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当所有的治疗方案用尽，癌症已经全身转移，医生遗憾的告诉M先生的家人考虑临终关怀并安排好临终事宜。幸运的是，2019年，美国一家知名的癌症中心提供的新型免疫疗法--TIL，让他摆脱了癌症，如今他的体内已经没有任何疾病迹象，重新回到了正常生活。更好的消息是，这款备受世界瞩目的免疫疗法已经上市，为全球的患者带来福音。 从全身转移的晚期癌症到没有疾病迹象！美国新型免疫疗法创下奇迹 2018年初，M先生发现自己出现了痔疮，但是他并未在意，认为过几天就会缓解，直到他看到腹股沟有个越来越大的肿块，才去咨询医生。但医生只是给他开了抗生素，2周后没有得到好转。直到他看了外科医生，医生一看就知道得的不是痔疮，腹股沟的肿块也不像是疝气，医生告诉他，这有可能是癌症。当病理结果出来的一刻，证实了医生的推断-- 转移性粘膜黑色素瘤 。 M先生崩溃大哭，身边得癌症的人很多，但他从未想过会发生在自己身上，当时他只有36岁。 更糟的是，粘膜黑色素瘤是一种非常“罕见”的黑色素瘤亚型，仅占所有黑色素瘤诊断的 1% ，可影响鼻腔、鼻窦和口腔内壁、胃肠道、阴道、肛门和其他区域。因为罕见，经常被忽视和误诊，当地的医生也没有相关的治疗经验。 为了获得更好的治疗方案，M先生和家人前往全美排名第一的 MD安德森癌症中心 寻求第二诊疗意见。 在那里，他见到了最好的医疗团队，他知道自己有救了。 克里斯接受了手术，切除了直肠中的原发肿瘤。手术很成功，边缘清晰。 为了清除体内残存的癌细胞，M先生术后接受了放射治疗，但不幸的是，检查结果显示癌症已经 全身转移 ，包括 腹股沟，肺，肝脏和其他器官 ，他的癌症已经到了 Ⅳ期 。 医生采取Opdivo + Yervoy进行积极治疗，这是两种检查点免疫疗法的组合，有助于以两种不同的方式释放免疫系统对抗黑色素瘤细胞。但黑色素瘤生长的太快，添加了化疗方案，追加放疗后，虽然病情得到了一定好转，但M先生身体也受到了巨大伤害，顽固性结肠炎让他备受煎熬，体重迅速下降，所有的抗癌治疗不得不停止，情况很不乐观。 10月，M先生的医生建议他参加一项全新的实验性免疫治疗-- TIL 疗法 的临床试验。 11月，M先生前往科罗拉多大学的临床试验中心进行这项实验性疗法。研究人员首先从M先生的肿瘤中分离出能破坏肿瘤的珍贵的杀手T细胞（那些战斗细胞，称为肿瘤浸润淋巴细胞，即TIL，能够识别和攻击癌症），并扩增到数 10亿~1500亿 ，形成免疫细胞大军，这支庞大的细胞军队通过输液回到M先生体内，可以对癌细胞进行精准强效及持续的攻击和杀伤。这种治疗方法重新激活了并增强免疫系统的攻击能力，可以肿瘤进行全面扫荡。 整个过程进展顺利，但就在M先生准备接受TIL细胞回输前，他的最终扫描显示了坏消息：他的大脑枕叶中长出了一个 1 厘米的肿瘤。这意味着 他失去了参加临床试验的资格 ，除非他能在距离该试验只有几周的时间内将脑肿瘤控制稳定。 医生让他做好最坏的准备，M先生知道自己的生命即将被这种致命的癌症吞噬，要准备身后事并开始考虑 临终关怀 了... 幸运的是，医疗团队并没有放弃，立刻让他接受了脑部的放疗，最终赶在实验关闭前成功入组，成为临床试验中最后一位接受给药的患者。 令M先生万万没想到的是，免疫细胞回输后他感到明显的好转，就像身体里调动了无数的士兵开始杀灭敌人。一个月后的扫描显示他所有的肿瘤都在缩小，肺部和肝脏上的肿瘤已经缩小了 50% 。这是他确诊以来听到的最好的消息。 在接下来的几个月里，一切都在好转，他的扫描结果继续显示出改善。 在接受TIL疗法一年后，他的扫描结果显示 没有任何疾病的证据 ！他成功战胜了黑色素瘤，重新回到了正常的生活。 M先生说“我今天还活着，我希望任何患者都不要在参加临床试验前就放弃！TIL治疗挽救了我的生命。” 近80%患者肿瘤缩小或稳定！全球首款实体瘤TIL疗法震撼上市 TILs疗法已经在黑色素瘤人群中进行临床研究 15-20年 ，取得了卓越的临床数据，经过长达8年以上的长期随访，美国国家癌症研究所最近表明，如果患者获得CR（完全缓解），这是一种 极其持久的反应 ，而且很有可能治愈其转移性黑色素瘤，很多最初接受治疗患者仍处于缓解状态。对于PD-1治疗后进展的患者，几乎没有其他治疗选择，这种治疗方案的效果几乎无与伦比。 经过35年的不懈努力，2024年2月16日，让所有癌症患者备受期待的免疫疗法新“王者”，全球首款TIL疗法- lifileucel（LN-144）获批上市，大名--Amtagvi！这是T细胞疗法一个备受期待的重要里程碑， 为实体瘤治疗开启新纪元！ 原文链接：里程碑！全球首款实体瘤TIL疗法lifileucel震撼上市！ 然而 51.5万美金（约370万人民币） 堪称“天价”，成为目前最昂贵的癌症免疫疗法之一！那么，如何才让中国病友们获益？ 好消息！实体瘤“克星”TIL疗法已登陆中国，国内患者可申请！ TIL疗法除了在黑色素瘤治疗中取得了卓越的数据，这款新型的免疫疗法在国际各大肿瘤学会议上公布的 肺癌、乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、胆管癌、头颈部肿瘤 等多种实体肿瘤临床试验数据也璀璨夺目，振奋人心！ 需要告诉国内病友的好消息是，近两年，中国的研究人员也研发出多种新型TIL疗法，救命新疗法不再遥不可及！ 据全球肿瘤医生网医学部了解，国内的TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法基础上经过改良，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力，在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性验证， 目前已获得批准正式开展人体临床试验 ，包括以下实体肿瘤类型 ：肺癌,,宫颈癌，头颈部肿瘤、黑色素瘤、胆道肿瘤等实体肿瘤 。想寻求TILs及其他国内外新抗癌治疗帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 随着更多治疗方案的发展，晚期肿瘤患者将迎来更多治疗选择和希望，我们期待人类攻克癌症的那一天早日到来。 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

第15届中国（泰州）国际医药博览会期间，同写意邀请了对中美医药产业有着极为深刻研究的两位导师---朱迅和孟八一老师做一次全面透彻的专题讲解。 一个公认的事实是：中国的创新药，是从2015年开始的。 当年7月，面对历史遗留下来的大量新药审评的积压，在新任局长毕井泉的主导下，国家食品药品监督管理总局对外发布药物临床试验数据真实性自查通告，要求企业自查，数据不真实的要主动撤回。 据毕井泉今年撰文回溯，当年列入临床实验数据核查的品种1622个，扣除免临床的193个后，需要核查的1429个。不予批准和企业主动撤回的占比89%。 对数据的严格核查，标志着中国创新药产业进入了一个新的周期。 那之后，包括海外人才的回归、资本退出路径的通畅、区域政策的扶持等在内的一系列利好因素，叠加以加入世贸组织后十余年的资本积累，大量创新药企业进入蓬勃发展期。 至今，中国创新药的“创新力”有了肉眼可见的增长。 据清华大学梁万年、李冠乔等学者对中国创新药研发趋势的统计分析，截至2024年1月，中国公司药物研发管线的数量（4391）相较于2021年7月（2251）几乎翻了一倍，且first-in-class产品和fast-follow产品的增长率均高于me-too产品——三者的增长率分别为100%、123%、95%。 中国创新药在国际市场的被认可程度也水涨船高。长江证券研报显示，截至2023年11月17日，共有8款国产创新药获FDA批准上市，其中5款都获批于2023年。 2023年，中国创新药海外授权（licence-out）交易超50笔，海外授权的项目数首次超过许可引进（licence-in）数。2024年这一趋势仍在延续——据医药经济报不完全统计，仅上半年就有32个项目成功签订，交易金额超200亿美元。步入下半年，创新药出海的形式更为多元，以“股权投资+许可交易”为特点的Newco逐渐引起关注。 然而“硬币”的另一面，融资寒冬带给创新药企的巨大挑战已毋庸多言。 有管线，没有钱，创新药企无以为继。 从药物创新的逻辑出发，到底如何打通药物创新的“全链条”？从世界上创新药产业最为密集、成熟度最高的美国市场，我们能够学到什么？ 11月中旬，写意君在北京见到了旅美学者孟八一，基于对大洋彼岸创新药产业的观察，他从制药经济学的角度分享了自己的洞见。 1 创新药研发：一场资本驱动的科技赌博 孟八一将创新药研发的过程称为“由资本驱动的科技赌博”。 “赌博”性质的形成是多方促成的。他向写意君算了笔账：一款药物从临床到获批，成功的概率大约为10%。而1988年至今，10款新药中只有2款可以收回研发投资。因此，只有2%的药物可以同时在科学层面和商业化层面取得成功。 与极低的成功概率相对应的是巨额资本投入，“十亿美金、十年时间”的“双十定律”在创新药研发中已是司空见惯。这一成本实际可能更贵——数据显示，2012年至今，美国每上市一个新药，美国国立卫生研究院（NIH）就要投入30亿美元。 但由于“反摩尔定律”的存在，巨额投入的产出却难以逆转地逐年下降。所谓“反摩尔定律”，是指投入10亿美金上市新药的数目每9年向下翻一番。 1970年至今，尽管生物制药的学科研究和技术已发生翻天覆地的变化，“反摩尔定律”也仍然存在。孟八一表示，这是由FDA的监管机制、“披头士定律”等因素共同决定的——无论是市场还是FDA审查员，都对新药有更高期待，如果后来的药物不能在安全性、有效性两方面同时超越前面的药物，就很难获批。 至于“资本驱动”，尽管通常认知里，新药的上市由临床数据说了算，但现实中真正驱动药物创新的实际上是资本。这并不难理解——科学主张冒险，而资本遵循避险的逻辑，当二者在市场中彼此遭遇，自然是在靶点发现、临床推进等关键环节提供支持的“资本”占据主导地位。 孟八一同时指出，优秀的资本能够帮助药物研发实现“避险”，这是美国创新药市场领先于全球其他地区的其中一个原因。美国VC进入生物制药领域是在上世纪70年代，以基因泰克的成立为起点。历经50年发展，现如今，美国的创新药市场上，VC、PE都已经具有相当成熟度。 “美国很多搞风投的人都是科学家出身或者在大药企里浸淫多年的专家，他们转战华尔街，自身的经验、眼光，都能够帮助降低Biotech面临的潜在风险。此外他们参与Biotech的方式也相对有利于整个行业的发展。比如说，在美国创新药领域，对赌是很少发生的。” “资本驱动”和“赌博”性质，共同促使大型药企从“制造”向“寻租”的转变，而转变过程本身又符合前述特点。孟八一介绍，辉瑞、默沙东等曾经的化药巨头，都是由此开拓其在生物制药中的“版图”：通过融资、借贷等方式获取前期资金，而后购入尽可能多的市面优质管线或Biotech。 原因一方面在于，管线的数量、质量与其对资本的吸引力紧密相关，另一方面也在于“创新药的成功是个概率性事件。项目越多，方法越diversity，成功的可能性就越大。” 2 美国创新药体系：支付能力是第一性的 谈创新药绕不开聊美国。 不同于通常认知中的“自由经济”，美国创新药体系也是政府强干预的闭环产物。 孟八一这样概述美国创新药体系：“最重要的是投资、支付两头：国家带头投资基础研究，商业投资去搞应用开发；国家、商业和个人共同支持的多元支付保证投资回报。中间的自由定价体制、知识产权保护、FDA监管等等，都是国家设立的保障性、平衡性措施，目的都是帮助商业闭环的形成。” 总体而言，支付体系建设是第一性的。他补充道：“国民医疗体系付得起，才能谈药物创新。” 这是个滚动的过程：强大的支付能力保障创新药企的回本盈利，后者所展现出的市场潜力吸引商业投资支持药物研发。如此周而复始。 美国的支付能力在全球几乎无其他地区能出其右。中银证券研报显示，美国人均医疗支出远高于其他发达国家，是OECD国家平均值的两倍以上。其在药品方面的人均支出亦高于其他OECD国家，2021年该数字为1448美元，比排名第二的德国高出300多美元。 总之，美国药物定价的着眼点，就是通过“专利悬崖”容忍“自由定价”，由国家支付撬动商业支付，由国家，商业，个人共同分摊药物开发的成本。孟八一就后者介绍道：“现阶段大体的情况是：政府支付其中的42%左右，商业保险，也就是雇主支付30%左右，剩下的由个人支付。” 至于前者，“做药就是做专利”已成为一项共识，而“专利悬崖”也成为制药行业独有的特点：理论上，在药物专利保护期内，企业能够基于独占权而攫取丰厚利润，但在保护期之后，利润会随大量出现的仿制药而一落千丈。 专利的价值能得到多大程度的发挥，取决于专利保护的程度。失去专利保护的药企，根本无法支撑创新药研发所耗费的成本。 谈及此，孟八一指出，一方面，美国对于专利保护的申请较为宽松，对于专利侵权的惩罚则相对严厉，二者合力构筑“专利护城河”；另一方面，自由定价机制也允许企业在合理范围内高效回收成本，“‘创新驱动供给，市场解决争议’，这是主导美国创新药产业的逻辑。” 此外，“医药分家”的规定，也能够帮助解决药物流通中可能出现的一系列问题。 “美国的药品80%是从药房购得。即便是那些很昂贵的药物，像治疗癌症的PD-1，也是先由医保公司从药房购买，再拿到医院给病人使用。医院的处方药只占美国药物的20%左右”，这样做的好处在于，在限制医生的权力、防止“以药养医”的同时，促进药品零售行业的竞争、帮助药品价格合理化。 潜心于美国创新药发展历程、模式、特点，是因为有时候未来的答案就在历史里。做创新药，既需要对未来怀有无限想象，也需要驻足回溯，从无数成功或失败的案例中汲取经验，继而洞察趋势、找到方法。 11月30日，在第15届中国（泰州）国际医药博览会上，围绕美国创新药体系及药物创新背后的商业逻辑，孟八一将展开更深层次的分享—— 创新药开发遵循着怎样的规律和逻辑？ 所谓的“美国创新药体系”到底是什么样的？ 这套体系的形成是出于怎样的历史缘由？如何理解其中的必然性？ 未来全球创新药发展的趋势将会如何？中国怎样才能真正跻身世界创新药一流？ 届时，同写意新药英才俱乐部创始理事长、中国创新药导师朱迅也将莅临现场，围绕近几年生物医药内外部环境的变化，以及新环境下我国医药创新的发展路径与方向展开分享，并对减肥药、核药等大热赛道的趋势进行分析、研判。 此外，基于多年从业经验，上海医药前执行董事、总裁左敏将围绕“中国医药产业如何实现价值投资”分享洞见。 参考资料： 中银证券《2024年美国医疗体系“支付”问题研究》 《中国药企的全球野心：不只是说说而已》https://mp.weixin.qq.com/s/Bp8Nc3TgsjE3fQO574Wfcw 毕井泉：防止把一致性评价变成“一次性评价”——我国仿制药的历史和未来_腾讯新闻 Nature：中国创新药研发趋势-江苏省药物研究与开发协会，江苏省生物医药科技公共服务平台 2024H1License out交易超200亿美元！BD面面观，创新药企逻辑变了？ 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓