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点击“蓝字”关注我们血脂代谢与心血管健康息息相关，每一项新研究都可能为临床实践带来革新。本期为您呈现国际期刊血脂领域研究成果集锦，从Omega-3疗法的心血管益处剖析，到PCSK9抑制剂（PCSK9i）在特定患者群体中的疗效验证；从药物基因组学视角解读他汀类药物不良反应，到SGLT2抑制剂（SGLT2i）对患者血脂及肾功能的影响探索，更有中国患者依洛尤单抗应用成果、脂蛋白与心血管疾病关联等前沿内容。这些研究跨越基础机制与临床实践，多维度揭示血脂研究的深度与广度。期待这些成果能助力医学界进一步明晰血脂管理路径，为广大患者带来更精准、有效的健康守护。评估Omega-3疗法及其心血管益处：系统综述和荟萃分析揭示IPE的作用二十碳五烯酸乙酯（IPE）是一种高度纯化的EPA制剂，可以降低TG，改善斑块稳定性，减少血小板聚集，预防心血管事件。IPE经常与他汀类药物一起用于控制TG水平升高。系统综述证据表明，IPE在降低包括TG在内的血脂水平、减少心血管死亡及非致死性卒中、不稳定型心绞痛住院等事件方面有效。然而，值得注意的是，这些结果主要来自接受他汀类药物治疗的患者。结果显示，IPE具有抗炎，抗血栓形成和抗动脉粥样硬化的特性，与心血管保护高度相关。根据纳入的研究，IPE被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病的一种有前途的治疗方法，与其他降脂疗法（特别是他汀类药物）一起用于TG水平极高的患者。Nathália Mendes Machado, et al.Assessing Omega-3 Therapy andts Cardiovascular Benefits: WhatAbout lcosapent Ethyl? ASystematic Review and Meta-Analysis.Pharmaceuticals/Volume18/lssue4/10.3390/ph18040601PCSK9i可减少CKD合并ST段抬高型心肌梗死患者的心血管事件冠状动脉慢血流和无复流现象是急性心肌梗死（AMI）患者预后不良的重要预测因素，尤其对合并慢性肾脏病（CKD）者更为显著。早期识别相关危险因素有助于减少缺血事件并改善临床结局。该研究显示，与非CKD患者相比，合并CKD的STEMI患者Lp(a)水平显著更高（中位数36.75 vs. 15.90 mg/dl，P=0.0001）。Lp(a)水平升高是合并CKD的STEMI患者PCI后发生冠脉慢血流或无复流的独立危险因素。PCSK9i可改善此类患者的冠状动脉血流并减少心血管事件。Hao Xu, Ziqing Wang, Dan Chen,et al.PCSK-9 Inhibitors Can Significantlylmprove the Coronary Slow Flow Causedby Elevated Lipoprotein(a)in ST-ElevationMyocardialInfarction Patients With Chronic Kidney Disease.First published: 25 April 2025阿托伐他汀和瑞舒伐他汀不良反应的药物基因组学见解：阿联酋的一项前瞻性观察性研究他汀类药物在心血管疾病（CVD）中的地位不容置疑，但不良反应通常会导致患者依从性差而治疗中断，强调治疗需个性化。阿联酋的这项前瞻性观察性研究旨在评估药物基因组学（PGx）变异和人口统计学因素对阿拉伯联合酋长国（UAE）多种族队列中他汀类药物相关不良反应的影响。研究使用实时PCR对患者进行SLCO1B1和ABCG2可操作变体的基因分型。结果显示，携带ABCG2 rs2231142变异体的瑞舒伐他汀使用者肝酶升高风险增加三倍，在东亚患者中尤为显著（P＜0.005）。携带SLCO1B1 rs4149056变异体的阿托伐他汀使用者发生严重肌肉不良事件（SAMS）的风险增加两倍，在女性和阿拉伯人群中发生率更高（P＜0.05）。瑞舒伐他汀与依折麦布联用进一步加剧了SAMS和肝酶升高的风险。研究指出，在优化他汀类药物个体化治疗方案以最大限度降低不良反应风险的过程中，基因检测结果与人口统计学特征（包括种族和性别等关键因素）的整合分析具有至关重要的指导价值。Mais N Alqasrawi, Zeina N Al-Mahayri, Areej S AlBawa'neh,et al.Pharmacogenomic insights intoatorvastatin and rosuvastatinadverse effects: a prospectiveobservational study in the UAE'smultiethnic population.Human Genomics,19,Article number: 44(2025).SGLT2抑制剂对CKD患者血脂谱及肾功能的影响大量研究表明，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）通过多效性作用可延缓CKD进展。该研究探讨了SGLT2i治疗对CKD患者血脂水平及肾功能的影响。研究对75例接受SGLT2i治疗的CKD患者进行回顾性数据分析。比较两个时间点（基线期与治疗24个月后）的生化指标、肾功能参数及血压变化。所有患者总胆固醇均显著降低，甘油三酯与低密度脂蛋白胆固醇水平亦呈下降趋势。高密度脂蛋白胆固醇水平有所升高但未达统计学显著性。肌酐清除率显著降低，血清尿素显著升高，而蛋白尿水平无显著变化。所有患者舒张压均显著下降。研究表明，在24个月随访期间，无论是否合并糖尿病，SGLT2i均可降低CKD患者总胆固醇水平。Selena Gaji , Stefan Jankovi , Milorad Stojadinovi ,et al.The Effects of SGLT2 inhibitors onLipid Profile and Kidney Functionin Patients with Chronic KidneyDisease Regardless of Diabetesand Hypertension Status.Metabolites 2025,15(4),271.hs-CRP/HDL-C可以预测心肾代谢综合征1~4期患者全因死亡的风险研究旨在探讨高敏C反应蛋白与高密度脂蛋白胆固醇比值（hs-CRP/HDL-C）与心肾代谢综合征（CKM）1~4期患者长期死亡率之间的潜在关联。结果显示，在CKM综合征1~4期患者中，10年全因死亡率为14.1%。校正潜在混杂因素后，Cox回归模型显示hs-CRP/HDL-C比值与患者长期死亡风险呈显著线性正相关，该比值每升高一个四分位数，死亡风险增加15%。该突破性发现不仅为制定基于风险分层的早期精准干预策略提供了核心生物标志物证据，更通过构建预后预测模型实现了高危患者的早期预警，为优化此类复杂代谢综合征的临床决策路径提供了创新性理论框架。Fengjiao Han, Haiyang Guo, Hao Zhang,et al.Cardiovascular Endocrinology,Volume 16-2025.中国ASCVD患者使用依洛尤单抗降低LDL-C水平既往试验表明，在他汀类药物治疗基础上加用依洛尤单抗可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低约60%。近期公布的这项队列研究评估了中国临床实践中依洛尤单抗的降LDL-C效果。数据来源于天津区域医疗数据库（TRHD），该数据库包含天津地区服务超1500万居民的公立医院电子健康记录（EHR）。研究队列纳入2019-2023年间在他汀治疗基础上加用依洛尤单抗的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）成人患者。结果：基线时，依洛尤单抗组（n=395）LDL-C中位数（四分位距[IQR]）为3.44（2.73~4.15）mmol/L，稳定他汀组（n=4160）为2.20（1.72~2.92）mmol/L。随访显示，依洛尤单抗组LDL-C平均降幅（95%CI）达63.0%（60.5%~65.5%），显著高于稳定他汀组的2.5%（0.3%~4.7%）。中国真实临床实践中，他汀治疗基础上加用依洛尤单抗的降LDL-C幅度与临床试验结果一致。Liming Zhao, Jiamei Liu, Yin Liu, et al.LDL-C Reduction withEvolocumabAmongPatientswith ASCvD in China: Real-World Evidence from TianjinMetropolitan Area. Original Research,25 April 2025.脂蛋白(a)与ASCVD的风险：高敏C反应蛋白的影响Lp(a)升高与ASCVD发病风险增加相关。本研究旨在评估Lp(a)作为2019年ACC/AHA指南推荐的ASCVD风险增强因素的实用性，并探讨C反应蛋白（CRP）是否会改变Lp(a)升高与ASCVD风险的关联。结果显示，与最低Lp(a)类别（＜10 mg/dl）相比，最高Lp(a)类别（≥50 mg/dl）的ASCVD（HR=1.31；95%CI: 1.15-1.50；P＜0.001）和CHD（HR=1.49；95%CI：1.27-1.75；P＜0.001）发生率显著增加。Lp(a)升高与ASCVD发病的关联在男性和非黑人个体中更强，且独立于糖尿病状态。对于中等风险人群（10年ASCVD风险≥7.5%），Lp(a)≥50 mg/dl可预测其10年ASCVD风险。另一方面，Lp(a)与hs-CRP之间存在显著交互作用：Lp(a)和hs-CRP同时升高的个体ASCVD风险最高。Ron C Hoogeveen, et al.Lipoprotein(a) and Risk of incidentAtherosclerotic CardiovascularDisease: lmpact of High-SensitivityC-Reactive Protein and RiskVariability Among Human ClinicalSubgroups.Nutrients /Volume17 /lssue 8.10.3390/ny17081324残余胆固醇的遗传学特征ASCVD患者经他汀类药物干预后仍存在的残余心血管风险，正促使残余胆固醇成为新兴治疗靶标的研究热点。随着基因治疗技术的突破性进展，以反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）及单克隆抗体为代表的靶向干预工具，为精准调控脂质代谢相关基因及蛋白表达提供了技术支撑。基于此，通过解析残余胆固醇的遗传调控网络并建立其与ASCVD风险的量化关联模型，已成为筛选新型药物靶标及验证传统干预靶点的关键策略。人类遗传流行病学研究已系统鉴定出多个调控血浆残余胆固醇浓度的脂蛋白代谢相关基因变异位点。其中，脂蛋白脂酶（LPL）作为残余脂蛋白清除通路的核心酶类，其活性水平直接决定血浆残余胆固醇的代谢速率。而载脂蛋白C3（APOC3）、血管生成素样蛋白3/4（ANGPTL3/4）等基因通过编码LPL抑制因子或调节蛋白，构成影响残余胆固醇稳态的遗传调控网络。现有证据表明，血浆残余胆固醇水平升高可能是ASCVD病理进程的独立危险因素。基于遗传学研究，已有多组与LPL功能密切相关的基因变异被确立为潜在治疗靶点，其中部分靶点已进入临床转化阶段，另有多个候选基因正在开展降脂疗效及心血管获益的临床验证研究。Anders B Wulff, B rge G Nordestgaard, et al.Genetics of remnant cholesterol.Current Opinion in Lipidology: 10.1097/MOL.0000000000000991, April23,2025.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《心肾代谢时讯》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《心肾代谢时讯》小助手二维码（微信号：CKM-Times），回复“心肾代谢读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《心肾代谢时讯》编辑部）

继海和药物的谷美替尼成功在日本获批上市后，百济神州的泽布替尼和替雷利珠单抗分别在今年3月19日、3月27日成功获得PMDA批准。据了解，百济神州已在日本组建研发注册销售团队。泽布替尼多适应症获批3月19日，百济神州(日本)合同会社推出“泽布替尼80mg胶囊”，用于治疗未经治疗及复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（包括小淋巴细胞淋巴瘤）、未经治疗及复发/难治性原发性巨球蛋白血症以及淋巴浆细胞淋巴瘤。泽布替尼此次在日本首次同时获得了针对上述三种适应症的批准。其获批基于三项主要III期临床试验，分别是针对未治疗慢性淋巴细胞白血病（包括小淋巴细胞淋巴瘤）患者的SEQUOIA试验、针对复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（包括小淋巴细胞淋巴瘤）患者的ALPINE试验，以及针对未治疗及复发/难治性原发性巨球蛋白血症和淋巴浆细胞淋巴瘤患者的ASPEN试验。该药全球临床开发计划涵盖了来自30个国家和地区、在35项以上试验中登记的约6000名患者。目前，泽布替尼已在70个国家和地区获得批准，全球已有超过10万名患者接受该药物治疗。在ALPINE试验中，与伊布替尼相比，泽布替尼在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（包括小淋巴细胞淋巴瘤）患者中展现出非劣效性且显示出优效性；SEQUOIA试验显示，泽布替尼在未经治疗的慢性淋巴细胞白血病（包括小淋巴细胞淋巴瘤）患者中相对于苯达莫司汀/利妥昔单抗（BR）联合疗法具有优效性；ASPEN试验中，虽在复发/难治性患者群体中的非常好部分缓解率（VGPR）/完全缓解率（CR）未显示出优效性，但次要评估指标无进展生存期（PFS）中位数两组均未达到，且BRUKINSA®组与伊布替尼组的风险比具有一定优势。慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）在欧美是常见白血病之一，在日本患者总数估计为2000人。原发性巨球蛋白血症（WM）/淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）是一种罕见且缓慢增殖的淋巴瘤，发生在不到2%的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，在日本每年估计有350人被诊断出患有此病。根据百济神州官方网站，该药在日本售价已定，每盒为6,636.10日元（按4月23日汇率，等于约340.09元人民币）替雷利珠单抗聚焦食管癌泽布替尼获批后不久，替雷利珠单抗100mg获得日本国内针对无法根治性切除的进展期/复发性食管癌的制造及销售许可。食管癌是发生于食管黏膜的恶性肿瘤，在全球癌症发病率中位居第8位，在癌症死因中位居第6位。在日本，据估计2020年约有2.6万人罹患食管癌，约1.2万人死亡，食管癌多发生于60~70岁人群，男女比例约为5.4:1，男性患者居多，在组织类型方面，ESCC约占86%。此次替雷利珠单抗获批是基于两项重要的国际多中心III期临床试验结果。国际多中心III期临床试验（RATIONALE - 306试验）是一项海外III期随机双盲试验，研究对象为649例（含66例日本患者）无化疗史的无法根治性切除的进展期/复发性ESCC患者，结果显示与安慰剂与化疗联合（P+C）组相比，替雷利珠单抗与化疗联合（T+C）给药组主要终点指标总生存期（OS）有统计学意义的延长；国际多中心III期临床试验（RATIONALE-302试验）是一项海外III期随机非盲试验，研究对象为512例（含50例日本患者）有化疗史的无法根治性切除的进展期/复发性ESCC患者，结果表明与化疗组相比，替雷利珠单抗组主要终点指标OS有统计学意义的延长。百济神州日本医疗事务本部长閌康博表示：“此次替雷利珠单抗获批，是为食管癌患者以及医疗工作者提供新的治疗选择的重要一步。我们期待替雷利珠单抗的获批能为改善患者预后做出积极贡献。”近年来，全球药企对出海日本的重视程度日益提高，包括中国的复宏汉霖也将日本视为重要的出海国家。百济神州在日本自建团队，泽布替尼和替雷利珠单抗在日本的成功获批，是百济神州进入日本市场的又一重要成果。更多关于日本法规介绍，请留意医药研发达人中文版“出海日本”专栏。总第2409期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com

摘要：宿主细胞蛋白（HCPs）是生物制药过程中可能与药物共纯化的杂质，其中部分被视为 “高风险” HCPs，会对药品质量、安全性等产生不良影响。BioPhorum 开发小组的 HCP 工作流团队经多方调研，整理出常见 HCPs 和高风险 HCPs 清单，并分类给出风险评估和控制策略建议 ，旨在助力生物制药行业有效监测和控制高风险 HCPs，保障药品质量和安全 。一、引言：关注高风险 HCPs 的重要性在生物制药过程中，宿主细胞蛋白（HCPs）作为一类杂质，有可能和药物一起被纯化出来 。其中，一些 HCPs 问题较为突出，被称为 “高风险” HCPs。它们可能具有免疫原性、生物活性或酶活性，会降解药物分子或制剂中的辅料，还可能难以通过纯化去除 。虽然目前已知 HCPs 对患者安全有直接影响的案例较少，但生物制药行业仍高度关注这些高风险 HCPs 。BioPhorum 开发小组（BPDG）的 HCP 工作流团队开展了 26 家公司的合作项目，旨在梳理出高风险 HCPs 相关信息，为行业提供指导 。二、下游工艺中常见的 HCPs 及相关研究方法常见 HCPs 清单：中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达系统常用于生物制药，经研究发现，许多 HCPs 在不同公司的下游工艺中普遍存在 。BPDG HCP 工作流团队整理出一份常见 HCPs 清单（原文 Table 1，展示常见 HCPs 的详细信息，包括分子量、等电点等），并提供了相关数据库链接，方便企业在开发下游工艺或优化现有纯化平台时参考 。共纯化机制及研究方法：部分 HCPs 能通过特异性或非特异性结合的方式，与产品一起在纯化过程中留存下来 。为研究 HCP 与单克隆抗体（mAb）的相互作用，可采用交叉相互作用色谱结合 ELISA 和液相色谱 - 质谱（LC - MS）的方法 。表面等离子共振（SPR）技术则常用于表征 HCP 与 mAb 的结合特异性、亲和力和动力学参数，但该方法需要足够量的目标 HCP 。此外，改变洗涤条件或使用不同的树脂，可用于探究 HCP 与 mAb 非特异性结合的原因 。三、HCPs 的分类风险分类依据：对单个 HCPs 进行免疫原性高低风险分类并不简单，会受到药物适应症、给药途径、给药频率等多种因素影响 。BPDG HCP 工作流团队依据 HCPs 与产品共纯化的能力、在下游工艺中出现的频率、对药物和辅料的影响以及潜在免疫原性等因素，将问题 HCPs 分为产品质量、制剂、对人体直接生物功能和免疫原性四大风险类别 。各类高风险 HCPs 举例：在产品质量方面，像组织蛋白酶、金属蛋白酶等具有酶活性的 HCPs，可能会降解 mAbs；伴侣蛋白 GRP78 表达过高，可能导致重组产品在细胞内聚集 。在制剂方面，脂蛋白脂肪酶（LPL）、溶酶体磷脂酶 A2（LPLA2）等脂肪酶家族的 HCPs，会降解制剂中的聚山梨酯 。具有细胞因子功能的 HCPs，如单核细胞趋化蛋白 - 1，可能会引发人体生物学反应 。还有一些 HCPs，如谷胱甘肽 - S - 转移酶 P1、过氧化物还原酶（PRDX）等，可能会引起人体不必要的免疫反应（原文 Table 2，呈现各类高风险 HCPs 的具体信息，如功能、影响和相关参考文献） 。四、BPDG HCP 工作流团队的调查结果HCPs 的识别与清除情况：BPDG 团队对 26 家公司进行调查，多数公司（69%）表示在药物生产过程中遇到过单个 HCPs 相关问题 。调查结果显示，磷脂酶 B - 样 2（PLBL2）是被识别和检测出最多的 HCP，且多数公司能证明其在生产过程中被清除 。此外，LPL、组织蛋白酶（D、B 和 L）和 LPLA2 等也常被检测到 。分析方法的使用情况：在识别和定量单个 HCPs 的分析方法上，多数公司（13/18）采用质谱（MS），11 家公司使用针对特定 HCP 的酶联免疫吸附测定（ELISA） 。在定量总 HCPs 和表征总 HCPs 时，多数公司使用一种或多种 HCP ELISA 方法，也有部分公司采用 MS 定量、Gyros 和 Meso Scale Discovery（MSD）等技术 。关于 MS 分析，多数公司（15/18）用于工艺开发支持，64% 的公司采用相对定量法 。在样品制备方面，67% 的公司在分析前不富集 HCPs，多数公司（13/18）使用胰蛋白酶进行消化 。在 MS 方法选择上，数据依赖采集和数据独立采集的使用比例相同（均为 6 家公司）。（原文 Figure 1、Figure 2、Figure 3、Figure 4，更直观地展示调查结果）监管反馈情况：45% 的受访者表示未收到监管机构关于 HCP 分析测试策略的反馈，36% 的受访者表示收到过反馈，其中 18% 的人提到监管机构要求提供 2D 覆盖相关信息 。反馈内容还包括要求描述 HCP 检测方法、建议在后期开发中使用特定工艺或平台的 HCP 检测方法等。五、行业监测和控制高风险 HCPs 的建议综合分析策略：采用免疫分析（如 ELISA）测定总 HCP 水平，这是指导工艺开发和支持药品生产质量管理规范（GMP）批次放行检测的主要方法 。同时，使用 2D - 凝胶 / 免疫印迹或抗体亲和提取结合 MS 等正交方法，评估针对特定工艺 HCP 的关键抗体试剂的覆盖范围 。定期进行总 HCP ELISA 检测，监测工艺样品中的 HCP 水平 。当 ELISA 检测到总 HCP 水平升高、出现稀释非线性或产品质量受影响时，建议采用 MS 等正交方法或其他单个 HCP 检测方法，确保产品纯度 。针对高风险 HCPs 的措施：若识别出潜在高风险的单个 HCP，可开发特定的免疫分析（如 ELISA）或靶向 MS 分析方法，监测其水平和潜在影响 。对于具有酶活性的 HCP，开发活性检测方法，监测、去除或灭活该蛋白 。通过计算机模拟方法评估免疫原性风险，若预测结果显示风险较高，则进一步进行体外比较免疫原性评估（IVCIA） 。此外，毒理学评估有助于确定 HCP 对临床的风险 。ELISA 方法具有高通量的优势，但在方法验证时需确保抗 HCP 多克隆抗体试剂的充分覆盖；MS 分析可提供 HCP 的身份信息，有助于识别潜在高风险 HCP，但由于最终产品中单个 HCP 水平极低，对一些公司来说，获取完整的 HCP 谱仍具有挑战性 。六、结论HCPs 的检测、定量和从生物治疗过程中去除是复杂的工作 。本文提供的高风险 HCPs 清单，可作为企业开发 CHO 细胞生物治疗药物的参考 。对高风险 HCPs 进行分类，有助于企业在生产过程中识别 HCPs 后，进行风险评估并制定控制策略 。综合运用文献调研、LC - MS/MS HCP 谱分析、单个 HCP 定量和酶活性检测等方法，可确定 HCPs 对产品质量和制剂的影响 。计算机模拟免疫原性评估和体外细胞实验，有助于评估 HCPs 对人体的潜在风险 。这些综合信息对于制定有效的 HCP 控制策略、确定产品稳定性和临床安全性风险以及是否需要进一步纯化或调整配方至关重要 。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。