Pelacarsen

//   2024年Q1，诺华的PSCK9抑制剂英克司兰钠、心衰药Entresto以及自免药司库奇尤单抗在中国的表现可圈可点。 2024年Q1，诺华中国实现10亿美元收入，同比增长31%。时任中国区总裁张颖在调任总部之前交出了这份抢眼的成绩单，也让接棒者站上了非常高的起点。 6月12日，诺华中国区新总裁Leo Lee宣布了上任后的第一个好消息：卡马替尼在中国正式获批，用于未经系统治疗的携带间质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 回顾今年上半年，诺华已经实现了两款新药、4个适应症在中国的落地：针对METex14跳跃突变的新药卡马替尼，治疗阵发性睡眠性血尿的新药伊普可泮，以及老产品芦可替尼治疗慢性移植物抗宿主病的新适应症，司库奇尤单抗的银屑病关节炎新适应症。 PCSK9自费市场出人意料 去年8月刚刚获批的PSCK9抑制剂英克司兰钠注射液，在中国展现出意想不到的潜力。 拓展阅读  本土siRNA主战场在哪？ 诺华Q1的财务报告中表示，这款产品在美国和美国以外市场的增长表现势均力敌。并且格外提到，在自费的情况下，中国市场每天有200名新增患者接受英司克兰的治疗。目前该产品在中国的定价为9988元/针，年治疗费用在2万元左右，比海外市场费用减少近一半。 来源|诺华官网 诺华计划在明年推进英克司兰钠注射液纳入医保，压力给到安进和赛诺菲。目前，安进和赛诺菲的PCSK9抑制剂产品均已纳入医保。安进的依洛尤单抗注射液420毫克每月一次，或280毫克每两周一次；赛诺菲的阿利西尤单抗注射液推荐用法75毫克每两周一次。从用药周期来看，英克司兰更胜一筹。未来进入医保之后，恐怕会引发PCSK9抑制剂的一场价格战。 事实上，降脂竞赛诺华并未全部押注PCSK9靶点，其另一款创新降脂产品Pelacarsen早已进入3期临床阶段。这是一种针对心血管疾病潜在靶点脂蛋白(a)的反义寡核苷酸类药物，能够通过抑制合成从而降低脂蛋白(a)水平。 Entresto还有多少空间 作为诺华当前最重要的业绩支撑，2024年Q1的Entresto全球销售额达到18.79亿美元，同比增长36%。高血压适应症在中国市场的放量成为增长的重要动力之一。 来源|诺华官网 目前，Entresto的心衰和高血压适应症均已纳入医保目录，并在2023版高血压指南中，被列为一线治疗药物。据中康数据，2023年上半年，Entresto在国内等级医院的销售额为17.22亿元，在零售市场的销售额为4.86亿元，占全球销售额的1/10。诺华在今年Q1业绩说明会上表示，将进一步提高Entresto高血压适应症在中国市场的渗透率。 不过，留给Entresto的时间不会太多。2023年8月，两款沙库巴曲缬沙坦钠片仿制药获批上市，分别来自一心和医药、石药集团。另有多家申报企业紧随其后。诺华第一时间发布了有关专利保护的申明。当然，Entresto的专利保护至2026年11月，在这之前，这片市场仍然属于诺华。 司库奇尤单抗的增速 司库奇尤单抗在2024 Q1表现强势，实现13.26亿美元收入，同比增长25%，成为公司业绩的重要贡献者。诺华表示，在欧洲和中国，司库奇尤单抗拥有IL-17产品的领导者地位。 来源|诺华官网 来自兴业证券的数据显示，2020年司库奇尤单抗在中国的收入是5亿元人民币，2022年攀升到了45亿元。今年初，司库奇尤单抗在中国又获批了银屑病关节炎适应症，将进一步拓展中国市场空间。 目前，司库奇尤单抗在国内确实还没有特别突出的竞争者。进展最快的是智翔金泰的赛立奇单抗，去年3月递交了上市申请。据智翔金泰表示，经非头对头数据结果比较，长期疗效或优于司库奇尤单抗。 丽珠医药展现更大的雄心，选择与司库奇尤单抗头对头。公司的IL-17在研产品，正在进行对比司库奇尤在中度至重度慢性斑块状银屑病受试者中的有效性与安全性，该试验为随机、双盲的3期临床研究，主要终点为以第12周时达到银屑病面积与严重程度指数（PASI）100的受试者比例（PASI100应答率）。 全球范围内，司库奇尤单抗曾通过一系列头对头临床试验，证明自己优于乌司奴单抗。不过在与阿达木单抗针对银屑病关节炎（PsA）的疗效与安全性头对头实验中，司库尤其单抗并没有展现出优势。 对比几款银屑病产品的全球业绩，2023年表现最好的是强生的乌司奴单抗，全年收入108亿美元，同比增长11.7%，司库奇尤单抗以49.8亿美元收入位列第二，同比增长4%。古赛奇尤单抗完成31.47亿美元销售，同比增长17.9%。依奇珠单抗2023年获得27.6亿美元，同比增长11%。从去年的业绩增速来看，司库奇尤表现并不理想。 后续产品布局 除了已经收获的市场份额，诺华也在着手其他产品的布局。 今年4月，诺华的一款口服补体B因子抑制剂伊普可泮在中国获批上市，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。 不过，在伊普可泮获批前两个月，罗氏的同款适应症药物可伐利单抗也获NMPA批准。可伐利单抗每四周家庭注射一次，相比之下，伊普可泮最大的优势在于口服，也是目前成人PNH治疗的首个口服单药疗法。 但伊普可泮和可伐利单抗还需要面对一个共同的劲敌：阿斯利康C5补体抑制剂依库珠单抗。今年，依库珠单抗针对治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症等三个适应症均已纳入医保目录。 今年融资交易火爆的核药，也将是诺华中国非常重要的一颗棋子。去年，诺华在中国设立了一家放射性药物生产基地，有意加快创新型放射配体疗法进入中国。 拓展阅读  蓄谋已久的核药 目前，诺华手握两款放射性配体疗法产品。今年4月，FDA批准Lutathera用于治疗12岁及以上的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）儿童患者。早前，Pluvicto经FDA获批用于接受雄激素受体通路抑制剂和紫杉醇化疗的PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者，成为全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。 今年5月，诺华以10亿美元预付款和7.5亿美元的潜在里程碑款，收购了Mariana Oncology，用以补充创新放射性药物管道和平台。同样也在5月，诺华再次与多肽药物开发明星公司PeptiDream达成合作，开发新型大环肽，有可能未来用于诺华的放射性配体疗法（RLTs）的偶联。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2140期 访问研发客网站可浏览更多文章 www.PharmaDJ.com

脂蛋白(a)（Lipoprotein(a)，Lp(a)）是由低密度脂蛋白(LDL)颗粒与载脂蛋白(a)（apolipoprotein(a) , apo(a)）相互作用形成的脂蛋白颗粒。流行病学研究显示，Lp(a)是一种独立的心血管疾病风险因素。约20%的人群血清Lp(a)较高，然而，目前尚无获批用于特异性降低Lp(a)水平的药物。据医药魔方NextPharma®数据库，目前全球仅10款左右开发用于降低Lp(a)水平的药物在研，其中有3个项目进展最快，均已进入III期临床，分别是ASO疗法pelacarsen以及两款RNAi疗法olpasiran及lepodisiran。5月8日，礼来的科学家团队在Nature杂志报道了全球首款进入II期临床、可有效降低Lp(a)水平的小分子药物。Lp(a)的形成分两个步骤：1）第一步，载脂蛋白(a)通过Kringle IV (KIV) 7和8结构域结合到LDL上的载脂蛋白B-100 (apoB-100)的赖氨酸残基上；2）第二步，载脂蛋白(a)与apoB-100之间形成二硫键，将两个蛋白共价连接起来，生成Lp(a)。该研究的开展基于一个假设：阻断载脂蛋白(a)的KIV7-8赖氨酸结合域（也即通过与载脂蛋白(a)KIV7–8相互作用抑制Lp(a)形成的第一步），可能会阻止Lp(a)的形成。在此基础上，研究团队致力于鉴定出能够结合载脂蛋白(a) KIV7-8的分子，以抑制载脂蛋白(a)与apoB之间的初始相互作用。鉴定小分子apo(a)结合剂及Lp(a)形成抑制剂研究首先鉴定出了LSN3353871。体外实验显示，LSN3353871可破坏Lp(a)的形成（IC50为1.69 µM）。晶体结构分析表明，LSN3353871与KIV8氨基酸残基Glu56、Asp54、Tyr62和Arg69相互作用，表明了该分子的特异性。在食蟹猴中，LSN3353871给药导致Lp(a)水平下降高达40%。这些数据提供了一个概念验证，即结合载脂蛋白(a)的赖氨酸结合域的小分子可以抑制体内Lp(a)的形成。接着，研究团队进一步开发了一个二聚体分子LSN3441732，并证明多个载脂蛋白(a)的KIV结构域可以同时被“占据”，从而导致配体分子结合亲和力的改善。此外，研究显示，与单价抑制剂相比，具有多价结合机制的LSN3441732的体外和体内的效力和疗效都有所提高。左图为LY3473329的化学结构，右图为晶体结构，结合了三个独立的KIV8结构域为进一步利用多价性的优势，科学家团队合成了一个三聚分子LY3473329（muvalaplin）。晶体结构分析表明，该三聚体分子能够同时结合三个KIV8结构域。在食蟹猴中，LY3473329以剂量依赖的方式降低了100 mg kg-1每日一次(QD)队列中Lp(a)的中位水平，与基线相比降低了71%。这些数据支持LY3473329作为降低Lp(a)水平的有效、特异性口服药物的临床开发。目前，LY3473329已进入II期临床阶段，且是全球唯一进入临床的抑制Lp(a)形成的小分子药物。多价性增强了降低Lp(a)的效力：左图为Lp(a)转基因小鼠模型研究，右图为食蟹猴研究“这些结果提供了一个概念验证，即Lp(a)口服小分子抑制剂有可能成为具有高水平Lp(a)的患者的治疗选择。这些患者具有患动脉粥样硬化性心血管疾病等疾病的风险。”论文作者们总结道。备注：文中图片均来自Nature。参考资料：[1]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-07387-z[2]https://www.ionispharma.com/ionis-technology/antisense-pipeline/[3]https://www.lilly.com/推荐阅读蛋白降解技术盘点：LYTAC、ATAC、AbTAC、PROTAB、REULR、KineTAC、IFLD……里程碑！首个Prime Editing基因编辑疗法获批临床Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。