新靶点ADC药物的临床进展

2021-07-15

抗体药物偶联物抗体免疫疗法合作优先审批

抗体偶联药物(Antibody–DrugConjugates，ADC)被提出已经有四十多年的时间了，众多科学家不断的优化抗体、小分子毒性药物、连接子、临床检测、临床试验方案，近两年迎来了丰收，FDA批准了多款ADC药物。国内荣昌生物维迪西妥单抗也获得批复。

RegulatoryToxicology and Pharmacology 122 (2021) 104890

获批和在研的ADC药物，以经典靶点为主，如HER2，BCMA等。但是近年也有新的靶点不断涌现。

叶酸受体α

叶酸受体α(Folate receptor alpha,FRα)，高表达于实体瘤，比如间皮瘤（72-100%），三阴性乳腺癌（35-68%），卵巢癌（76-89%），非小细胞肺癌（14-74%），参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。

FRα表达（Nat Rev Clin Oncol . 2020 Jun;17(6):349-359.）

MORAb-202

卫材收购Morphotek获得了FRα单抗Farletuzumab，但是2016年发表的3期治疗铂抵抗卵巢癌患者临床数据，没有达到主要设计终点PFS。之后，卫材开发了ADC药物MORAb-202（farletuzumab和eribulin偶联），临床前数据良好，正在开展两项临床研究（NCT04300556，NCT03386942），6月17日，BMS首付款6.5亿美金和卫材达成合作开发协议。

IMGN853

Mirvetuximab soravtansine（IMGN853）由ImmunoGen研发，细胞毒性药物DM4与人源化的抗FRα单克隆抗体，通过可切割linker连接。2015年，美国FDA授予卵巢癌患者治疗的孤儿药物资格。2018年6月，FDA授予该ADC药物快速通道。

3期临床FORWARD I研究(NCT02631876)未达到主要终点，但是显示出有效性。和FDA协商后，ImmunoGen启动了两项新3期临床研究，SORAYA研究(NCT04296890)；MIRASOL 研究(NCT04209855)，主要针对铂抵抗，高表达FRα的卵巢癌患者，预计2021年底或者2022年获得结果。

组织因子

组织因子（Tissue factor，TF)是一种跨膜糖蛋白，由内皮下细胞和成纤维细胞表达，在止血调节中发挥重要作用。肿瘤微环境的多种因素如缺氧、TGF-β等均会上调肿瘤细胞TF表达，而TF可以促进肿瘤的生长、血管生成、转移和血栓形成。

TF的转录调控（BLOOD, 26 JANUARY 2012）

Tisotumab vedotin

Tisotumab vedotin是组织因子抗体（HuMax-TF)TF)和MMAE偶联药物，由Seagen和Genmab联合开发，，子宫颈癌已经进入三期（NCT04697628）,实体瘤2期（NCT03485209），卵巢癌2期。

Tisotumab vedotin临床进度（Genmab官网）

InnovaTV 201是第一次人类临床试验研究了高表达TF，并对微管抑制剂敏感的肿瘤，包括卵巢患者、宫颈患者、食管患者，膀胱，子宫内膜癌，前列腺癌，头和颈部鳞癌(HNSCC)和NSCLC。常见的副作用鼻出血（69%）、疲劳（56%）、恶心（52%），脱发（44%）、结膜炎（43%）、食欲下降（36%）、便秘（35%）、腹泻（30%）、呕吐（29%）、周围神经病变（22%）、干眼病（22%）和腹痛（20%）。ORR为15.6%，在子宫颈癌活性高。2期InnovaTV204研究复发性转移性子宫颈癌（r/mcc），ORR为24%，DCR为72%，中位DOR为8.3个月，中位PFS 4.3月，中位OS 12.1月。基于InnovaTV204的研究结果，2021年4月9日Seagen和Genmab宣布，FDA接受了Tisotumab vedotin BLA优先评审申请，加速上市审批。

LIV1

LIV-1属于锌转运体ZIP超家族，是一个跨膜蛋白。他们在组织的表达是异质性的，反映了他们的不同功能。其中，LIV1(ZIP6)蛋白主要表达在激素控制组织中，其表达对雌激素水平敏感。它首先在乳腺癌细胞系被鉴定为一种雌激素诱导基因，随后发现与HR阳性乳腺癌的相关。除了乳腺癌，还在胰腺、前列腺、黑色素瘤、宫颈癌和子宫癌中检测到。

SGN-LIV1A

Ladiratuzumab vedotin （(SGN‑LIV1A）由Seagen开发，LIVA抗体和MMAE偶联。

SGN-LIV1A临床进度（Seagen官网）

乳腺癌1期临床（NCT01969643）已经开展，计划入组508个病人。早期结果观察了69个转移性乳腺癌，治疗总体表现良好，其毒性特征与其他基于MMAE的ADCs相似。疲劳（59%）、恶心（51%）、周围神经病变（44%）、脱发（36%）、食欲下降（33%）、便秘（30%）、腹痛（25%）、腹泻（25%）和中性粒细胞减少症（25%）。中性粒细胞减少（25%）和贫血（15%）为≥3级。在HR+/HER2−(DCR59%)和TNBC(DCR64%)亚组中均观察到初步的抗肿瘤活性。值得注意的是，631例肿瘤样本LIV1表达率为91%，75%的病例为中高表达。

SGN‑LIV1A还可以诱导免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death ，ICD)，可以增加免疫治疗的效果。1项和Pembrolizumab联用的1/2期临床（NCT03310957）正在进行中，治疗晚期乳腺癌或者转移性三阴性乳腺癌。

此外，针对多种实体瘤的2期临床（NCT04032704）也在招募患者。

CEACAM

癌胚抗原相关细胞粘附分子(carcinoembryonicantigen-related cell adhesion molecules ，CECACAMs)是一个12个免疫球蛋白相关蛋白家族，在生理上在许多上皮组织的细胞膜上表达，它们作为不同过程的调节剂，如细胞粘附、分化、增殖和生存。

CEACAMs和癌症之间有密切关系，发现CEA(CEACAM5)是肿瘤生物标记物，此外参与癌症进展和转移的信号调节作用。针对CEACAM1、CEACACAM5或CEACAM6的研究药物已经开始在开发。特别是，CEACAM5在几种肿瘤中高度表达，包括CRC、肺和胃肿瘤，成为ADC药物开发的主要靶点。

SAR408701

由Sanofi研发，CEACACAM5抗体和DM4偶联。

第一个人体临床研究，31名患者接受了8个剂量水平(从5-150mg/m2)的治疗，包括CRC（18）、GC（7）、GEJ（3)、食道(1）、BC（1）和胰腺癌(PC)PC)（1）。用IHC对CEACAM5的表达进行了回顾性评估。最常见的不良事件（≥20%）为疲劳/无力（32%）、恶心和食欲下降（26%）、腹泻、便秘和角膜病（23%）。5例患者发生了剂量限制毒性(DLTs)，最大耐受剂量(MTD)在100mg/m2Q2W。SAR408701随后在三个扩展队列中，招募了CRC、肺癌(小细胞肺癌和非鳞状NSCLC)和GC患者。最有希望的数据来自非鳞状NSCLC队列，其中高抗肿瘤活性尤其是高表达CEACAM5的患者（≥50%；ORR20.3%，SD42.2%），而中度表达者的反应降低（1-49%；ORR7.1%）。因此，SAR408701的后续开发主要集中在CEACAM5阳性非鳞状NSCLC患者，三个正在进行临床研究：单药治疗（CARMEN-LC03）、联用ramucirumab单抗（CARMEN-LC04）或联合PD-1（CARMEN-LC05）PD-1（CARMEN-LC05）

IMMU‑130

Labetuzumab govitecan（IMMU‑130），由GileadSciences研发。Labetuzumab（CEACACAM5抗体）偶联SN-38。由于前期临床结果不理想，现在已经没有临床研究在进行。

— 小结 — ADC药物这两年获得飞速发展，国内也有众多企业加入研发行列。除了HER2等经典的靶点之外，叶酸受体、组织因子、LIV-1、CEACAM等新靶点也取得了积极进展，叶酸受体和组织因子均有药物进入三期临床，Tisotumab vedotin已经递交了BLA，相信这两年在ADC领域还会有新的药物上市。除了上述靶点，HER3、Mesothelin、c‑Met等靶点的ADC，也开始进入1/2期临床。

主要参考文献1.Vergote, I. et al. Arandomized, double- blind, placebo- controlled, phase III study to assessefficacy and safety of weekly farletuzumab in combination with carboplatin andtaxane in patients with ovarian cancer in first platinum- sensitive relapse. J.Clin. Oncol. 34, 2271–2278 (2016).2.Mariana Scaranti et al，Exploiting the folate receptor α in oncology，Nat Rev Clin Oncol . 2020 Jun;17(6):349-359.3.Taylor KM, Morgan HE, Smart K,Zahari NM, Pumford S, Ellis IO, Robertson JFR, Nicholson RI. The emerging roleof the LIV-1 subfamily of zinc transporters in breast cancer. Mol Med.2007;13:396–406.4. Modi S, Pusztai L, Forero A,et al. Abstract PD3–14: phase 1 study of the antibody-drug conjugate SGN-LIV1Ain patients with heavily pretreated triple-negative metastatic breast cancer.Cancer Res. 2018;78:PD3-14-PD3-14.5.Gazzah A, Stjepanovic N, RyuMH, et al. First-in-human phase I trial of the anti-CEACAM5 antibody-drugconjugate SAR408701 in patients with advanced solid tumors (NCT02187848). Eur JCancer. 2016;69:S14–5.6.Gazzah A, Ricordel C, Cousin S,et al. Efcacy and safety of the antibodydrug conjugate (ADC) SAR408701 inpatients (pts) with non-squamous non-small cell lung cancer (NSQ NSCLC)expressing carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 (CEACAM5).J Clin Oncol. 2020;38:9505–9505.

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