降脂幅度近100%，效果维持近半年！4大类“新星”药，有效降低“坏胆固醇”、甘油三酯……

2023-09-24

上市批准寡核苷酸siRNA核酸药物临床结果

▎药明康德内容团队编辑血脂异常，特别是“坏胆固醇”[低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）]水平升高，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病性危险因素，其他含有载脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白，如脂蛋白（a）[Lp(a)]、富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）及其残粒也参与了ASCVD的病理过程。《中国血脂管理指南（2023）》指出，在已患ASCVD人群中，“坏胆固醇”达标率仅为6.8%。临床上，他汀类药物通常是降脂的首优选择，但部分患者在经过他汀类药物治疗后仍存在显著的残余ASCVD风险。因此，我们仍然需要新型药物来更好降低“坏胆固醇”和其他致动脉粥样硬化颗粒的新型药物。过去的几十年间，降脂药领域在研究方面蓬勃发展，新兴药物包含小分子药物，如bempedoic acid、volanesorsen、evinacumab；PCSK9抑制剂，如依洛尤单抗（evolocumab）和阿利西尤单抗（alirocumab）等；小干扰RNA（siRNA）；反义寡核苷酸（ASO）；基于CRISPR/Cas9的疗法和非编码RNA疗法等。这些药物表现出不同的降脂效果，部分药物最大降脂幅度可达98%，部分新型疗法可以实现更长效（接近半年）的效果，《医学新视点》为您盘点全球部分新型降脂疗法，以飨读者。▲不同类型的降脂药（图片来源：参考文献[1]）降脂疗法现状整体而言，新兴降脂疗法着重关注：1）通过减少导致动脉粥样硬化颗粒，如Lp(a)、低密度脂蛋白等，达到降低ASCVD事件风险；2）针对富含甘油三酯（TG）脂蛋白水平过高患者，降低罹患胰腺炎的风险。▲新型降脂药作用和靶点（图片来源：参考文献[1]）本文将侧重于盘点调控低密度脂蛋白、甘油三酯、Lp(a)和高密度脂蛋白（HDL）的新型药物。▲部分针对血脂异常的新兴疗法（图片内容来源：参考文献[1]）降低“坏胆固醇”的新兴药物PCSK9抑制剂前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）是一种主要在肝脏中产生的酶，可与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）相结合并使其降解，而后血浆“坏胆固醇”水平将升高。因此，抑制PCSK9可增加LDLR数量，从而使“坏胆固醇”水平降低。▲PCSK9作用机制和PCSK9单克隆抗体（图片来源：参考文献[2]）目前，针对PCSK9开发的几种单克隆抗体均取得重要进展，如已经在中国获批上市的2种全人源单抗：依洛尤单抗、阿利西尤单抗。研究显示，无论是单药治疗或与他汀类联合用药，还是他汀不耐受或杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者用药，依洛尤单抗均可使“坏胆固醇”水平降低53%~75%。阿利西尤单抗同样表现不俗，无论是单药治疗或与他汀类联合用药，还是他汀不耐受患者用药，阿利西尤单抗均可使“坏胆固醇”水平降低39%~58%。据不完全统计，目前全球还有多款PCSK9抑制剂进入临床不同阶段，如recaticimab、tafolecimab 等。靶向PCSK9的小干扰RNA（siRNA）“降脂新星”英克司兰钠（inclisiran）是PCSK9 siRNA PCSK9 siRNA。研究表明，其“坏胆固醇”降幅与PCSK9单抗相当而作用更持久，注射一剂疗效可维持半年，属超长效PCSK9抑制剂。此前，The Lancet Diabetes & Endocrinology公布了英克司兰钠的4年随访数据，表明英克司兰钠可强效、持久降脂，4年平均“坏胆固醇”降幅达44.2%，每年两次inclisiran注射治疗还能显著降低PCSK9及其他血脂水平。据公开资料显示，英克司兰钠已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合性血脂异常患者的治疗。三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACLY）抑制剂ACLY可催化柠檬酸盐和辅酶A转化为草酰乙酸和乙酰辅酶A，乙酰辅酶A对胆固醇的生物合成至关重要。ACLY抑制剂可使乙酰辅酶A和胆固醇合成减少，增加LDLR数量，降低“坏胆固醇”水平。Bempedoic acid是ACLY抑制剂，属于胆固醇合成抑制剂。此前，《美国医学会杂志》（JAMA）公布的相关数据显示，bempedoic acid可将LDL-C降低30.2 mg/dL（21.3%），并可将主要心血管事件发生风险降低30%。降低甘油三酯的新型药物PPARα激动剂Pemafibrate是一种新型PPARα激动剂，可以选择性结合PPARα受体调控PPARα的表达，从而降低血清甘油三酯水平。此前，pemafibrate的大规模、国际多中心RCT以心血管结局为主要终点的3期临床试验PROMINENT研究结果显示，pemafibrate虽然能够降低2型糖尿病患者甘油三酯水平，但并未降低心梗、中风或心血管疾病死亡复合事件风险。研究因未获得预期结果提前终止，推测可能与其同时升高“坏胆固醇”（12.3%）和ApoB（4.8%）有关。不过，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中，pemafibrate仍具有降低ASCVD风险的潜力。高纯度ω‑3脂肪酸ω‑3脂肪酸指主要含二十碳五烯酸（EPA）和/或二十二碳六烯酸（DHA）的鱼油制剂。二十碳五烯酸乙酯（IPE）是乙酯化的EPA。研究显示，在甘油三酯分别为2.3 mmol/L~5.6 mmol/L和≥5.6 mmol/L的患者中，ω‑3脂肪酸（4 g/d）可使其甘油三酯水平分别降低约20%~30%和≥30%。目前，中国及国际指南推荐：在排除其他原因、并经他汀类等药物治疗后，甘油三酯仍≥5.6 mmol/L甚至11.3 mmol/L的严重高甘油三酯血症患者，加用ω‑3脂肪酸（IPE或EPA+DHA）以降低甘油三酯水平。ApoC3抑制剂ApoC3是通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）和肝脂酶活性而调控乳糜微粒（CM）与极低密度脂蛋白代谢的关键Apo。ApoC3第2代反义寡核苷酸（ASO）volanesorsen的3期临床试验数据显示，其降甘油三酯幅度可达77%，但同时有较高比例（48.5%）患者出现血小板计数减少（＜10 万/ml）。血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制剂ANGPTL3是通过抑制脂蛋白脂酶活性而调控极低密度脂蛋白代谢的关键蛋白。ANGPTL3全人源单抗evinacumab在纯合子家族性高胆固醇血症患者中的研究（ELIPSE HoFH）结果显示，在现有的降脂治疗基础上，evinacumab仍可进一步降低患者“坏胆固醇”水平近50%。Vupanorsen是靶向ANGPTL3 mRNA的GalNAc的缀合修饰反义寡核苷酸（ASO），可显著降低高脂血症、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病患者甘油三酯水平。2a期试验结果显示，接受剂量为80 mg（每四周一次）的vupanorsen治疗的患者中，与安慰剂相比，空腹甘油三酯水平平均下降44%。降低Lp(a)的新型药物流行病学研究显示，Lp(a)与ASCVD及主动脉瓣钙化密切相关。降低Lp(a)的新兴药物包括Apo(a)反义寡核苷酸（ASO），如IONIS-APO(a)LRx、IONIS-APO(a)Rx，以及Apo(a)siRNA，如olpasiran、SLN360。一项纳入Lp(a)≥10 mg/dl的健康成人1期试验结果显示，IONIS-APO(a)Rx可以剂量依赖性的方式显著降低Lp(a)水平：100 mg组降幅为39%、200 mg组降幅为59%、300 mg组降幅为77%。一项纳入Lp(a)≥30 mg/dl的受试者的1/2a期试验结果显示，IONIS-APO(a)LRx降低Lp(a)水平的幅度高达92%。一项2期试验结果显示，伴有动脉粥样硬化性心血管疾病且Lp(a)水平超过150 nmol/l的患者接受olpasiran治疗36周时，所有olpasiran组患者Lp(a)水平均显著降低，其中10 mg、75 mg、225 mg（每12周1次）、225 mg（每24周1次）剂量组患者经安慰剂校正的Lp(a)水平降低幅度分别为70.5%、97.4%、101.1%和100.5%。一项名为APOLLO的临床1期研究的探索结果表明，siRNA药物SLN360可降低Lp(a)水平达46%~98%，其疗效呈现出剂量依赖性。不仅如此，SLN360疗效可持续至少150天，并表现出良好的药物安全性与耐受性。升高“好胆固醇”的新型药物高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），俗称“好胆固醇”。“好胆固醇”可将外周组织或器官中多余胆固醇吸收转运至肝脏并排泄于体外，而血管内胆固醇蓄积正是动脉粥样硬化斑块形成的重要原因。基于此背景，有学者提出“好胆固醇”或可起到逆转斑块的作用。载脂蛋白A1（apoA1）是一种在肝脏和肠道中合成的蛋白质，是“好胆固醇”的主要构成成分。比较遗憾的是，目前两项重组apoA1的临床随机对照试验未获得理想结果。MILANO-PILO试验纳入急性冠脉综合征患者，发现相比于安慰剂，使用重组apoA1未能使斑块体积消退。CARAT试验旨在评估补充重组apoA1对ACS患者动脉粥样硬化斑块体积变化的影响，但相比于安慰剂，重组apoA1也未能对ACS患者的斑块体积产生明显影响。小结降脂治疗的目标在于降低ASCVD风险，他汀类是预防和治疗ASCVD的基石，但即使采取最佳他汀类治疗策略，患者也存在显著的残余ASCVD风险。因此，靶向低密度脂蛋白胆固醇和其他致动脉粥样硬化颗粒的降脂药仍存在发展空间。过去的几十年间，多种新兴降脂药的出现带来了新的干预策略，在降脂疗效方面展现出了令人惊喜的临床结果。此外，IncRNA、非编码RNA和基于CRISPR/Cas9的疗法也有望在降脂方面发挥更大的作用。参考资料（可上下滑动查看）[1] Kim K, Ginsberg HN, Choi SH. 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