CSL-112

百年以前，肿瘤起源于代谢及慢性炎症的学说已经兴起。 19世纪中叶，德国病理学家Rudolf Virchow发现肿瘤组织中有大量炎症细胞的浸润，提出肿瘤起源于慢性炎症的猜想。20世纪初，Otto Warburg教授发现，即使在氧气充足的条件下，肿瘤细胞也倾向通过糖酵解将葡萄糖代谢为乳酸。这一发现后被称为Warburg效应，拉开了肿瘤代谢研究的序幕。 近年来，随着代谢组学发展，炎症、肿瘤相关研究不断深入，医学界已明确非可控性炎症（持续迁延的慢性炎症）参与肿瘤的发生、发展、恶变、侵袭、转移、免疫逃逸及恶病质等每个环节，同时也与抗癌治疗的疗效密切相关。引发慢性炎症的有生物、物理及化学因素，机体代谢紊乱、精神也参与其中。 例如，胃癌与幽门螺杆菌感染引起的溃疡性炎症相关；鼻咽癌、肝癌、宫颈癌分别与EB病毒、肝炎病毒和HPV感染引起的持续慢性炎症相关；而结直肠癌与结肠息肉（增生性炎症）相关。另外，肥胖及抑郁等通过引起的系统性炎症和代谢紊乱，参与肿瘤的发生发展，并与治疗疗效密切相关。 因此，如何消除慢性炎症和纠正代谢紊乱，以增强抗肿瘤及并发疾病的疗效，仍是全球肿瘤治疗领域的重要科学问题，其中或蕴藏着肿瘤治疗的破局之道。 南京惟亚德生物医药有限公司（后简称“惟亚德”，ViroTher）聚焦促肿瘤慢性炎症和代谢紊乱（尤其是脂质代谢异常），开发全球首创的重组溶瘤病毒药物，借助溶瘤病毒特有的优势来消除TME中的促肿瘤炎症、纠正脂质代谢紊乱。核心管线产品重组NV-A01腺病毒注射液处于注册Ⅰ期临床试验阶段。动脉网采访到南京大学医学院肿瘤学博导、惟亚德创始人兼总经理魏继武教授，谈谈从调控肿瘤微环境的炎症和代谢出发，溶瘤病毒如何在三阴性乳腺癌、复发脑胶质瘤、晚期胰腺癌等临床无药可治的适应症发挥作用。 魏继武，毕业于华中科技大学临床医学，从事8年外科、神经外科临床，德国乌尔姆大学医学院博士、德国乌尔姆大学及德国慕尼黑大学医学院博士后，后任南京大学医学院肿瘤学教授、博导，深耕溶瘤病毒治疗近20年，从事调控肿瘤炎症、免疫及代谢微环境的重组溶瘤病毒等的肿瘤药物研发，申请溶瘤病毒相关发明专利15项。 聚焦肿瘤的本质---炎症&脂代谢紊乱，实现“标本兼治” 溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV），一类倾向性感染肿瘤细胞并在其中快速复制的天然或基因重组的病毒，对正常细胞损伤小，具有良好的安全性。溶瘤病毒兼具溶瘤、激发机体产生抗肿瘤免疫反应和高效表达重组蛋白的多种抗肿瘤机制，是一个非常优秀的抗肿瘤药物开发平台。 魏继武教授认为，溶瘤病毒根据其作用机制可大致分为3类：以单纯增强溶瘤能力为导向（如安科瑞）、以激活免疫为导向（如T-VEC）、以纠正实体肿瘤微环境的炎症和代谢紊乱为导向。目前市场开发的绝大部分溶瘤病毒属于前两类，惟亚德产品管线则属于第三类，目前全球还没有同类产品进入临床。 魏继武教授谈到，“一味地杀死肿瘤细胞（包括化疗、放疗和免疫治疗），并不能改善孕育恶性肿瘤细胞的‘土壤’，否则只是类似‘割韭菜’的治标行动。治疗一定要针对疾病的本质采取有效措施，治标与治本同步，才能产生好的长期疗效。癌症的本质是一种代谢病、是一种不愈合的慢性炎症，所以癌症的治疗也要从其源头入手，改良孕育恶性细胞的‘土壤’，即纠正TME中脂质代谢紊乱和抑制促肿瘤炎症”。 脂质代谢紊乱和慢性炎症二者常常是相互促进，炎症是点燃脂质紊乱的“两把火”，而脂质又给慢性炎症火上浇油，两者的“勾连”常导致多种重大慢性疾病的发生，如肿瘤、肥胖、动脉粥样硬化、神经退行性改变、自身免疫性疾病等。 因此，惟亚德生物团队利用重组溶瘤病毒在TME所高效表达的特异性蛋白，来纠正脂质紊乱并抑制促肿瘤炎症。目前首个管线产品重组NV-A01腺病毒注射液针对三阴乳腺癌、晚期肝癌及其他恶性实体肿瘤的适应症已进入Ⅰ期临床试验；与此同时，团队完成了在复发的高级别脑胶质瘤患者中的安全及临床推荐剂量的探索，目前正开展拓展剂量临床药效研究。此外，同样是全球独创、调控脂肪酸代谢的重组VRT-G01腺病毒注射液，已进入中试阶段，聚焦晚期胰腺癌；另有多个储备管线均完成临床前的药效和相关机制研究。 全球首创First-in-Class调控脂质代谢的溶瘤病毒产品 据悉，NV-A01是一款纠正肿瘤微环境胆固醇代谢紊乱和抑制多个炎症通路的产品，为重组人5型腺病毒。魏继武团队曾做过多种溶瘤麻疹病毒、新城疫病毒、痘苗病毒和腺病毒，而惟亚德选择5型腺病毒，主要原因是这一毒株曾作为我国首个（2005年）获批上市的溶瘤病毒产品（安科瑞）骨架，具有安全性高、政策风险小、上下游工艺成熟等产业化优点。 基于重组人5型腺病毒骨架，惟亚德团队插入了调控胆固醇代谢和脂肪酸代谢的蛋白表达基因。体外药效学研究显示，NV-A01感染细胞后能够大量表达并分泌载脂蛋白A1 (ApoA1)。ApoA1是高密度脂蛋白（HDL）的主要蛋白质成分，而HDL在调节胆固醇逆向转运、维持细胞胆固醇稳态中起着关键作用。NV-A01在多个种属的细胞中，包括人、恒河猴肾细胞、小鼠、大鼠和仓鼠的细胞，均能够引起显著的胆固醇外流。 魏继武教授将NV-A01的作用机制类比为TME中的“去污剂”和“消防员”：NV-A01生成的ApoA1是人体内高密度脂蛋白的重要组成成分。作为双亲性分子，它既能够结合TME间质液中异常积聚的胆固醇，将其转运到肝脏代谢，使原本“油腻”的肿瘤微环境变得干净清爽，易化免疫细胞的游走，而且显著降低肿瘤细胞自身的侵袭、转移、逃逸免疫杀伤等能力；同时ApoA1还能够给肿瘤相关巨噬细胞定点“瘦身”，使其更有“胃口”吞吃肿瘤细胞并激活抗肿瘤免疫。另外，ApoA1还可以作为“消防员”，扑灭TME中的“两把火”即炎症，尤其是NFkB和STAT3等促肿瘤炎症通路。 胆固醇代谢紊乱是多种癌症的标志，包括胶质母细胞瘤、结直肠癌和乳腺癌。基于此，NV-A01适应症包括胶质瘤、三阴乳腺癌、肝癌和一些与胆固醇紊乱相关的肿瘤。 ■ 胶质母细胞瘤（GBM） 我国脑胶质瘤发病率约为9.6万/年，其中（WHO划分）4级的胶质母细胞瘤的年发病率约为6万，中位总生存期低于1年。GBM患者复发率接近100%，一旦复发，病程会迅速恶化，生存期通常不超过半年，对患者、家庭和社会构成巨大的痛苦和经济负担，也给临床治疗带来巨大的挑战。 7月20日，南京大学魏继武等团队在《Nature Communications》上发表研究论文。研究为GBM中胆固醇代谢异常损害TAM/CD8+T轴介导的抗肿瘤免疫的机制提供了见解，并在此基础上开发了ApoA1武装的重组溶瘤腺病毒（NV-A01）。临床前研究结果显示，在多个种属的原位胶质瘤模型中，可显著恢复抗肿瘤免疫并建立起特异性长期免疫监测。 NV-A01在复发高级别脑胶质瘤患者中的临床研究，由皖南医学院弋矶山医院江晓春教授和沈杰主任领衔，这也是全球首个基于调控胆固醇代谢的脑胶质瘤临床试验。临床剂量爬坡研究数据显示，NV-A01显示出良好的经颅肿瘤内注射的安全性；在目前可供疗效评估的2例受试中，影像学评估显示出良好疗效——受试者治疗后6—8个月增强MRI复查未见肿瘤进展，患者生存状态良好。目前仍在招募（拓展剂量组）复发高级别脑胶质瘤患者。 ■ 三阴乳腺癌（TNBC） TNBC为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体 2（HER2）均表达为阴性的一类乳腺癌，约占所有乳腺癌的12%—17%。因缺乏明确的可操作靶点，开发有效药物治疗进展缓慢。由于TNBC的高度异质性、分化差、侵袭性强、更早且更易发生转移的特点，通常预后较差，5年生存率不足15%，中位生存期仅为13个月。 流行病学和大规模基因测序研究表明，随着肥胖、高血糖、高脂血症人群的增加，代谢紊乱普遍出现，导致TNBC发病率增加。促进TNBC进展的潜在代谢异常包括总胆固醇、循环低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、胰岛素升高；高密度脂蛋白胆固醇降低。 4月3日，南京大学魏继武、杨馥铭和广西医科大学左曙光共同通讯，在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上在线发表研究论文。研究阐明了胆固醇在TNBC进展、转移中的作用和机制，并首次发现ApoA1通过抑制胆固醇/脂阀/IKK/FOXO3a/KRT14轴，显著降低TNBC的侵袭和转移，并在恒河猴和叙利亚仓鼠中都表现出良好的安全性、耐受性。 首次将代谢、炎症、免疫有机整合到病毒载体的“基因治疗”产品 采访中，魏继武教授谈到，腺病毒（非复制型）是最早进入基因治疗的表达载体。回望溶瘤病毒过往发展，不难看出，从增强溶瘤效果（复制型、复制更快）到表达免疫活化因子（插入、改造），杀死肿瘤细胞是主流发展路线。惟亚德的核心理念不是让病毒最大限度地去杀死癌细胞，而是使病毒作为一个在肿瘤微环境中高效表达的载体。在这一解读下，惟亚德研发的是一种具有基因治疗理念，将代谢、炎症、免疫有机整合的溶瘤病毒产品。 魏继武教授强调，“如果不纠正实体肿瘤中的脂质代谢紊乱并抑制慢性炎症，所有的治疗都会打折扣。而我们的溶瘤病毒产品恰好针对的是这两个本质环节。让重组病毒所表达的蛋白兼具降脂的’去污剂’和抑炎的’消防员’的双重功能，起到有效改良孕育恶变细胞的微环境。环境变得好了，肿瘤细胞也不那么‘恶’了，更重要的是，那些被溶瘤病毒招募到肿瘤微环境中的免疫细胞，也不会‘助纣为虐’，而是忠实地发挥它们免疫监视的作用。” 目前，惟亚德已获得5项中国发明专利、1项美国发明专利及1项日本专利授权，多个PCT及欧盟发明专利处于申请阶段。随着临床工作逐步推进，惟亚德开启了新一轮融资，正在寻找合作伙伴，尽快推进NV–A01治疗胶质瘤的关键临床，分阶段启动VRT-G01胰腺癌的临床研究，并有望通过“突破性疗法”等绿色通道，早日惠及临床急需患者。 更广泛的视角下，实体瘤相关代谢紊乱、慢性炎症及肿瘤微环境的研发在全球范围内如火如荼。JAK抑制剂能够针对那些在癌症免疫治疗期间导致复发的慢性免疫调节功能，是值得进一步开展临床前和临床研究的策略。例如，今年6月《Science》同时刊发了两项涉及JAK抑制剂的研究，展示了免疫调控在肿瘤治疗中的巨大潜能。其中一项研究从肿瘤的炎症机制切入，设计了JAK+PD-1的联用方案，NSCLC治疗中位PFS达到了23.5个月。 魏继武教授团队和惟亚德生物也在探索更多临床急需、无有效药物的实体瘤适应症：针对晚期实体瘤患者的恶性胸、腹水的重组VRT-SS01腺病毒，针对结肠癌转移的VRT-TP01以及针对复发肾癌、转移癌的VRT-LG01等，团队都期待开发出针对炎症和代谢的新药，能够进一步大幅提高患者的生存质量和时间。 惟亚德公司目前正在进行股权融资数千万，可配合政府基金招商落地；另外，公司临床阶段的NV-A01产品在复发脑胶质瘤、三阴乳腺癌等适应症方面寻求商务合作！ 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台