A Trial to Evaluate the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Safety and Tolerability of Zerlasiran in Japanese Subjects With Elevated Serum Lipoprotein(a)

开始日期2024-05-16

申办/合作机构-

NCT05537571

/ Completed临床2期

A Multi-centre, Randomised, Double-blind, Placebo-controlled, Phase 2 Study to Investigate Efficacy, Safety and Tolerability of SLN360 in Participants With Elevated Lipoprotein(a) at High Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Events

Phase 2 study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of SLN360 administered subcutaneously (SC) compared with placebo in adult participants with elevated lipoprotein(a) at high risk of atherosclerotic cardiovascular disease events

开始日期2023-01-03

申办/合作机构

Silence Therapeutics Plc

NCT04606602

/ Completed临床1期

A Randomised, Double-blind, Placebo Controlled, First-in-human Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Response of SLN360 in Subjects With Elevated Lipoprotein(a)

This study will investigate the safety and tolerability of SLN360 in patients with elevated Lp(a).

开始日期2020-11-18

申办/合作机构

Silence Therapeutics Plc

[+1]

100 项与 Zerlasiran 相关的临床结果

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100 项与 Zerlasiran 相关的转化医学

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100 项与 Zerlasiran 相关的专利（医药）

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项与 Zerlasiran 相关的文献（医药）

2022-09-24·Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology

Preclinical Toxicological Assessment of A Novel siRNA, SLN360, Targeting Elevated Lipoprotein (a) in Cardiovascular Disease

Article

作者: Löffler, Kathrin ; Eisermann, Mona ; Hauptmann, Judith ; Campion, Giles ; Morrison, Eliot ; Rider, David ; Aretz, Julia ; Chivers, Simon

Abstract:

SLN360 is a liver-targeted N-acetyl galactosamine (GalNAc)-conjugated small interfering RNA (siRNA) with a promising profile for addressing lipoprotein (a)-related cardiovascular risk. Here, we describe the findings from key preclinical safety studies. In vitro, SLN360 specifically reduced LPA expression in primary human hepatocytes with no relevant off-target effects. In rats, 10 mg/kg subcutaneous SLN360 was distributed specifically to the liver and kidney (peak 126 or 246 mg/g tissue at 6 h, respectively), with <1% of peak liver levels observed in all other tested organs. In vitro, no genotoxicity and no effect on human Ether-a-go-go Related Gene currents or proinflammatory cytokine production was observed, whereas in vivo, no SLN360-specific antibodies were detected in rabbit serum. In rat and nonhuman primate 29-day toxicology studies, SLN360 was well tolerated at all doses. In both species, known GalNAc-conjugated siRNA-induced microscopic changes were observed in the kidney and liver, with small increases in alanine aminotransferase and alkaline phosphatase observed in the high dose rats. Findings were in line with previously described siRNA-GalNAc platform-related effects and all observations were reversible and considered nonadverse. In cynomolgus monkeys, liver LPA messenger RNA and serum lipoprotein (a) were significantly reduced at day 30 and after an 8-week recovery period. No dose-related changes in safety assessment endpoints were noted. No SLN360-induced cytokine production, complement activation, or micronucleus formation was observed in vivo. The toxicological profile of SLN360 presented here is restricted to known GalNAc siRNA effects and no other toxicity associated with SLN360 has been noted. The preclinical profile of SLN360 confirmed suitability for entry into clinical studies.

2022-07-01·Current neurology and neuroscience reports2区 · 医学

Lipid-Modifying Therapies and Stroke Prevention

2区 · 医学

Review

作者: Hackam, Daniel G ; Hegele, Robert A

PURPOSE OF REVIEW:

We reviewed lipid-modifying therapies and the risk of stroke and other cerebrovascular outcomes, with a focus on newer therapies.

RECENT FINDINGS:

Statins and ezetimibe reduce ischemic stroke risk without increasing hemorrhagic stroke risk. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors similarly reduce ischemic stroke risk in statin-treated patients with atherosclerosis without increasing hemorrhagic stroke, even with very low achieved low-density lipoprotein cholesterol levels. Icosapent ethyl reduces the risk of total and first ischemic stroke in patients with established cardiovascular disease or diabetes mellitus. Clinical outcome trials are underway for newer lipid-modifying agents, including inclisiran, bempedoic acid, and pemafibrate. New biologic agents including evinacumab, pelacarsen, olpasiran, and SLN360 are also discussed. In addition to statins and ezetimibe, PCSK9 inhibitors and icosapent ethyl reduce the risk of ischemic stroke without increasing the risk of hemorrhagic stroke. These therapies dramatically expand options for reducing stroke in high-risk settings.

2022-05-03·JAMA1区 · 医学

Single Ascending Dose Study of a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a) Production in Individuals With Elevated Plasma Lipoprotein(a) Levels

1区 · 医学

Article

作者: Stroes, Erik S. ; Campion, Giles V. ; Koren, Michael ; Boyce, Malcom ; Rambaran, Curtis ; Watts, Gerald F. ; Balog, Craig ; Ray, Kausik K. ; Cho, Leslie ; Wolski, Kathy ; Wilson, Rosamund J. ; Swerdlow, Daniel I. ; Turner, Traci ; Melgaard, Carrie ; Nissen, Steven E. ; Scrimgeour, Alison C.

Importance:

Lipoprotein(a) (Lp[a]) is an important risk factor for atherothrombotic cardiovascular disease and aortic stenosis, for which there are no treatments approved by regulatory authorities.

Objectives:

To assess adverse events and tolerability of a short interfering RNA (siRNA) designed to reduce hepatic production of apolipoprotein(a) and to assess associated changes in plasma concentrations of Lp(a) at different doses.

Design, Setting, and Participants:

A single ascending dose study of SLN360, an siRNA targeting apolipoprotein(a) synthesis conducted at 5 clinical research unit sites located in the US, United Kingdom, and Australia. The study enrolled adults with Lp(a) plasma concentrations of 150 nmol/L or greater at screening and no known clinically overt cardiovascular disease. Participants were enrolled between November 18, 2020, and July 21, 2021, with last follow-up on December 29, 2021.

Interventions:

Participants were randomized to receive placebo (n = 8) or single doses of SLN360 at 30 mg (n = 6), 100 mg (n = 6), 300 mg (n = 6), or 600 mg (n = 6), administered subcutaneously.

Main Outcomes and Measures:

The primary outcome was evaluation of safety and tolerability. Secondary outcomes included change in plasma concentrations of Lp(a) to a maximum follow-up of 150 days.

Results:

Among 32 participants who were randomized and received the study intervention (mean age, 50 [SD, 13.5] years; 17 women [53%]), 32 (100%) completed the trial. One participant experienced 2 serious adverse event episodes: admission to the hospital for headache following SARS-CoV-2 vaccination and later for complications of cholecystitis, both of which were judged to be unrelated to study drug. Median baseline Lp(a) concentrations were as follows: placebo, 238 (IQR, 203-308) nmol/L; 30-mg SLN360, 171 (IQR, 142-219) nmol/L; 100-mg SLN360, 217 (IQR, 202-274) nmol/L; 300-mg SLN360, 285 (IQR, 195-338) nmol/L; and 600-mg SLN360, 231 (IQR, 179-276) nmol/L. Maximal median changes in Lp(a) were -20 (IQR, -61 to 3) nmol/L, -89 (IQR, -119 to -61) nmol/L, -185 (IQR, -226 to -163) nmol/L, -268 (IQR, -292 to -189) nmol/L, and -227 (IQR, -270 to -174) nmol/L, with maximal median percentage changes of -10% (IQR, -16% to 1%), -46% (IQR, -64% to -40%), -86% (IQR, -92% to -82%), -96% (IQR, -98% to -89%), and -98% (IQR, -98% to -97%), for the placebo group and the 30-mg, 100-mg, 300-mg, and 600-mg SLN360 groups, respectively. The duration of Lp(a) lowering was dose dependent, persisting for at least 150 days after administration.

Conclusions and Relevance:

In this phase 1 study of 32 participants with elevated Lp(a) levels and no known cardiovascular disease, the siRNA SLN360 was well tolerated, and a dose-dependent lowering of plasma Lp(a) concentrations was observed. The findings support further study to determine the safety and efficacy of this siRNA.

Trial Registration:

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04606602; EudraCT Identifier: 2020-002471-35.

项与 Zerlasiran 相关的新闻（医药）

2024-12-30

·医学新视点

半年一次，降脂水平至少80%；一次给药，持续降压长达半年… | 寡核苷酸疗法年度盘点

▎药明康德内容团队编辑在即将过去的2024年，寡核苷酸疗法迎来重磅突破性进展，如靶向载脂蛋白C-III（APOC3）以降低甘油三酯的“first-in-class”反义寡核苷酸（ASO）疗法olezarsen首次获得美国FDA批准上市。作为生物医学领域研究的热点，寡核苷酸疗法在心血管代谢、自身免疫性疾病、癌症等重大疾病领域有着广阔的应用前景。寡核苷酸疗法的相关临床研究进展不少发表于权威医学期刊，如《新英格兰医学杂志》（NEJM）、《美国医学会杂志》（JAMA）等。《医学新视点》为您盘点今年以来在医学权威期刊发表的相关寡核苷酸疗法临床研究（不含综述、病例报告等类型），以飨读者。寡核苷酸疗法方兴未艾，如您对此感兴趣，扫描下方二维码，将有机会获得由药明康德内容团队整理出品的《核酸和多肽类疗法2024年度盘点》。白皮书囊括全球已获批疗法及2025年即将获批疗法盘点、大型药企管线列表、融资新锐介绍等详尽信息。降脂水平至少80%！靶向Lp(a)的降脂药zerlasiran安全有效脂代谢异常被认为是动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）发生与发展的致病性危险因素。脂蛋白(a)[Lp(a)]是近年来证据较多且备受关注的脂类相关因素之一，很可能是心血管残余风险干预的潜在靶点之一。Zerlasiran是一种旨在降低机体Lp(a)生产的siRNA，可通过靶向降解LPA基因转录的mRNA来降低Lp(a)的产生。发表于JAMA一项1期研究表明，以30天为间隔给予zerlasiran 200 mg或以60天为间隔给予zerlasiran 300 mg和450 mg，在不同时间点内，可使Lp(a)浓度最大降幅超过97%（450 mg剂量），直到第201天开始逐渐减弱，Lp(a)浓度较基线分别降低60%、90%和89%。这意味着zerlasiran能够在不频繁给药的前提下降低Lp(a)浓度，最高降脂效果近乎100%，且效果可维持近7个月，且安全性良好，患者耐受性佳。基于1期临床试验令人惊喜的结果，研究人员启动了zerlasiran的2期试验，研究结果同样发表于JAMA。2期试验显示，无论是300 mg（16周或24周一次）还是450 mg（24周一次）的zerlasiran，在用药36周内均可使Lp(a)水平降低至少80%，且首次给药后60周内均可观察到Lp(a)水平的持续降低，重复给药也未增加安全性问题，研究结果支持开展3期临床试验，以进一步验证zerlasiran的疗效和安全性。每季度一针强效降血脂，甘油三酯最大降幅可达80%！甘油三酯水平升高与心血管事件和急性胰腺炎风险增加相关。APOC3和血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）均是降低甘油三酯和减少心血管疾病的潜在治疗靶点。 Zodasiran是一种针对肝脏中ANGPTL3表达的RNAi疗法。发表于NEJM的一项研究显示，每季度一针不同剂量zodasiran可显著降低混合型高脂血症患者的甘油三酯水平，降幅最大可达63%（治疗24周时），此外zodasiran还同时降低了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等指标水平，三者最大降幅分别为19.9%、10.9%和24.5%。 Plozasiran则是一款靶向APOC3基因的siRNA疗法，在降低混合型高脂血症患者甘油三脂水平上也有着不俗的表现。发表于NEJM的研究结果显示，每季度或半年一次的不同剂量plozasiran用药24周后，甘油三酯降幅在44.2%~62.4%。在非HDL-C、载脂蛋白B和LDL-C水平方面，不同剂量plozasiran可达到的最大降幅分别为24.2%、19.1%和13.6%。此外，在家族性乳糜微粒血症综合征（一种严重的罕见遗传病，可能由不同的单基因突变所引起。患者具有极高的甘油三酯水平，通常超过880 mg/dL，进而导致各种严重的临床症状）患者中，使用plozasiran仅1个月后，其中位甘油三酯水平就显著降低至指南规定的急性胰腺炎风险阈值以下，治疗第10个月时，甘油三酯最大降幅可达80%。为期12个月的治疗期间（每季度一次），患者的中位甘油三酯水平获得维持。该研究结果发表于NEJM。 Olezarsen为靶向APOC3 mRNA的反义寡核苷酸，可每月皮下注射一次。发表于NEJM的BRIDGE-TIMI 73a试验结果显示，对于中度高甘油三酯血症合并心血管风险升高或重度高甘油三酯血症患者，不同剂量的olezarsen均可显著降低甘油三酯水平，最大降幅可达60.9%。治疗6个月时，接受olezarsen治疗的患者中均有较高比例人群甘油三酯水平＜150 mg/dL（正常参考值的普遍接受临床阈值）。图片来源：123RF RNAi疗法一次给药，可持续降压长达半年！除血脂异常外，高血压也是导致心血管疾病发病和死亡的主要危险因素之一。Zilebesiran是一种RNAi疗法，靶向肝脏血管紧张素原的合成。发表于JAMA的KARDIA-1的2期试验结果显示，在轻度至中度高血压（定义为暂停降压药治疗后日间平均动态收缩压为135 mmHg~160 mmHg）成人患者中，每季度或每半年zilebesiran给药可作为一种有效的降压治疗方法，动态收缩压降幅在7.3 mmHg~10.0 mmHg。每3个月一针，显著降低“淀粉心”患者死亡和心血管疾病风险转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种由“转甲状腺素蛋白（TTR）”错误折叠导致其在组织（包括心脏、神经、胃肠道和肌肉骨骼组织）中异常沉积引起的疾病。ATTR心肌病患者确诊后生存期一般仅有2~6年，患者治疗选择十分有限。 Vutrisiran是一款皮下给药的RNAi疗法，正在开发用于治疗ATTR淀粉样变性，包括hATTR和wtATTR淀粉样变性。发表于NEJM的HELIOS-B试验结果显示，接受每3个月一次的vutrisiran治疗后，ATTR心肌病患者全因死亡率和复发性心血管事件的风险降低了28%。双盲期内，总体患者的死亡率降低了31%，而在长达42个月的随访中，死亡率降低了36%，同时维持了患者的身体功能和生活质量。寡核苷酸疗法方兴未艾，如您对此感兴趣，扫描下方二维码，将有机会获得由药明康德内容团队整理出品的《核酸和多肽类疗法2024年度盘点》。白皮书囊括全球已获批疗法及2025年即将获批疗法盘点、大型药企管线列表、融资新锐介绍等详尽信息。推荐阅读欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。参考资料（可上下滑动查看） [1]Nissen SE, Wolski K, Watts GF, et al. Single Ascending and Multiple-Dose Trial of Zerlasiran, a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online April 08, 2024. doi:10.1001/jama.2024.4504 [2] Nissen SE,Wang Q, Nicholls SJ, et al. Zerlasiran—A Small-Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online November 18, 2024. doi:10.1001/jama.2024.21957 [3] Rosenson RS, et al., (2024). Zodasiran, an RNAi Therapeutic Targeting ANGPTL3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2404147. [4] Ballantyne CM, et al., (2024). Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2404143. [5] Watts GF, Rosenson RS, Hegele RA, et al. Plozasiran for Managing Persistent Chylomicronemia and Pancreatitis Risk. N Engl J Med. 2024 Sep 2. doi: 10.1056/NEJMoa2409368. Epub ahead of print. PMID: 39225259. [6] Brian A. Bergmark, M.D. et al., (2024). Olezarsen for Hypertriglyceridemia in Patients at High Cardiovascular Risk. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2402309 [7] Bakris GL, et al., (2024). RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension: The KARDIA-1 Randomized Clinical Trial. JAMA, doi: 10.1001/jama.2024.0728. [8] Fontana M. “Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy” (2024) NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2409134 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知

寡核苷酸siRNA临床2期上市批准临床3期

2024-11-20

·奇点网

JAMA双重磅：超毒脂蛋白克星来了！靶向脂蛋白(a)的两款新药同期公布II期临床数据，降低水平最高可超85%丨临床大发现

*仅供医学专业人士阅读参考最新捷报！近两年，多种降低脂蛋白(a)（Lp[a]）的药物临床试验已经进入白热化阶段。今天，又是谁带着成果上台呢？前日，两款Lp(a)降脂药的II期临床结果同时于《美国医学会杂志》期刊惊艳亮相。一款是Lp(a)的首个口服降脂药muvalaplin[1]，此次II期临床结果显示，相比于安慰剂，12周、每日一次240 mg的muvalaplin治疗可以使Lp(a)水平≥175 nmol/L、具有较高心血管事件风险的患者Lp(a)水平降低达85.8%。另一款是腹部皮下注射的小干扰 RNA（siRNA）药物zerlasiran[2]，相比于安慰剂，以450 mg、每24周两次的给药方式进行治疗36周后，zerlasiran使Lp(a)水平≥125 nmol/L、动脉粥样硬化性心血管疾病患者的Lp(a)平均水平降低85.6%，且药效持久，治疗结束半年内Lp(a)水平稳定较低。两个药物的安全性都可靠。脂蛋白(a)（Lp[a]）已被证明是动脉粥样硬化和主动脉瓣狭窄心血管疾病独立危险因素，高于50mg/dL（125nmol/L）通常被认为属于较高水平，临床上尚无获批药物进行治疗。很多研究喜欢拿Lp(a)和另一个心血管“杀手”进行掰头，也就是低密度脂蛋白（LDL）或者说低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。结果发现，虽说LDL水平高在人群中更普遍存在，但是Lp(a)的毒性可谓是一节更比六节强，每颗粒Lp(a)是LDL的致动脉粥样硬化性的大约6.6倍[3]。即使求救“神奇海螺”他汀，将LDL-C降至较低水平也无法完全抵消由Lp(a)增加的疾病风险[4]。还有件棘手的事情，Lp(a)这东西难以通过改变生活饮食习惯来改变，几乎是刻在DNA里的（80%-90%由基因决定），于生命早期就已达到一定水平，随后基本保持稳定[5]。这么一比，LDL-C竟好似温柔了些。不能用他汀，不能靠改善饮食，现有的法子行不通，那就另寻他路了。 Lp(a)由载脂蛋白(a) (apo[a])与含有apo B100蛋白的LDL样颗粒结合通过非共价结合形成。针对它的结构和诱导心血管疾病的病理机制，应对之策主要有两个大方向：一是限制apo(a)的合成。apo(a)由LHA基因编码，在肝脏中合成。对LHA做手脚，可以开发靶向LHA的小干扰 RNA（siRNA）药物，代表有lepodisiran、olpasiran、zerlasiran；或者是靶向LHA的反义寡核苷酸（ASO）药物，代表有pelacarsen。二是限制Lp(a)的组装，代表有muvalaplin。不同于上述几种药物的注射疗法，muvalaplin是首个口服药，通过阻断apo(a)与apoB结合、抑制Lp(a)形成。脂蛋白（a）以及当前临床药物的主要研发方向[9] 截至目前，lepodisiran的I期临床试验[6]、olpasiran的II期临床试验[7]、pelacarsen的II期临床试验[8]已完成，数据喜人、优势不同。今天为大家献上的是zerlasiran和muvalaplin的最新临床结果。澳大利亚莫纳什大学维多利亚心脏研究所的Stephen J. Nicholls团队，领衔完成了Lp(a)口服降脂药muvalaplin的II期临床试验。试验共招募233名来自多个国家Lp(a)水平≥175 nmol/L、年龄≥40岁的患者，中位年龄为66岁，33%为女性。患者的心血管事件风险高，患有冠状动脉疾病或缺血性卒中、外周动脉疾病、2型糖尿病、家族性高胆固醇血症。患者被随机分配至四个治疗组，包括三个不同剂量的muvalaplin治疗组和一个安慰剂对照组，每天口服一次药物。 12周治疗后，muvalaplin在所有剂量组中均显著降低了Lp(a)浓度，且呈现明显的剂量依赖性，而安慰剂组未观察到明显变化。与安慰剂相比，使用完整Lp(a)测定法时，10 mg/天、60 mg/天、240 mg/天剂量的muvalaplin治疗分别使Lp(a)水平降低47.6%、81.7%、85.8%；使用基于apo(a)的测定法时，分别降低40.4%、70.0%、68.9%。次要终点中，完整Lp(a)测定法显示，接受60 mg/天或240 mg/天剂量治疗的患者里，超过95%的人在12周内将Lp(a)水平降低至125 nmol/L以下。另外，接受60 mg/天或240 mg/天剂量治疗的患者LDL-C水平在治疗12周后分别降低16%、21.3%，任何剂量均未观察到高超敏C反应蛋白（hs-CRP）的变化，也没有安全性或耐受性问题。 zerlasiran的II期临床试验由美国克利夫兰医学中心的Steven E. Nissen团队完成。试验共招募178名Lp(a)水平≥125 nmol/L、年龄在18-80岁之间的患者，均患有动脉粥样硬化性心血管疾病。患者的中位年龄63.7岁，女性占25.8%，被随机分配至五个治疗组，包括两个安慰剂组和三个不同剂量的zerlasiran治疗组，均通过腹部皮下注射给药。 36周治疗后，将两个安慰剂组的数据进行合并，发现zerlasiran各治疗组均可显著降低Lp(a）水平。相比于合并安慰剂组，接受450 mg、每24周两次治疗的患者Lp(a)平均水平降低85.6%、中位水平降低94.5%；接受300 mg每16周三次治疗的患者Lp(a)平均水平降低82.8%，中位水平降低96.4%；接受300mg、每24周两次治疗的患者Lp(a)水平降低81.3%、中位水平降低90.0%。每24周450 mg、每16周300 mg、每24周300 mg的zerlasiran治疗，还可以使患者的LDL-C水平在为期36周的疗程后平均降低25.1%、31.9%、29.7%。研究者们对患者进行后续随访。结果显示，zerlasiran在不同剂量组中均表现出较长的持续疗效，首次给药后48周时患者Lp(a)水平仍相较于合并安慰剂组降低78.7%-83.0%，60周时降低幅度可维持在71.8%-79.2%。 zerlasiran治疗最常见的不良事件是轻度注射部位反应，给药后第一天有2.3%-7.1%的参与者反映轻度疼痛，无治疗相关严重不良反应。新的风暴已经出现，怎么能够停滞不前？Lp(a)的恶行被陆续揭露，靶向Lp(a)的降脂药走向临床也指日可待了。参考文献： [1]Nicholls, S. J., Ni, W., Rhodes, G. M., Nissen, S. E., Navar, A. M., Michael, L. F., Haupt, A., & Krege, J. H. (2024). Oral Muvalaplin for Lowering of Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA, 10.1001/jama.2024.24017. Advance online publication. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1001/jama.2024.24017 [2]Nissen, S. E., Wang, Q., Nicholls, S. J., Navar, A. M., Ray, K. K., Schwartz, G. G., Szarek, M., Stroes, E. S. G., Troquay, R., Dorresteijn, J. A. N., Fok, H., Rider, D. A., Romano, S., Wolski, K., & Rambaran, C. (2024). Zerlasiran-A Small-Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA, 10.1001/jama.2024.21957. Advance online publication. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1001/jama.2024.21957 [3]Björnson E, Adiels M, Taskinen M-R, et al. Lipoprotein(a) is markedly more atherogenic than LDL: an apolipoprotein B-based genetic analysis. J Am Coll Cardiol. 2024;83:385-395. [4]Harpreet S. Bhatia, Simon Wandel, Peter Willeit, et al. Independence of Lipoprotein(a) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol–Mediated Cardiovascular Risk: A Participant-Level Meta-Analysis. Circulation. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069556. [5]Wilson DP, Jacobson TA, Jones PH, et al. Use of lipoprotein(a) in clinical practice: a biomarker whose time has come. A scientific statement from the National Lipid Association. J Clin Lipidol.2022;16:e77–e95. [6]Nissen SE, Linnebjerg H, Shen X, et al. Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Dose-Ascending Clinical Trial. JAMA. 2023;330(21):2075–2083. doi:10.1001/jama.2023.21835 [7]O'Donoghue, M. L., Rosenson, R. S., Gencer, B., López, J. A. G., Lepor, N. E., Baum, S. J., Stout, E., Gaudet, D., Knusel, B., Kuder, J. F., Ran, X., Murphy, S. A., Wang, H., Wu, Y., Kassahun, H., Sabatine, M. S., & OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators (2022). Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. The New England journal of medicine, 387(20), 1855–1864. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1056/NEJMoa2211023 [8]Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med 2020;382:244-255. [9]Nicholls SJ, Nissen SE, Fleming C, et al. Muvalaplin, an Oral Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a) Formation: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(11):1042–1053. doi:10.1001/jama.2023.16503 本文作者 | 张艾迪

siRNA临床结果寡核苷酸临床2期

2024-11-19

·医学新视点

降脂至少80%，1年多内持续降低！JAMA：RNAi疗法为心血管疾病患者带来新希望

▎药明康德内容团队编辑据估计，全球有超过800万人患有Lp(a)水平升高和心血管疾病（CVD）。越来越多的研究认为，脂蛋白（a）[Lp(a)]是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和主动脉狭窄的致病因素，但目前尚无选择性降低Lp(a)的获批药物。Zerlasiran是一种旨在降低机体Lp(a)生产的小干扰RNA（siRNA），通过靶向降解LPA基因转录的mRNA来降低Lp(a)的产生。正在进行的2024年美国心脏协会（AHA）年会最新科学进展（Late Breaking Science，LBS）专场公布了zerlasiran用于ASCVD疗效和安全性数据，表明ASCVD患者用药36周时，Lp(a)降低了至少80%，且耐受性和安全性均较好。该研究结果同步发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。截图来源：JAMA ALPACAR-360是一项随机、双盲、安慰剂对照2期试验，纳入年龄10~80岁的ASCVD患者178例（172例完成整个研究），其中26%为女性，74%为男性。基线时患者中位Lp(a)水平为213 nmol/L、中位低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平为63.5 mg/dl。研究人员以1：1：2：2：2的比例将患者分为5组，分别接受以下皮下注射治疗： Zerlasiran 300 mg：每16周一次，共3次； Zerlasiran 300 mg：每24周一次，共2次； Zerlasiran 450 mg：每24周一次，共2次；安慰剂：每16周一次，共3次；安慰剂：每24周一次，共2次。研究结果显示，从基线至治疗第36周时，相比于相同用药频次的安慰剂组，不同剂量zerlasiran组的Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅（通过统计学方法计算曲线形面积来估计）和Lp(a)中位水平均显著下降： Zerlasiran 300 mg（24周）组：Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅为81.3%（95%CI：-90.0%~-80.3%）、Lp(a)中位水平降低90.0%（95%CI：-93.7%~-81.3%）； Zerlasiran 300 mg（16周）组：Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅82.8%（95%CI：-88.20%~-77.4%）、Lp(a)中位水平降低96.4%（95%CI：-97.7%~-92.3%）； Zerlasiran 450 mg（24周）组：Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅85.6%（95%CI：-90.0%~-80.3%）、Lp(a)中位水平降低94.5%（95%CI：-97.3%~-84.2%）。 ▲每24周450 mg组（A）、每16周300 mg组（B）和每24周300 mg组（C）个体接受zerlasiran（橙色）和安慰剂（蓝色）后Lp(a)水平变化百分比（图片来源：参考文献[1]）研究人员观察到在第48周和60周随访期间，无论何种剂量的zerlasiran，其Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅均较安慰剂组显著更低，其中zerlasiran 450 mg（24周）组、zerlasiran 300 mg（16周）组和zerlasiran 300 mg（24周）组Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅范围分别在77.1%~83.0%、79.2%~83.1%和71.8%~78.7%。此外，自基线至治疗第36周时，校正安慰剂影响后，zerlasiran 450 mg（24周）组、zerlasiran 300 mg（16周）组和zerlasiran 300 mg（24周）组LDL-C水平在对应时间段内的平均降幅分别为25.1%（95%CI：-46.9%~-3.3%）、31.9%（95%CI：-54.1%~-29.7%）和29.7%（95%CI：-51.6%~-7.8%）。但高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯水平方面，不同剂量zerlasiran组与安慰剂组之间并无显著差异。安全性方面，最常见的不良反应为注射部位反应，其中2.3%~7.1%的患者在给药后第一天注射部位疼痛。共有17例患者发生了20起严重不良事件，但均与治疗用药无关。总之，本次研究结果显示，无论是300 mg（16周或24周一次）还是450 mg（24周一次）的zerlasiran，在用药36周内均可使Lp(a)水平降低至少80%，且首次给药后60周内均可观察到Lp(a)水平的持续降低，重复给药也未增加安全性问题，研究结果支持开展3期临床试验，以进一步验证zerlasiran的疗效和安全性。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问JAMA官网阅读完整论文。推荐阅读欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。参考资料 [1] Nissen SE,Wang Q, Nicholls SJ, et al. Zerlasiran—A Small-Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online November 18, 2024. doi:10.1001/jama.2024.21957 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知

临床结果AHA会议临床2期siRNA

100 项与 Zerlasiran 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
动脉粥样硬化	临床2期	澳大利亚	Silence Therapeutics Plc	2023-01-03
动脉粥样硬化	临床2期	捷克	Silence Therapeutics Plc	2023-01-03
动脉粥样硬化	临床2期	丹麦	Silence Therapeutics Plc	2023-01-03
动脉粥样硬化	临床2期	荷兰	Silence Therapeutics Plc	2023-01-03
动脉粥样硬化	临床2期	斯洛伐克	Silence Therapeutics Plc	2023-01-03
动脉粥样硬化	临床2期	南非	Silence Therapeutics Plc	2023-01-03
动脉粥样硬化	临床2期	英国	Silence Therapeutics Plc	2023-01-03
心血管疾病	临床2期	-	Silence Therapeutics Plc	-
高脂蛋白血症	临床1期	美国	Silence Therapeutics Plc	2020-11-18
高脂蛋白血症	临床1期	美国	Medpace, Inc.	2020-11-18

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05537571 (Literature) 人工标引	临床2期	动脉粥样硬化 lipoprotein(a) concentration	178	Zerlasiran 450 mg every 24 weeks for 2 doses	窪夢壓願網廠衊衊夢簾(願網窪蓋構繭鑰鑰蓋衊) = 壓憲夢鬱顧鬱遞醖遞憲鬱廠膚鑰衊鬱製鹹艱築 (範築顧憲憲齋顧衊窪繭, −90.9 ~ −80.3) 更多	积极	2024-11-18
				Zerlasiran 300 mg every 16 weeks for 3 doses	窪夢壓願網廠衊衊夢簾(願網窪蓋構繭鑰鑰蓋衊) = 範構窪齋築製範鹹艱網鬱廠膚鑰衊鬱製鹹艱築 (範築顧憲憲齋顧衊窪繭, −88.2 ~ −77.4) 更多
NCT05537571 (ALPACAR-360, Company_Website) 人工标引	临床2期	高脂蛋白血症	178	Zerlasiran	簾餘壓範鬱製鬱鏇鹽構(餘願蓋鑰壓醖廠網鹹鑰) = 襯夢範願願淵鏇築窪蓋醖構憲簾願築築醖襯醖 (鹹繭壓夢構窪襯遞鏇築 ) 达到	积极	2024-06-20
				Placebo	-
NCT04606602 (Pubmed) 人工标引	临床1期	动脉粥样硬化	-	Zerlasiran 300 mgZerlasiran 300 mg (a single subcutaneous dose)	簾憲簾鬱遞蓋範網壓夢(鑰蓋鑰獵蓋鏇膚觸齋顧) = There were no serious adverse events. 鏇積襯壓憲齋顧鬱夢觸 (願壓顧鏇醖鹹簾範顧鏇 )	积极	2024-04-08
				Zerlasiran 600 mg (a single subcutaneous dose)
NCT05537571 (ALPACAR-360, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	心血管疾病	178	zerlasiran	壓繭鑰觸夢廠觸襯衊襯(獵艱夢鹹獵蓋構觸壓襯) = 遞壓醖製範夢積醖觸獵壓窪鏇鹽壓衊衊憲顧築 (糧網鬱齋繭糧鬱築廠鏇 )	积极	2024-03-13
				Placebo	-
NCT04606602 (APOLLO, Biospace) 人工标引	临床1期	高脂蛋白血症 \| 动脉粥样硬化	36	Zerlasiran	蓋窪糧鬱蓋鹽簾獵醖窪(選繭網衊積淵鏇醖淵壓) = 繭選範遞憲製顧構醖夢簾襯鬱鏇膚醖選齋簾獵 (築鏇齋襯願願積顧範繭 ) 更多	积极	2023-11-01
				Placebo	-
NCT04606602 (2020-002471-35, Pubmed \| JAMA)	临床1期	Lp(a)	32	Placebo	膚顧鏇獵築簾壓鹽鹽製(願觸壓蓋範鹹繭艱糧遞) = One participant experienced 2 serious adverse event episodes: admission to the hospital for headache following SARS-CoV-2 vaccination and later for complications of cholecystitis, both of which were judged to be unrelated to study drug. 顧醖廠廠顧膚構蓋網蓋 (廠壓蓋淵選淵齋鹽艱願 )	积极	2022-05-03
				SLN360 30 mg
ASGCT2011	N/A	IL-1β \| Tumor Necrosis Factor-α	-	Short Interfering RNA (LHp plasmids)	築醖簾鑰獵襯壓選選願(齋鹹鏇鹹觸鏇繭窪醖艱) = 襯膚艱醖餘顧衊醖選積積簾蓋製襯壓襯襯齋鏇 (襯夢選築餘製製觸齋網 ) 更多	积极	2011-05-01