Docosahexaenoic acid

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文据估计，2021 年全球约有 5.37 亿成年人患有糖尿病，预计到 2045 年这一数字将升至 7.83 亿。睡眠障碍在 2 型糖尿病（T2D）患者中很常见，影响着 42%-76.8% 的 2 型糖尿病患者。这些紊乱日益被视为 2 型糖尿病的重要并发症，凸显了迫切需要基于证据的策略来改善这些患者的睡眠质量。深海鱼油中富含的 n-3 多不饱和脂肪酸（PUFA）被认为能够促进睡眠，但其对 2 型糖尿病（T2D）患者的益处以及潜在的分子机制，目前仍不清楚。2025 年 5 月 9 日，浙江大学焦晶晶教授团队在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Marine n-3 polyunsaturated fatty acids slow sleep impairment progression by regulating central circadian rhythms in type 2 diabetes 的研究论文。还研究表明，海洋 n-3 多不饱和脂肪酸通过调节 2 型糖尿病患者的中枢昼夜节律，减缓睡眠障碍进展。睡眠调节涉及内稳态压力、觉醒依赖性调节以及昼夜节律。位于视交叉上核（SCN）的中枢生物钟通过由 Clock、Bmal1、Rorα、Per 和 Rev-erb 等基因驱动的反馈回路以 24 小时周期的方式控制这一过程。这些基因对于维持睡眠稳态至关重要。在 2 型糖尿病患者中，生物钟基因表达减少与胰岛素抵抗、β 细胞功能受损以及糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高有关。在 2 型糖尿病患者中观察到的白细胞中 Bmal1、Per1 和 Per2 基因的表达减少可能会加重睡眠-觉醒障碍。值得注意的是，RORα 在视交叉上核（SCN）的上游调节以及葡萄糖代谢中发挥关键作用，通过与 Bmal1 转录的相互作用影响睡眠模式，这突显了其作为治疗 2 型糖尿病中昼夜节律调节的潜在靶点。膳食脂肪摄入量与睡眠和昼夜节律的平衡有着密切的联系。在普通人群中观察到的食用油性鱼类与匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）得分（得分越高，表示睡眠质量越差）之间的负相关关系表明，深海鱼油中富含的 n-3 多不饱和脂肪酸（PUFA）可能对睡眠和昼夜节律调节有益。然而，最近的一项荟萃分析表明，n-3 多不饱和脂肪酸对睡眠没有影响，而且没有研究关注糖尿病患者，而这类患者往往会出现睡眠障碍。焦晶晶教授团队之前的研究证实，海洋 n-3 多不饱和脂肪酸能够改善糖尿病小鼠的糖脂代谢平衡。除了代谢调节外，n-3 多不饱和脂肪酸还作为非光周期同步因子参与昼夜节律调节，并可能通过 GPR120 增强胰岛素分泌，促进肝脏生物钟的相位转换。然而，n-3 多不饱和脂肪酸影响糖尿病患者中枢生物钟节律的机制，目前仍不清楚。在这项最新研究中，研究团队旨在探究习惯性服用鱼油对于改善 2 型糖尿病患者睡眠质量的益处。研究团队进一步开展了一项为期 14 个月的随机对照试验（RCT），以评估鱼油补充剂对 2 型糖尿病患者睡眠参数和中枢生物钟的改善效果。为了阐明其潜在机制，研究团队在下丘脑神经元中施用二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA），以探究它们在恢复中枢生物钟和纠正紊乱的昼夜节律振荡方面的作用，并采用分子对接和 RORα 基因敲除实验来确定 DHA 和 EPA 如何特异性地作用于 RORα，阐明它们对昼夜节律振荡的调节作用。此外，还通过发光监测来验证 BMAL1 振荡的增强情况，这突显了 RORα-BMAL1 通路在 n-3 多不饱和脂肪酸功能中的重要性。通过这种全面的方法，研究团队尝试了解在 2 型糖尿病的背景下，海洋 n-3 多不饱和脂肪酸是否以及如何调节睡眠健康和中枢昼夜节律。研究团队发现，在 27549 名 2 型糖尿病患者中，经常服用鱼油与睡眠质量改善之间存在显著关联。接下来，研究团队进行了一项随机对照试验（注册号：NCT03708887），结果显示，鱼油补充剂能改善 2 型糖尿病患者的睡眠参数，同时上调中枢生物钟基因的表达，包括 Clock、Bmal1 和 Per2。在体外实验中，二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）能够恢复棕榈酸破坏的下丘脑神经元中关键生物钟基因的节律性振荡。值得注意的是，n-3 多不饱和脂肪酸作用于 RORα 以调节昼夜节律生物钟的振荡，并促进 BMAL1 向细胞核的转位。该研究的核心发现：在 27549 名 2 型糖尿病患者中，鱼油的使用与睡眠质量的改善有关；鱼油可减缓 2 型糖尿病患者的睡眠障碍，并调节其生物钟基因表达；n-3 多不饱和脂肪酸通过作用于 RORα 来调节下丘脑神经元的昼夜节律振荡；n-3 多不饱和脂肪酸可恢复 BMAL1 的节律性振荡并增强其核转位。总的来说，这项研究突显了海洋 n-3 多不饱和脂肪酸作为饮食干预手段改善 2 型糖尿病患者睡眠健康的潜力。论文链接：https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00201-0设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

近期，发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上的文章揭示S100A1（S100 calcium-binding protein A1）作为预测免疫检查点阻断（ICB）疗效生物标志物的潜力，本文概述了S100A1靶点开发的候选药物的研发进展，共研发人员参考。近期，中国医学科学院肿瘤医院王洁、白桦等研究人员在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“Targeting tumor-intrinsic S100 calcium-binding protein A1 augments antitumor immunity and potentiates immunotherapy efficacy”的文章，揭示了S100A1（S100 calcium-binding protein A1）作为预测免疫检查点阻断（ICB）疗效生物标志物的潜力（表1）。肿瘤免疫研究越来越多的证据表明肿瘤细胞通过改变Ca2+稳态促进多种恶性生物学行为，如肿瘤生存、增殖和免疫逃避等。S100A1对调节细胞内Ca2+信号传导和平衡至关重要。中国医学科学院肿瘤医院的研究发现肿瘤内在的S100A1表达与多种同基因小鼠肿瘤模型以及肺癌患者组织样本中的免疫“冷”TME（肿瘤微环境）和ICB耐药性密切相关。（1）作为潜在的生物标志物研究发现，S100A1表达与免疫治疗疗效相关。肿瘤细胞内源性S100A1 mRNA表达在ICB治疗后会被诱导，且在无响应者组中表达更高。在多个免疫治疗队列中，S100A1 mRNA表达水平低的患者总生存期更长。此外，血浆S100A1水平与组织S100A1表达呈正相关；并且影像学检查显示，血浆S100A1水平低的肺癌患者对ICB的临床反应更好，无进展生存期更长。这些发现意味着血浆S100A1水平可作为接受免疫治疗的患者的潜在生物标志物。（2）增强免疫治疗的疗效研究还发现，S100A1调节肿瘤免疫逃逸和免疫治疗响应；S100A1缺失会重塑免疫抑制性TME；S100A1敲低促进M1样巨噬细胞极化和T细胞介导的抗肿瘤免疫。GM-CSF（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor）预处理提高了高S100A1表达肿瘤对抗PD-1治疗的敏感性，逆转了免疫“冷”TME，增强了免疫治疗的疗效。总之，该研究揭示了S100A1是导致免疫微环境“变冷”的重要调控因子，而针对S100A1的具体调节轴（S100A1/USP7/p65轴）下游进行干预，即使用GM-CSF有望调控巨噬细胞极化（向M1表型）和增强T细胞功能，有效重塑微环境以助力现有免疫治疗。药物研发进展据统计，目前针对S100A1开发的候选药物有8个（表2），均为基因疗法，且均为针对心血管疾病，尚无针对肿瘤的治疗；进展最快的药物尚处于Ⅰ期临床（INXN-4001），其他分别处于临床前（4个）和生物测试阶段（3个）。其中，INXN-4001（Triple-Gene）是一种基于质粒的基因疗法，通过冠状窦逆行灌注递送S100A1、SDF-1α和VEGF165三基因用于治疗心衰，根据Precigen公司2020年8月公布的数据，在12名接受INXN-4001治疗的慢性心力衰竭患者中，10名完成了6个月的随访；结果显示，50%的患者在6个月后报告的生活质量有所改善。最新披露的数据为，2021年1月宣布完成了该I期临床试验的12个月随访，但未公开详细结果。临床前候选药物AAV-S100A1于2015年被许可给百时美施贵宝，但2018年11月，uniQure和百时美施贵宝决定停止该药物的开发，因在充血性心衰猪模型中缺乏疗效。2024年11月，在Circulation上发表的“S100A1ct: A Synthetic Peptide Derived From S100A1 Protein Improves Cardiac Performance and Survival in Preclinical Heart Failure Models”文章，提供了S100A1ct（包含S100A1的75-94残基的合成肽）作为一种新型肽类治疗药物的证据，用于对抗心脏收缩功能障碍和疾病心脏的快速性心律失常，为以S100A1ct为靶标肽类候选药物的开发奠定基础。其它疾病治疗方面，S100A1在神经系统疾病中的病理作用及治疗潜力已得到初步验证。2009年发表在Current Chemical Biology的研究显示，大脑中S100A1的异常高表达通过多途径加剧阿尔茨海默病等神经退行性疾病的进展，可作为疾病进展的生物标志物和多重干预价值。但尚无候选药物进入临床，主要障碍包括血脑屏障穿透性不足和靶标冗余性（S100家族功能重叠）。洞察点S100A1作为钙结合蛋白家族成员，以往的报道主要聚焦于心血管疾病领域，中国医学科学院肿瘤医院研究团队揭示了S100A1作为生物标志物以及作为免疫治疗的靶标增强肿瘤治疗效果，突破了“冷肿瘤”限制。同时，还提出GM-CSF与免疫检查点抑制剂联合治疗作为一种新型免疫治疗策略的可能性。S100A1作为心血管疾病治疗靶标的潜力已通过相关的候选药物和专利文献得到验证，在神经系统疾病如阿尔茨海默病中也表现出潜在的治疗价值。当前，以S100A1为靶标的候选药物开发进展不是很顺利，最快的进入Ⅰ期临床研究，试验结果显示出一定的安全性和潜在疗效，但长期未有新数据披露，无法确定其后续开发的具体状态；另有临床前候选药物终止开发。核心开发困境受制于递送技术限制、病理模型与临床转化差异以及商业价值风险评估等因素。尽管S100A1在心血管领域的早期开发受挫，但其在肿瘤免疫治疗中的突破性进展重新定义了该靶标的战略价值。未来开发需聚焦肿瘤联合疗法和精准诊断工具，同时可探索改良型心血管药物的二次开发机会。作为基因疗法，靶向递送技术瓶颈的突破问题将是决定其能否成为跨疾病核心靶标的关键。【参考资料】1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2025年3月25日.2. 丁香园Insight、药渡等数据库.3. Wright NT, Cannon BR, Zimmer DB, et al. S100A1: structure, function, and therapeutic potential. Curr Chem Biol, 2009, 3(2): 138-145.4. 转化医学网、奇点肿瘤探秘、immunity速读、医学研究前沿等公开网络资源.本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2025年第3期（总第150期）。