Docosahexaenoic acid

关注并星标CPHI制药在线 在全球健康的版图中，疟疾一直是一块难以攻克的“顽疾”。据世界卫生组织（WHO）统计，2021年全球约有2.47亿疟疾病例，61.9万人因此失去生命，其中95%的病例和96%的死亡发生在撒哈拉以南非洲地区。疟疾不仅严重威胁人类健康，还对经济发展造成巨大阻碍，每年导致该地区约120亿美元的经济损失。今天，就让我们深入了解疟疾的现状、抗疟药物的研发进展，以及未来面临的挑战与希望。 1、现有抗疟疗法及耐药困境 （1）常用药物与疗法 当前，治疗非重症恶性疟原虫疟疾，主要依靠以青蒿素为基础的联合疗法（ACTs）。其中，蒿甲 醚 - 苯芴醇（artemether lumefantrine，AL）在非洲市场占据了75%的份额，青蒿琥酯 - 阿莫地喹（artesunate amodiaquine）则作为二线选择，拥有24%的市场占有率。这些药物在一定程度上有效控制了疟疾的发展，但它们也面临着日益严峻的耐药问题。除了ACTs，还有双氢青蒿素 - 哌喹（dihydroartemisinin piperaquine，DHA - PPQ）、阿托伐醌 - 氯胍（atovaquone proguanil，Malarone）等药物组合，但使用相对较少。对于重症疟疾，静脉注射青蒿琥酯（artesunate）是首选治疗方法，金鸡纳霜（quinine）也可作为替代选择。而针对间日疟原虫疟疾的根治，氯喹（Chloroquine）与伯氨喹（primaquine）或他非诺喹（tafenoquine）的联合使用是常见方案；孕期间歇性预防治疗则采用磺胺多辛 - 乙胺嘧啶（sulfadoxine-pyrimethamine，SP）；在非洲的季节性疟疾高发地区，对于6个月至5岁（部分国家至10岁）的儿童，每月使用SP和阿莫地喹进行季节性疟疾化学预防（SMC）（图1）。 （2）药物耐药性问题 疟原虫耐药问题由来已久，20世纪初有对奎 宁耐药的报告，50年代起氯喹和SP耐药性在疟疾流行区扩散，致死亡人数上升。21世纪ACTs虽为一线疗法，但耐药问题仍存。东南亚大部分地区DHA - PPQ因耐药失效，非洲大陆AL虽仍有效，但卢旺达已现青蒿素部分耐药，乌干达恶性疟原虫临床分离株对咯萘啶（pyronaridine）和DHA敏感性降低，这些耐药现象严重威胁全球疟疾防控成效。 图1.在疟原虫生命周期下的疟疾治疗 来源：出自参考文献【1】 2、抗疟药物研发进展 （1）传统与现代的研发策略 在抗疟药物研发的漫长历程中，传统策略主要包括从天然产物中分离和修饰活性成分，以及筛选化合物库、设计已知靶点抑制剂等。然而，这种基于天然产物的研发方式面临着诸多挑战，如供应不稳定、成分多变、生物测定引导分馏后复杂混合物相关的实际挑战。此外，对现有天然产物进行改进以克服耐药性的难度较大，这使得研发人员不得不寻求新的方法。 随着科学技术的发展，现代抗疟药物研发主要采用表型筛选和基于靶点和虚拟药效团的方法。 表型筛选：通过对全细胞寄生虫培养进行大规模化学库筛选，可发现具有新颖作用模式的化合物，许多在研药物由此发现，但靶点未知会给后续优化带来困难。 基于靶点和虚拟药效团方法：基于靶点的方法可开发新的生化测定，合理设计化合物，但可能成本高且存在耐药风险；虚拟筛选虽初期成本低，但需大量后续工作确认化合物与靶点的结合及对寄生虫的功能抑制，目前尚未产生具有强细胞活性的新化合物。 （2）新靶点及治疗药物 为了开发更有效的抗疟药物，科学家们已经发现了一些具有潜力的靶点，如细胞色素B（CytB）、二氢蝶酸合成酶（DHPS）、二氢叶酸还原酶 - 胸苷酸合成酶（DHFR - TS）和血红素等，这些都是已有的临床验证靶点（图2）。此外，还有一些较新的靶点，如ATP酶4（ATP4）、延伸因子2（eEF2）、脯氨酰tRNA合成酶（PRS）和磷脂酰肌醇4 - 激酶（PI4K）等。 图2.具有临床验证的抗疟靶点 来源：出自参考文献【1】 在抗疟药物的研发进程中，众多药物处于不同的研究阶段（图3），给我们带来了新的希望。 患者探索阶段： ZY - 19489是一种快速杀伤无性血液阶段寄生虫且耐药倾向低的化合物，在志愿者感染研究中，其安全性、药代动力学和抗疟活性表现优异，支持其进一步开发。 ferroquine是一种含二茂铁基环的4 - 氨基喹啉类药物，具有快速杀伤和长半衰期的特点，与ZY - 19489组合使用，有望实现儿童疟疾的单剂量治疗，为应对ACTs耐药性提供了潜在解决方案。 cabamiquine对寄生虫无性肝、血和性阶段均有活性，但其耐药性发展较快，因此与咯萘啶联用，以增强疗效并延缓耐药性的产生。 ganaplacide对无性肝、血和性阶段的恶性疟原虫均有强效作用，与优化配方的苯芴醇联用，在临床研究中取得了积极结果，有望成为自2000年以来首个非ACT治疗药物。 cipargamin可使寄生虫僵化并快速清除，对传播阻断也有效，但由于存在耐药风险，目前正在探索注射用新配方，以确保其长期有效性。 临床I期阶段： atoguanil是阿托伐醌 - 氯胍的新配方，旨在提高药物的疗效和安全性。 MMV688533是通过基于同源性的筛选策略发现的TCP - 1候选药物，其作用机制虽尚未完全明确，但耐药风险低，在实验室条件下难以产生耐药性，目前正在进行临床I期研究。 INE963是诺华发现的快速杀伤化合物，对无性血液阶段寄生虫具有高效作用，且耐药倾向低，近期已进入临床I期试验，后续还将在治疗组合的II期试验中进行评估。 临床前阶段： 共有11种候选小分子和1种抗体正在深入研究。其中， MMV183是一种抑制AcAS的抗代谢物，具有显著的传播阻断和无性血液阶段活性； GSK701是酰基辅酶A合成酶ACS10和ACS11的新型抑制剂，具有TCP - 1活性特征； WM382和BRD5018分别是 plasmepsins IX和X以及FRS的抑制剂，具有多阶段活性，对寄生虫的多个生命周期阶段均有作用； SC83288是一种新型注射候选药物，用于治疗重症疟疾，但其作用机制尚不清楚； GSK484和IWY357是通过表型筛选发现的快速杀伤化合物，具有低耐药倾向，虽然其结构和作用机制尚未公布，但在抗疟药物研发中具有潜在价值； MMV371是阿托伐醌前药，ELQ - 331是ELQ - 300的口服前药，两者均通过抑制寄生虫CytB发挥作用； S011 - 1793是下一代4 - 氨基喹啉，能够克服氯喹和PPQ耐药性； MMV1793609是PfATP4抑制剂，具有低剂量高效的特点，是2022年发现的备选药物。 图3.抗疟药物研发进展和研发管线 来源：出自参考文献【1】 3、抗疟之路的未来挑战与展望 疟疾防控工作面临着诸多复杂的挑战，疟原虫耐药机制研究复杂，实验室研究多基于单基因变化，但实际临床分离株往往涉及多个突变，且寄生虫遗传背景对耐药性产生的影响机制尚不明确，不同地区疟原虫的遗传差异也导致耐药性表现和传播方式各异。此外，药物递送与药代动力学也存在难题，例如长效注射剂面临疗效持续时间、体积和安全性等挑战，不同人群对药物代谢和反应的差异也增加了研发复杂性...... 尽管挑战重重，但过去15年在疟疾防控方面取得了一定成果，新靶点不断被发现，候选药物进入研发管线，新治疗方法如首个疟疾疫苗获批问世。这些成绩的取得离不开全球各方的紧密合作，未来仍需进一步加强合作，整合资源、加大研发投入、鼓励创新，通过共享数据、技术和经验来加速抗疟药物研发进程，实现疟疾的有效控制和消除。疟疾防控是全球性持久战，每一次突破都使我们向战胜疟疾的目标更近一步，我们应共同关注和支持抗疟工作，期待人类能早日摆脱疟疾威胁。 参考文献 [1]Siqueira-Neto, Jair L et al. “Antimalarial drug discovery: progress and approaches.” Nature reviews. Drug discovery vol. 22,10 (2023): 807-826. doi:10.1038/s41573-023-00772-9 [2]Carter, Richard, and Kamini N Mendis. “Evolutionary and historical aspects of the burden of malaria.” Clinical microbiology reviews vol. 15,4 (2002): 564-94. doi:10.1128/CMR.15.4.564-594.2002 [3]Rasmussen, Charlotte et al. “Current and emerging strategies to combat antimalarial resistance.” Expert review of anti-infective therapy vol. 20,3 (2022): 353-372. doi:10.1080/14787210.2021.1962291 END 【智药研习社近期直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

在当今快节奏的生活环境中，人们常常寻求快速的情绪提振方式，其中一种常见的做法就是食用甜食。无论是庆祝特殊时刻还是试图摆脱压力，甜食似乎成了许多人寻找安慰和快乐的首选。 然而，最近的一项科学研究挑战了这种普遍的认知，提出了一个令人深思的问题：甜食能真正使我们的心情变得更好吗？ 该成果发表在Journal of Translational Medicine，题为Artificial intelligence driven definition of food preference endotypes in UK Biobank volunteers is associated with distinctive health outcomes and blood based metabolomic and proteomic profiles，本研究深刻揭示了食物偏好与健康结果之间的复杂联系。 超18万参与者的多组学研究 该研究采用了英国生物银行（UK Biobank）的数据，涵盖超过180,000名年龄在40至69岁之间的成年参与者。 研究人员通过食物偏好问卷（FPQ）收集了参与者的食物偏好信息，并对参与者的血液样本进行了代谢组学和蛋白质组学分析，同时，他们通过Limma算法，对168种代谢物和2923种蛋白质进行差异丰度分析，以识别与特定食物偏好群体相关的生物化学变化。此外，研究人员还进一步进行了功能富集分析，利用DAVID生物信息学资源来识别与食物偏好相关的富集的生物学过程和途径。最后，通过国际疾病分类标准，研究人员从英国生物银行的住院数据中提取了参与者的慢性疾病状况，评估了不同食物偏好群体与慢性疾病风险之间的关联。 根据食物偏好，研究人员可以明确区分出三个具有独特健康特征的群体： 1. 健康意识群体：主要偏好植物性食物，较少摄入肉类和甜食。 2. 杂食群体：对各种食物都有较高的接受度。 3. 甜食爱好者群体：对甜食和含糖饮料有着明显的偏好。 图1. 通过无监督机器学习方法生成三种食物偏好概况：假定的健康意识，杂食者和假定的甜食者 其中，与其它两组相比，健康意识群体展现出更低的心力衰竭（相对风险RR = 0.86）和慢性肾脏疾病（RR = 0.69）风险。这意味着，健康意识群体的心力衰竭风险降低了14%，慢性肾脏疾病的风险降低了31%。此外，他们的血液生物标志物显示较低的炎症水平，例如C反应蛋白（CRP）水平较低，这与较低的心血管疾病风险密切相关。 杂食群体对所有食物类别都有较高的偏好，尤其是肉类和鱼类，但他们对强烈和尖锐口味的食物有所回避。这一群体在代谢物和蛋白质表达方面表现出独特的特征，例如较高的磷脂和胆固醇酯成分水平，这可能与其高肉类消费习惯有关。尽管他们在某些营养素的摄入上最高，但与健康意识群体相比，他们的BMI和体脂百分比也较高，这可能与他们的高肉类和高糖摄入有关。 甜食爱好者群体对甜食和甜饮料表现出强烈的偏好，而对其他食物类型的偏好较低。这一群体在健康结果上表现出更高的抑郁（RR = 1.27）、糖尿病（RR = 1.15）和中风（RR = 1.22）风险。具体来说，他们的抑郁风险增加了27%，糖尿病风险增加了15%，中风风险增加了22%。此外，甜食爱好者群体在代谢物方面表现出较低的DHA和Omega-3脂肪酸水平，这可能与他们的高糖摄入和较低的鱼类消费习惯有关。 图2. 每种食物偏好特征的饮食摄入量、身体组成和血液生物标志物 在蛋白质组学方面，健康意识群体显示出与瘦素（LEP）、骨钙素（BGLAP）和催产素/神经生理蛋白前体（OXT）等蛋白表达水平较低的关联，而胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）和生长激素1（GH1）水平较高。这些差异表达的蛋白质与年龄、性别和BMI等因素相关，表明这些因素可能在调节蛋白质表达中发挥作用。 功能富集分析的结果进一步揭示了健康意识群体在生物学过程中的独特特征。研究发现，这一群体在响应活动和糖皮质激素相关的生物学过程上表现较弱，而在胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）信号通路的调节上则有所增强。这些结果表明，健康意识群体在碳水化合物的利用、胰岛素动态平衡以及整体代谢调节方面与其他群体存在显著差异。 图3. 168种循环代谢物在三种食物偏好谱中的差异代谢物丰度 综上，本研究发现：“注重健康”的群体相比其他两组人，心脏病发作和慢性肾病的风险显著降低；而“甜食爱好者”则更易患上抑郁症、糖尿病及中风。 这说明，吃甜食+喝小甜水或可以在短时间内提升我们的情绪，缓解压力，但这种短暂的愉悦感可能对我们的健康造成长期的负面影响！ 即使只多吃1克糖，都加速衰老！ 不仅如此，另一项研究更是进一步揭示了饮食模式、必需营养素摄入、添加糖摄入与中年黑人和白人女性表观遗传年龄之间关联性。该研究结果支持了健康饮食与减缓表观遗传衰老之间的联系，同时指出高添加糖摄入与加速表观遗传衰老相关！ 研究样本由342名女性组成，平均年龄为39.2岁。这些参与者的体质指数（BMI）平均值为32.5，表明她们中许多人超重或肥胖。 通过分析饮食质量评分，研究人员发现她们的饮食模式更倾向于地中海风格，但整体饮食质量处于较低到中等水平。统计数据显示，参与者平均每天的添加糖摄入量为61.5克。 在分析饮食质量与表观遗传年龄的关系时，研究发现饮食质量得分越高，与GrimAge2（一种表观遗传时钟标记）的负相关性越强，这表明更高的饮食质量与更年轻的表观遗传年龄相关，即吃得越健康，看上去越年轻。 图4. 膳食暴露与grimag2之间的总体未调整和调整关联 与此同时，研究人员发现添加糖摄入量与GrimAge2呈正相关，这意味着高添加糖摄入量与更老的表观遗传年龄相关。每增加1克添加糖摄入，GrimAge2会增加0.02年！ 在综合分析中，研究人员将健康饮食指标和添加糖摄入同时纳入模型。结果显示，即使在考虑了健康饮食指标的情况下，添加糖摄入仍然与表观遗传年龄独立相关。这表明即使在健康饮食的背景下，添加糖的摄入仍然对表观遗传年龄有负面影响。 图5. 膳食质量评分和添加糖与GrimAge2的总体调整相关性，其中325名参与者的膳食暴露相结合 小结 在这个充满诱惑的世界里，甜食和含糖饮料或许能给我们带来短暂的快乐，但它们也正在悄悄侵蚀我们的健康，正如以上研究数据所显示的，爱吃甜食不仅更容易患上抑郁症、糖尿病以及中风，还会看上去显老！ 看到这里，还不赶紧放下手中的糖果、蛋糕、奶茶、汽水饮料！ 参考文献： 1. Artificial intelligence driven definition of food preference endotypes in UK Biobank volunteers is associated with distinctive health outcomes and blood based metabolomic and proteomic profiles DOI: 10.1186/s12967-024-05663-0 2. Essential Nutrients, Added Sugar Intake, and Epigenetic Age in Midlife Black and White Women: NIMHD Social Epigenomics Program DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2024.22749 撰文 | ZZN 编辑 | lcc 部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信:bioonSir删除或修改! 精彩推荐： 1、晚睡晚起，但睡够8小时，也有害健康吗？Nature研究回答：是的！生物钟紊乱会导致脂肪代谢异常，与调控昼夜节律的IL-17相关 2、“姑娘吃辣，面若桃花”是真的！我国多项研究：辛辣食物能更好地降低女性高血压风险，且对中风的保护作用呈 U 型剂量反应关系 3、你是“千杯不醉”还是“一杯就倒”？最新研究揭示：酒精在大脑中发挥作用的核心分子是TMEM132B蛋白！其会影响人们的饮酒行为 4、被子越重，睡得越香！最新研究显示：盖上7kg左右的厚被子，显著改善睡眠！原因竟是... 5、「睡前一杯牛奶」可助眠！但不适合女性？研究表明：高蛋白饮食能刺激肠道分泌CCHa1肽，增强睡眠深度，但女性要注意牛奶种类和饮用量 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~