。 图片来源：德邦证券 纵观全球小分子GLP-1药物赛道，大多数布局来自国内药企。恒瑞医药的HRS-7535处于3期临床，华东医药的口服减肥药HDM1002片、信立泰的SAL0112处于临床2期，海思科、一品红等处于临床1期。 歌礼制药布局的ASC30是首款也是唯一一款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用于治疗肥胖症的小分子GLP-1受体激动剂，美国1期临床试验顶线数据预计将于2025年第一季度公布。 MDR-001是德睿智药利用自研AI制药平台辅助设计的一款口服小分GLP-1RA管线。MDR-001既保留了β-arrestin招募带来的胰岛细胞修复和保护功能，又避免了β-arrestin 1招募带来的胰岛素分泌受限和介导的内吞脱敏。目前正在开展2b期临床试验。受试者在服用MDR-001片12周后，MDR-001组平均体重下降了9.0%（安慰剂2.1%）。同时，MDR-001展现出良好的安全性、耐受性，未发生严重不良事件。 近年来，多个国产GLP-1小分子口服药通过授权出海，加入全球战局。 2025年1月10日，先为达生物授予Verdiva在大中华区和韩国以外的全球范围内开发、生产和商业化包括每周一次口服GLP-1受体激动剂口服伊诺格鲁肽在内产品组合的独家权利。 2024年12月23日，箕星药业宣布从闻泰医药引进口服小分子GLP-1 RA CX11的全球（除大中华区外）开发和商业化权益。据公开资料，CX11在减重方面展现出非常显著的疗效，且安全性与耐受性表现良好，完全具备成为同类最佳口服小分子GLP-1RA的潜力。目前，在中国已启动针对肥胖症和超重患者的注册性3期临床研究。 2024年12月18日，默沙东与翰森制药宣布，双方已就在研的临床前口服小分子GLP-1RA HS-10535达成全球独家许可协议，翰森制药将获得1.12亿美元的首付款，最高19亿美元的里程碑付款，及特许权使用费。 2024年5月，恒瑞医药在通过NewCo的方式，将公司具有自主知识产权的GLP-1类创新药HRS-7535（口服小分子GLP-1RA）、HRS9531、HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。HRS-7535片正在开展针对肥胖症的临床3期临床研究。 4 结语 近年来，GLP-1药物市场呈现出爆发式增长态势。据专业机构预测，到2030年，全球GLP-1药物市场规模有望突破千亿美元大关，成为医药领域最具潜力的“黄金赛道”之一。 口服GLP-1药物研发领域既充满无限机遇，也面临着诸多挑战。随着全球肥胖、糖尿病等代谢性疾病发病率的持续攀升，人们对高效、便捷治疗药物的需求愈发迫切，这为口服GLP-1药物提供了广阔的市场空间。随着更多药企投身口服GLP-1药物的研发，这一细分市场的份额有望进一步扩大。 参考资料 1、各公司官网 2、德邦研究所 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

近期Seeking Alpha 分析师 Edmund Ingham 和 Terry Chrisomalis 对 “哪些生物技术公司最有可能在近期被收购“这一话题发表文章，硕迪生物等9家公司上榜。本文将对此做系统性总结，以飨读者。 01 Viking Therapeutics：减肥+NASH双管齐下，收购潜力无限 Viking Therapeutics成立于2012年，总部位于美国加利福尼亚州，2015年登陆纳斯达克。它是一家临床阶段生物制药公司，专注于开发代谢/内分泌疾病领域的first-in-class/best-in-class疗法，目前有三种化合物正在临床试验中。 VK2735是胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 和葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽 (GIP) 受体的双重激动剂。Novo Nordisk的 Wegovy® (semaglutide) 和 Eli Lilly的 Zepbound® (tirzepatide) 已经充分证明了此类候选药物在减肥方面的潜力，并催化了各自公司的惊人增长。 去年2月份，Viking的 II 期 VENTURE 试验公布了积极的减肥顶线结果，仅13周内平均体重就显著下降了14.7%。该药物耐受性良好，研究期间停药率在安慰剂组（14%）和 VK2735 治疗患者（13%）之间大致相同。在接受 VK2735 治疗的患者中，最常见的是胃肠道 (GI) 副作用，包括恶心（43%）或呕吐（18%），在 GLP-1药物中很常见。 此外口服VK2735的早期数据更加的诱人，患者在服用100毫克口服剂量后，仅28天内体重平均减轻8.2%，明显优于其他减肥药。口服药物很有吸引力，可以完全绕过注射，具有药丸的便利性。或许更长时间的III期研究可能会证明其疗效优于Zepbound®。在Viking 至关重要的III期研究中，任何超过-20%的减重效果都会受到市场的欢迎，被誉为同类最佳药物。 根据公司最新披露，VK2735注射剂型II期结束会议将于近期举行。此外，VK2735口服剂型的II期研究预计将很快开始。华尔街分析师对VK2735的潜力也非常乐观，预计它将在新兴的口服减肥药领域占据巨大的市场份额。 除了VK2735，Viking Therapeutics正在推进多个候选管道。治疗NASH的VK2809项目已经取得了令人信服的2b期结果，在肝脂肪减少和纤维化方面已经有了明显改善。此外，针对x-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）的VK0214试验显示，极长链脂肪酸的减少是有希望的，这也使Viking Therapeutics成为了这一罕见疾病市场的领导者。 鉴于FDA可能批准VK2735用于不断增长的肥胖市场以及VK2809在庞大的NASH市场方面展现出来的良好结果，Seeking Alpha分析师 Edmund Ingham 和 Terry Chrisomalis一致认为这家生物技术公司将是下一个被收购的对象。 02 Madrigal Pharmaceuticals：跨越无人之境，斩获全球首款NASH新药 Madrigal唯一披露的研发管线Resmetirom（商品名为Rezdiffra）是一种靶向肝脏的甲状腺激素受体β（THR-β）口服选择性激动剂。而且Resmetirom来自于罗氏曾经成立的代谢研究部门，Madrigal公司的创始人之一Rebecca Taub就是这一部门中THR-β激动剂的研究负责人。2008年，Madrigal公司的前身VIA Pharmaceuticals与罗氏签订了合作协议，获得了后来被命名为MGL-3196（Resmetirom）的研发项目，Rebecca Taub也因此来到了该公司，并在2011年创立了Madrigal公司。 Resmetirom于2024年3月14日正式获得美国FDA批准上市，成为40年来首款获美国FDA批准上市的MASH药物，意味着在持续40多年的困境后MASH领域将迎来一个新时代，这不仅是肝病治疗领域的重大里程碑，也为全球逾10亿患者提供了新的希望。 Madrigal为Rezdiffra制定的价格是每年47400美元。根据公司2024Q3财报Rezdiffra在第三季度取得了6220万美元销售额，前三季度销售额合计为7681万美元。此外，已有6800多例患者接受了Rezdiffra治疗。支付方式上，Madrigal提前一个季度实现了“80%商业健康保险覆盖率”目标。 2024年9月，Rezdiffra的III期MAESTRO-NASH研究的生活质量数据发表在《肝病学》杂志上。结果表明，接受Rezdiffra治疗的MASH/NASH患者在生理健康和情绪健康方面具有临床意义和统计学意义的改善。 此外公司在第三季度还不断推进Rezdiffra研发进程，完成了针对NASH/MASH代偿期肝硬化患者的MAESTRO-NASH OUTCOMES研究的招募。这是一项关键的临床研究，若取得积极结果，Rezdiffra可能会被FDA常规批准以及获批更广泛的适应症。” Canaccord Genuity 的分析师 Edward Nash对Rezdiffra销售额预测如下：2025年将飙升至4.785亿美元，2026年将达到12.45亿美元，2027年将飙升至25.64亿美元。销售额之所以能够在2025年急剧跃升其实是反映了欧洲对该药物批准的预期。 03 Summit Therapeutics：慧眼识金，囊获战胜Keytruda的潜力新药 Summit Therapeutics成立于2003年，并于2015年在纳斯达克上市，致力于抗感染药物和遗传罕见病药物的开发。截至目前，Summit并没有产品上市，公司的全部资产几乎就是2022年从康方生物引进的Ivonescimab（依沃西单抗）海外权益。 Ivonescimab是康方生物自主研发的、全球首创PD-1/VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物，2024年5月获得中国监管机构批准上市，联合化疗用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）。 2024年9月，康方生物公布了一项在中国进行的头对头试验令人意外的结果，引发行业热议：与标杆药物Keytruda（帕博利珠单抗）相比，新诊断肺癌患者使用Ivonescimab的病情恶化概率降低了49%。 虽然Ivonescimab尚未获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，不过可预见的是，一旦通过审批，已经熟悉Keytruda的肿瘤科医生应该会更加容易接受Ivonescimab。这是因为Keytruda通过抑制PD-1路径来增强免疫系统对实体肿瘤的攻击，而Ivonescimab是一种双特异性抗体，能够同时抑制PD-1和血管内皮生长因子（VEGF）。此外，VEGF抑制剂（如Avastin）与PD-1药物（如Keytruda）的联合使用已经成为肿瘤治疗的常规做法。因此，肿瘤科医生对Ivonescimab的接受度可能会比一般新药更高。 花旗分析师表示：“Summit的候选药物‘决定性地击败了‘Keytruda，并且超出了目前‘金标准免疫疗’Keytruda的‘几乎所有临床预期’，这表明它是一个可靠的新兴重头药。据花旗给出的预测，依沃西单抗在美欧的年销售峰值，将达78亿美元，若计入其他市场可破百亿美金。 04 Sarepta Therapeutics：DMD研发的王牌药企，持续扩张研发管线 Sarepta Therapeutics是一家生物制药公司，成立于1980年7月22日，总部位于美国马萨诸塞州的剑桥。公司在杜氏肌营养不良症（DMD）和肢带型肌营养不良（LGMD）方面处于领导地位，公司有40多个项目处于不同的开发阶段。目前获FDA批准上市的用于治疗DMD的6款产品中，Sarepta一家就独占4款。 ELEVIDYS是Sarepta开发的一款用于治疗 4 ~5 岁杜氏肌营养不良症（DMD）儿童患者的基因疗法，于2023年6月22日获FDA加速批准上市。根据Sarepta发布的2023年全年初步产品净收入情况，进入市场不满半年的ELEVIDYS全年收入2.004亿美元，远远超出预期。而Sarepta获FDA批准上市的其余三款基于RNA技术平台开发的DMD产品2023年全年营收不过为9.25亿美元。 值得注意的是，去年6月份，FDA已将Sarepta Therapeutics的杜氏肌营养不良症基因疗法的标签扩大到4岁及以上的患者。该批准超出了该公司报告其随机临床试验数据的患者群体。 此外2024年11月，Sarepta Therapeutics与Arrowhead Pharmaceuticals达成合作协议，Sarepta将获得13个处于临床期、临床前及发现阶段的RNAi研发项目的全球独家权利，针对涉及肌肉、中枢神经系统（CNS）和肺部的罕见遗传病。新闻稿指出，该研发合作将显著扩展Sarepta的中期和早期研发管线，合作数额可超过100亿美元。 05 Structure Therapeutics：聚焦小分子GLP-1R激动剂创新研发 硕迪生物（Structure Therapeutics）由美国著名结构生物学家Raymond Stevens博士和薛定谔创始人Rich Friesner 共同创立，依托先进的计算能力和基于结构的技术平台，聚焦以多肽或脂类等生物大分子为天然配体的GPCRs（G-蛋白偶联受体）（B、A家族）为药物靶点，开发创新型口服GPCR小分子药物。 硕迪生物目前披露了针对慢性病治疗药物开发的6条研发管线。药物靶点分别为：GLP-1R、GLP-1R/GIPR、AmylinR、APJR和LPA1R，治疗适应症为2型糖尿病（T2DM）、肥胖症，肺部疾病（特发性肺纤维化，idiopathic pulmonary fibrosis，IPF；肺动脉高压，pulmonary arterial hypertension，PAH）。 GLP-1R激动剂GSBR-1290作为公司进展最快的临床管线，在去年6月份肥胖或超重且高体重指数(BMI)≥27的T2DM受试者中完成了GSBR-1290的2a期研究。主要研究结果如下：在2a期肥胖研究中，GSBR-1290显示第12周时安慰剂校正的平均体重下降6.2%，具有临床意义和统计学意义 (p<0.0001)。第12周时，GSBR-1290治疗组67%的受试者体重减轻≥6%，33%的受试者体重减轻≥10%，而安慰剂组为0%。 除GSBR-1290外，硕迪生物正在开发下一代GLP-1R候选分子与GIP、胰淀素、胰高血糖素和apelin 口服小分子联合使用。 其中，公司目前正在开发两种基于胰淀素受体的肥胖治疗方法：一种是同时作用于胰淀素受体和降钙素受体双重激动剂（DACRAs）；另一种是具有选择性的胰淀素受体激动剂（SARAs），优先作用于胰淀素受体。 硕迪生物正在开发一系列DACRAs和SARAs候选化合物，这两种疗法均显示出作为肥胖和长期体重管理的潜力。硕迪生物的作用于胰淀素受体的ACCG-2671是一种DACRA，目前正在评估其单独使用或与GLP-1受体激动剂联合使用治疗肥胖及相关疾病的效果。ACCG-2671是首个公开的口服小分子胰淀素受体的候选化合物，预计将于2025年底启动 1 期研究。 06 Terns Pharmaceuticals：潜力口服减肥药+NASH新疗法 拓臻生物（Terns Pharmaceuticals）成立于2016年，是一家处于临床阶段的生物制药公司，正在开发具有临床验证作用机理的小分子药物，以治疗具有大量未满足医疗需求的肿瘤和代谢性疾病。2021年2月5日，拓臻生物在纳斯达克挂牌上市。 拓臻生物的产品线包括： TERN-701：是Terns专有的口服强效异构BCR-ABL TKI，设计用于靶向ABL肉豆蔻酰口袋，目前正在开发用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）。FDA于2024年3月11日授予TERN-701孤儿药资格，用于治疗CML。 TERN-601：一款小分子 GLP-1 受体激动剂； TERN-501组合：一款 THR-β 激动剂与代谢产品的组合； TERN-601800：一款临床前 GIPR 口服候选药物。 去年9月份，拓臻生物公布其口服GLP-1R激动剂TERN-601的Ⅰ期试验结果，结果显示，TERN-601的最高剂量组达到了4.9%的安慰剂调整平均体重减轻，患者每天接受一次TERN-601。公司还表示，67%的参与者减掉了5%或更多的基线体重。业内人士还将TERN-601 的 I 期结果与口服竞争对手进行了比较，例如礼来的 orforglipron，在类似的研究中实现了 3.9% 的体重减轻，以及辉瑞的 danuglipron，体重减轻了 5.2%。 Terns首席执行官AmyBurroughs表示，随着运营准备工作的顺利进行，我们期待在2025年将这一有前途的候选产品推进到 II 期临床开发阶段。 07 uniQure：潜在FIC基因疗法或加速审批上市 UniQure成立于1998年，是一家老牌的基因治疗公司，推出了首个上市基因疗法Glybera。2012年，Glybera获得欧盟批准上市，用于治疗一种发病率仅有百万分之一的单基因遗传病—脂蛋白脂肪酶缺乏症。 然而，如此罕见的疾病加上较高的误诊率，造就了Glybera非常惨淡的销售成绩，Glybera上市以来仅仅售出一支，2017年就从市场中永久的退出了。 2022年11月，UniQure第二款基因疗法Hemgenix获批上市，也是全球首款获批上市的B型血友病基因疗法。 去年12月10日，uniQure宣布了一则关于其候选基因治疗药物AMT-130的利好消息，引发了市场的广泛关注。根据uniQure的声明，FDA已表示愿意基于现有的第一期/第二期临床试验结果来审查该药物的加速审批申请。 AMT-130是uniQure首个聚焦中枢神经系统的基因疗法，由AAV5载体携带专门沉默HTT基因表达的微小RNA，利用专有的miQURE沉默技术，抑制突变亨廷顿蛋白（mHTT）的产生。2024年5月，AMT-130获FDA的RMAT认定。2024年7月，uniQure公布了AMT-130在24个月时的中期数据，结果显示，疾病进展出现持久的剂量依赖性减缓，且与基线相比，24个月时，接受治疗的患者的CSF NfL（神经变性的衡量指标）减少。 这对亨廷顿病患者来说可能是一个重大突破，因为该病症发展速度较慢，而FDA认可的临床试验自2019年开始，预计至2029年才能完成。如果这款药物能提前进入市场，将有助于填补这一领域当前缺乏有效治疗的现状。 08 Scholar Rock：SMA新锐，竞逐渤健、诺华、罗氏 Scholar Rock（纳斯达克股票代码：SRRK）是一家生物制药公司，专注于推进脊髓性肌萎缩症（SMA）、心脏代谢紊乱和其他蛋白质生长因子起重要作用的严重疾病的创新治疗。目前公司在研管线有6条，其中核心资产apitegromab已处于临床III期研发阶段。 去年10月7日，Scholar Rock宣布了其核心产品apitegromab III期SAPPHIRE临床研究的积极顶线结果：在有效性方面，在第52周接受apitegromab与安慰剂（当前标准护理标准）的SMA患者中，由黄金标准哈默史密斯功能运动量表扩展（HFMSE）测量，运动功能具有统计学意义和临床意义的改善，达到主要终点。 这一结果不仅对于脊髓性肌萎缩症是个好消息，就连肥胖症也可能收到利好。 Apitegromab针对肥胖症的II期概念验证性试验的IND申请已经得到了FDA的批准，面向使用GLP-1药物的肥胖症患者。这项II期试验EMBRAZE已于2024年5月开始。评估 apitegromab 联合GLP-1药物（semaglutide或tirzepatide），针对超重和肥胖成年人的减重并保持肌肉质量的效果。试验数据预计将于 2025 年中期公布。Scholar Rock称，临床前证据表明，当肌生长抑制素选择性抑制剂与 GLP-1结合使用时，瘦肌肉质量可以维持或增加，脂肪减少效果可以增强。 鉴于以上结果，Scholar Rock表示，计划今年年初向美国和欧洲提交apitegromab的上市申请，上市时间可能是2025年。 若apitegromab能够在今年顺利通过BLA，则就成为继渤健、诺华、罗氏之后的第四款针对SMA患者的治疗药物。值得注意的是，Scholar Rock的apitegromab每4周一次静脉注射的给药方式，与三种已上市的SMA药物相比，同样也具有显而易见的优势。Jefferies分析师预计该药物的年销售额最终可能达到10亿至15亿美元。 Scholar Rock还在开发一种专门用于治疗肥胖症的新型选择性肌生长抑制素抑制剂，SRK-439，并计划于2025 年为 SRK-439 提交 IND。 09 Novocure：肿瘤电场疗法鼻祖进展不断 Novocure是肿瘤电场治疗技术的领先企业，由以色列理工学院的尤兰姆·帕耳提教授在2000年创立。Novocure在2011年首次获得FDA批准其肿瘤电场疗法OptuneLua（TTFields）用于一线治疗胶质母细胞瘤，随后在2019年又获得一线治疗局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤。 Optune Lua是一种便携式、非侵入式的可穿戴阵列传输设备，可产生交变电场（即肿瘤治疗场），让细胞分裂中需要在细胞中移动到特定位置的极性分子无法正常移动，从而破坏细胞分裂，抑制肿瘤的生长。再鼎医药拥有这一肿瘤治疗电场疗法在大中华区的开发权益。 然而由于这两个适应症市场较小及本地市场渗透率趋近饱和，OptuneLua销售额增长乏力，导致公司收入连续3年停留在5亿美元左右。 去年10月15日，Novocure宣布FDA批准其肿瘤电场疗法Optune Lua与PD-1/PD-L1或多西他赛用于治疗铂类化疗耐药进展后的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。铂类化疗耐药进展后的转移性NSCLC并不是一个小适应症，此次获批将成为Novocure营收进一步增长的强大催化剂。 本次审批的主要依据是TTFields的三期LUNAR研究，与接受PD-1/PD-L1抑制剂或多西他赛治疗患者相比，使用Optune Lua联合疗法患者的中位总生存期（OS）延长了3.3个月（P=0.04），两者差异具有统计学和临床意义。使用Optune Lua联合疗法患者（n=145）的中位OS为13.2个月（95% CI：10.3-15.5），而对照组患者（n=146）的中位OS为9.9个月（95% CI：8.2-12.2）。根据新闻稿，LUNAR试验结果是该患者群体在8年多以来中位总生存期的首次显著改善。 据估计，在美国每年约有3万名4期NSCLC患者在接受铂类治疗期间或之后出现疾病进展，并积极寻求治疗。TTFields上市这么久以来才让Novocure收入达到5亿美元的量级，已有海外机构预测新获批的肺癌适应症就能给其带来大于5亿美元的销售峰值。 此外去年12月份，Novocure宣布其肿瘤电场治疗关键的3期PANOVA-3研究达到了其主要终点，与对照组相比，在中位总生存期（mOS）上显示出统计学意义上的显著改善。 Novocure计划基于PANOVA-3，提交肿瘤电场治疗用于治疗不可切除、局部晚期胰腺癌的注册批准，并计划提交PANOVA-3的数据在即将举行的医学大会上进行公布。再鼎医药计划在中国提交注册申请。 资料来源： Seeking Alpha、各公司官网