基于哺乳动物细胞培养生产的生物药

2022-09-01

抗体仿制药合作生物类似药专利到期

此处的术语“生物药”是指通过基因工程生产的蛋白质、核酸和工程细胞药物物质，而不是从天然生物来源中提取。自 1982 年首个生物制药 (Humulin®) 获批以来，生物制药行业在过去 30 年中实现了令人难以置信的增长，年总收入从 1990 年的约 44 亿美元增长到 2017 年的超过 1,800 亿美元。据估计，全球生物制药市场将预计到 2025 年将达到近 5,000 亿美元，2018年至 2025 年间的复合年增长率 (CAGR) 约为 13%，是传统制药行业增长率的两倍。与此同时，生物药的获批数量也在快速增长。虽然在 1996 年之前只有 29 种此类产品获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，但仅在 2016 年至2020 年的 5 年中，这一数字就增加了 5 倍以上，达到 145 种。在生物制药的早期发展阶段，被称为替代疗法的重组蛋白产品（例如激素和酶）已被广泛批准用于治疗因特定分子缺乏引起的疾病的患者。这些重组蛋白生物药为通过恢复或补充内源性蛋白来管理疾病状态提供了一种治疗策略。在此期间，第一个单克隆抗体 (mAb) 治疗药物muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3®) 于1986 年被批准用于治疗异体肾脏、心脏和肝脏移植的急性、糖皮质激素耐药性排斥反应。这种基于抗体的药物靶向 CD3 受体是通过小鼠腹水制造的，从小鼠腹膜肿瘤中采集富含抗体的腹水，后者是通过将杂交瘤细胞注入腹膜来诱导的。尽管由于非重组生产过程，但似乎这一产品的获批为开发针对人体疾病中特定介体（例如基因、蛋白质或细胞）的专门设计的生物药打开了大门。该治疗策略极大地促进了生物制药的发展，包括重组蛋白、核酸和工程细胞产品。特别是重组单克隆抗体生物制药领域是全球生物制药市场增长最大的领域。重组蛋白生物药从一开始就在生物制药行业占据主导地位，尽管基于核酸和工程细胞的生物药正在开始缓慢聚集势头。从生产工艺的角度来看，重组蛋白生物药的主导地位很大程度上归功于满足治疗需求的多种重组蛋白表达系统。迄今为止，重组蛋白生物药主要是通过原核和真核表达系统生产的，包括细菌、真菌、昆虫细胞、哺乳动物细胞、转基因动植物生物体。其中，基于哺乳动物细胞的表达系统已无可争议地成为生产重组蛋白生物药的主要选择，该系统综合考虑了多种因素，例如它们进行适应治疗需求的翻译后修饰的能力、蛋白质产量和工艺可操作性。在过去 5 年（2016-2020年）中，超过 80% 在美国和欧洲市场获批的重组蛋白生物药物是通过培养的哺乳动物细胞生产的。同时，2018 年十大畅销药物（包括传统药物和生物药）中有8种是在培养的哺乳动物细胞中生产的重组蛋白。本文将概述美国和欧盟市场上使用培养的哺乳动物细胞生产的生物药产品，并重点关注抗体相关产品的开发，包括单克隆抗体和Fc融合蛋白生物药。此外，自 2005 年以来，生物仿制药已开始被批准用于减少药物支出。在这里，我们还将简要介绍当前获批的生物仿制药的趋势以及对生物制药行业的影响。图1. 1987 年至2021 年 2 月用于生物药商业规模生产的哺乳动物细胞系类型百分比。基于哺乳动物细胞的早期生物药1987 年中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞源性的组织纤溶酶原激活剂 (Activase®) 获批用于治疗心肌梗塞，开启了利用哺乳动物细胞表达系统生产生物药的时代。在过去的几十年中，用于生产生物药的一系列哺乳动物细胞表达系统包括鼠骨髓瘤淋巴母细胞类型细胞，例如 NS0，以及Sp2/0、CHO、小仓鼠肾(BHK) 和人胚胎肾上皮细胞 (HEK-293)。在这些哺乳动物细胞表达系统中，CHO 细胞已成为生物制药行业的主力：从 1987 年到 2021 年 2 月，通过培养的哺乳动物细胞生产的获批生物药中有 81% 是使用 CHO 细胞生产的（图 1）。CHO细胞的流行在很大程度上可以归因于继承属性。CHO 细胞的巨大适应性及其易于基因操作形成了使用悬浮培养模型和各种突变 CHO 生产细胞系，例如二氢叶酸还原酶 (DHFR) 缺陷细胞系。此外，CHO 细胞能够进行复杂的翻译后修饰，以满足治疗要求。另一个有益的属性是 CHO 细胞作为非人类来源的细胞，比人类来源的细胞系更不容易受到人类病毒的污染。早期基于哺乳动物细胞的生产工艺的重组蛋白产品产量非常低，与今天的工艺相比，有时低 100 倍。瓶颈是由于上游和下游工艺缺乏优化造成的。关于上游工艺，1980 年代基于哺乳动物细胞的产品浓度通常在 1-100 mg/L 的范围内，与目前使用最广泛使用的补料分批工艺的平均水平 2,000-5,000 mg/L 相差甚远。在过去的 30 年中，通过改进培养基开发、使用改进的筛选方法构建细胞系以及优化生物反应器的设计和配置，对蛋白质产量进行了优化。如今，随着使用交替式切向流 (ATF) 灌流的新兴灌流技术的使用，灌流工艺的平均生产率可比补料分批高达 7.5 倍，同时通过对两种哺乳动物细胞培养模型的并排比较显示，其还可提高产品质量。就下游工艺的早期阶段而言，很多情况下纯化步骤的收率仅低于20%，这意味着生产商必须扩大工艺规模，才能获得足够的产品来满足市场需求。改进的下游工艺技术和设计大大提高了生物工艺的效率，允许以更小的规模操作生产过程，以满足市场需求，并进一步发展出了灵活的多产品运营设施。虽然第一批基于哺乳动物细胞的生物药主要是重组凝血因子、细胞因子和酶的复制品，但这种趋势在 1994 年发生了改变，当时通过哺乳动物细胞培养生产的第一个获批并成功上市的抗体药物由 Centocor（现为Janssen Biotech)开发，商品名为 ReoPro® (Abciximab)。Abciximab 是嵌合人鼠单克隆抗体 7E3 的片段抗原结合 (Fab) 片段，旨在克服基于鼠的抗体用于人类治疗的障碍，因为鼠抗体具有对人类有高度免疫原性的糖基化模式，从有关 muromonab-CD3 的研究中可以看出，其中 50% 的患者经历了潜在的致命人类抗小鼠抗体 (HAMA) 反应。Abciximab专门设计用于通过去除 Fc 片段来保留 Fab 片段，以减少由 Fc 片段引起的可能的补体激活和免疫原性反应。在 Abciximab 之前的几年，Centocor Centocor 几乎濒临破产边缘，因为在工业规模灌流工艺中、以 Sp2/0 细胞系表达的 IgM 抗体药物被拒绝批准。这种被称为 nebacumab (Centoxin®) 的生物药已于 1991 年在荷兰、英国、德国和法国获得批准，用于治疗革兰氏阴性脓毒症，但不久后 FDA 拒绝了其在美国的批准，原因是新的临床试验数据显示，该疗法未能降低死亡率，最终导致 nebacumab 退出市场。在第一个基于抗体的药物进入市场 8 年后，获得的经验教训和为 nebacumab 开发的生物工艺使 Centocor 与礼来（Eli Lilly）合作开发了灌流工艺并获得了 ReoPro® 的上市批准。自Abciximab成功以来，大量能够在人体中触发效应器功能、具有更长循环半衰期和降低免疫原性的嵌合以及人源化单克隆抗体已获批准并进入生物药市场。抗体相关生物药1987 年至 2020 年期间，欧盟和美国总共批准了超过 207 种哺乳动物细胞源性生物药。与此同时，很明显，单克隆抗体已成为生物制药市场的重要推动力，成为增长最快的创新点和收入来源。已获批准的四种主要抗体类型是鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体和完全人源抗体。嵌合抗体是第一个将鼠恒定区替换为人恒定区的工程化抗体。然后用工程化抗体引入人源化过程，其中仅将来自非人抗体的可变区的互补决定区 (CDR) 移植到人可变区框架上。完全人源抗体可以通过转基因小鼠的免疫在体内产生，也可以通过噬菌体展示技术在体外产生。随着抗体从鼠源到完全人源的发展，对免疫原性、疗效弱且血清半衰期短的顾虑已显著降低。目前只有一种鼠单克隆抗体药物上市，名为 Zevalin® (Ibritumomab tiuxetan)。Ibritumomab tiuxetan 于2002 年被批准为靶向 CD20 的偶联IgG1 药物，用于治疗低级别或转化的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，这是一种淋巴组织增生性疾病。鼠抗体通过螯合物 tiuxetan 与放射性同位素钇 90 结合，半衰期为 1.25 天。它显示出较低的免疫原性，低于 8% 的患者出现 HAMA 反应，而常规鼠抗体通常可以在 50-100% 的患者中引起 HAMA 反应嵌合全长抗体作为生物药的引入始于 1997 年利妥昔单抗（Rituxan®），利妥昔单抗首先由 IDEC 制药公司（现为 Biogen Idec）构思和开发，开发名称为 IDEC-C2B8，用于治疗非-霍奇金淋巴瘤。作为一种嵌合抗体，利妥昔单抗拥有在恶性和正常B 细胞表面表达的鼠抗人 CD20 的可变区片段，以及人 IgG 重链和轻链恒定区。该mAb 治疗药物最终与Genentech（现为Roche子公司）合作推向市场。由于修饰的人类 Fc 区，利妥昔单抗的设计具有改进的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和22 天的长血清半衰期。虽然利妥昔单抗的免疫原性较低，约为1.1% 的患者，但免疫原性通常是嵌合抗体的一个问题，例如巴利昔单抗（basiliximab）和英夫利昔单抗（infliximab），这两种抗体分别在高达 44% 和 37% 的患者中表现出免疫原性。除利妥昔单抗外，Roche还于 1997 年开发出第一个获批上市的人源化单克隆抗体，称为 Daclizumab (Zenapax®)，用于治疗器官移植排斥反应。通过工程化具有减少的非人氨基酸序列的抗体来进行抗体人源化可以降低工程化抗体的免疫原性。然而，人源化抗体仍然存在免疫原性风险，因为各种因素可以诱导免疫原性。除了存在可能导致免疫原性增加的非人类来源的氨基酸序列外，还有其它一些内在甚至外在因素可能会增加 mAb 疗法的免疫原性。众所周知，通过糖基化连接的碳水化合物侧链对抗体的免疫原性有重大影响，并且存在其它可能修饰抗体序列的翻译后事件（例如氧化、非酶糖基化和氨基侧链的脱氨基作用）。还发现靶向不溶性因子（例如细胞表面标志物）的抗体存在可能对患者造成免疫原性增加的风险。另一个内在因素是 CD4 阳性T 辅助表位的存在，可根据氨基酸序列导致免疫反应。除了患者的免疫状态和联合用药的影响外，由于生产商配制的抗体药物的组成，外在因素可能会导致免疫原性。由于存在佐剂样污染物和聚体，一些制剂可能会导致免疫原性问题增加。尽管存在对免疫原性的担忧，非人类抗体的人源化仍然是 mAb 疗法的首选。阿达木单抗（Adalimumab）是第一个完全人源抗体，通过人可变重链和轻链序列的噬菌体展示选择，但也可以通过称为 XenoMouse 技术的过程从工程小鼠中产生完全人源抗体。使用 XenoMouse 技术，转基因小鼠中的免疫球蛋白基因是人类来源的，使得序列的自然体内亲和力成熟成为可能，这可能有助于进一步降低免疫原性。第一个使用 XenoMouse 技术获准上市的治疗性 mAb 是 2006 年的帕尼单抗 (panitumumab，Vectibix®)。由于所采用的抗体开发策略，帕尼单抗的免疫原性非常低，仅为 3-4%，因此与人源化抗体不同，完全来源于人的抗体可以不包含鼠序列，但仍会发生免疫反应。因此，完全人源抗体的开发并不能保证非免疫原性，但随着进一步的开发步骤，工程化 mAb 的免疫原性可能会通过 CDR 序列工程、优化的细胞培养生物工艺开发策略和制剂工程的组合而降低甚至消除，以帮助微调可降低免疫原性的内在和外在因素。图2. 从1987 年到 2021 年2 月，欧盟和美国批准的基于哺乳动物细胞的产品种类，显示抗体占市场上获批的、基于哺乳动物细胞的生物药的 58%。人源化和全人源抗体占获批抗体的大部分。由培养的哺乳动物细胞生产的生物药包括激素、酶、细胞因子、凝血因子、Fc融合蛋白和抗体。从 1987 年到 2021 年 2 月批准的大多数基于哺乳动物细胞的生物药是抗体，在生物制药市场中约占 58%（图 2）。其中，嵌合、人源化和全人源单克隆抗体三大类构成了约98%的抗体产品。令人惊讶的是，根据图 2 中的统计分析，与完全人源抗体相比，市场上的人源化抗体要多得多，尽管与人源化抗体相比，完全人源抗体被认为在人类中诱导免疫反应的风险较低。还观察到的是，与平均半衰期为 25-32 天的天然抗体（如 IgG）相比，人源化和完全人源抗体药物的血清半衰期差异很大。这些工程化治疗性抗体的血清半衰期变化很大，从低至 7.5 天到与天然抗体相似的范围。不同的血清半衰期也可能是由于使用非人类细胞系（包括生产过程中的培养条件）对这些重组抗体进行翻译后加工的变化，因为我们知道聚糖也会影响免疫原性和功效。由于新生 IgG 的Fc 受体 (FcRn)，与其它重组蛋白相比，mAb 的血清半衰期通常较长。FcRn 是一种 MHC I 类分子，可与 IgG 的 CH2–CH3 铰链区结合，从而启动最终保护 IgG 不被降解的过程，从而延长血清中此类抗体的半衰期。更详细地说，IgG 与注定通过胞饮作用被内化的酸性内体中的细胞的 Fc 受体结合，IgG 可以再循环到细胞表面并释放回中性 pH 环境中，防止未结合的蛋白质在被内体吸收时面临溶酶体降解。这种再循环可以延长 IgG 的血清半衰期，但需要进一步研究，因为数据表明，工程化 IgG 分子与FcRn 的结合亲和力的增加与半衰期不成比例。一项研究证明了这一点，来自 Genentech 的mAb 药物 Herceptin™（赫赛汀）异构体对 FcRn 的结合亲和力高出 3 倍和 12 倍，与Herceptin相比，其半衰期仍相似。目前，超过 20 种具有增强 ADCC 的糖工程单克隆抗体正在临床研究中进行评估。其中两种单抗已获批，2012年 3 月30 日在日本上市的 mogamulizumab (Poteligeo®)，一种由协和发酵麒麟独家开发的抗体，以及 2013 年11 月 1 日在美国获批的 obinutuzumab (Gazyva®)，证实了这种方法的成功。obinutuzumab 的糖工程化 Fc 区有一个等分的、复杂的、非岩藻糖基化的寡糖连接到天冬酰胺297，这增强了与 Fc γRIII 和 Fc 受体的结合亲和力。与早期治疗分子（如利妥昔单抗以及早期开发的单克隆抗体）相比，obinutuzumab 的糖工程显著提高了治疗 B 细胞恶性肿瘤的疗效。由于抗体的 Fc 区与FcRn 结合以赋予更长的循环半衰期，因此使用这种天然分子过程进行设计、以利用这一点的蛋白质已经取得了巨大成功。1998 年，Enbrel®（依那西普）是第一个 CHO 细胞培养生产的 Fc 融合生物药，获得 FDA 的上市批准。Enbrel®，一种重组人可溶性肿瘤坏死因子 (TNF) 受体，能够结合和灭活可溶性和细胞结合的 TNF 和淋巴毒素，与细胞 TNF 受体竞争，以治疗类风湿性关节炎，是市场上最成功的生物制药之一，2013 年全球销售额达到 84 亿美元，仅次于 Humira® 的 107 亿美元，是生物制药行业开发的两种最成功的药物。Enbrel® 由人 p75 TNFR 的细胞内部分与 IgG1 的 Fc 部分连接形成二聚体蛋白组成。Fc 融合的好处使依那西普分子的中位半衰期延长 4.8 天，再加上高结合亲和力，与批准时市场上的其它药物相比，这有助于提高 Enbrel ®作为关节炎药物的整体有效性。CHO 细胞系用作表达 150kDa 二聚依那西普分子的宿主。Enbrel® 是一类通过抑制 TNF 结合发挥作用的生物药之一，此外还包括阿达木单抗 (Humira®)、戈利木单抗 (Simponi®、Simponi ARIA®) 和英夫利昔单抗 (Remicade®)，这使得这些生物药能够抑制导致体内炎症反应的级联反应，其可破坏关节组织，这是类风湿性关节炎的特征。在 Enbrel® 获得市场批准后，其它几个 Fc 融合分子也在欧盟和美国获得批准，需要哺乳动物细胞培养工艺才能生产复杂的融合分子。2003 年，第二个哺乳动物细胞表达的融合产品获得批准，名称为Amevive® (alefacept) ，它利用 Fc 部分诱导细胞凋亡并延长半衰期。这种 91.4 kDa 的蛋白质具有与人类白细胞功能抗原 3 (LFA-3) 相连的IgG1 Fc 区域，前者可以高亲和力结合 CD2，CD2是一种功能重要且分布广泛的 T 淋巴细胞表面糖蛋白。在人 LFA-3/IgG1 融合蛋白给药后，LFA-3 与 CD2 结合，抑制 T 细胞活化和增殖。Fc 部分将循环半衰期延长至 11.25 天，此外还与 NK 细胞表面的 FcγRIII 受体相互作用，导致 NK 诱导的 T 淋巴细胞凋亡。这种整体效果会抑制免疫系统，可用于治疗牛皮癣，这是一种导致皮肤发红和刺激的皮肤病。其中两种 Fc 融合生物药不仅具有免疫抑制作用，它们是 Elyea® 和 Alprolix™。药物Eylea® 是一种抗血管生成药物，用于治疗新生血管年龄相关性黄斑变性，这是一种由于血管将液体渗入黄斑引起的眼病。Zaltrap®（命名为ziv-aflibercept 以示区别）是相同的药物，但被批准为用于治疗转移性结直肠癌的抗癌药。Aflibercept 是一种血管内皮生长因子 (VEGF) 陷阱，由与来自人 VEGF 受体 1 和 2 胞外结构域的 VEGF 结合部分融合的 Fc 区组成。VEGF 陷阱的半衰期高度可变，为 1.7–7.4天，取决于剂量。Alprolix™于2014年3月28日获批上市，是唯一获得FDA批准的HEK-293细胞产生的Fc融合蛋白，也是首个治疗B型血友病的融合药物。Fc融合将药物的半衰期延长至 3.6 天，相比其它凝血因子 IX 药物 Rixubis® 和 BeneFIX®，显著增加。Rixubis® 于 2013 年推出，半衰期比 Alprolix® 低 3 倍多，为26 小时，BeneFIX® 于 1997 年获得批准，最大半衰期为 24 小时。凝血因子 IX 药物激活凝血途径，最终将凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而形成凝块，用于治疗出血事件。mAb 药物的未来前景一片光明，本十年之初，有近 300 个mAb 处于临床开发的各个阶段。在这些 mAb 中，大约有 150 种新的单克隆抗体正在开发用于肿瘤治疗领域，近 70 种 mAb 正在临床开发中用于治疗炎症和自身免疫性疾病，其余适应症包括代谢紊乱、心血管疾病、中枢神经系统疾病、传染病和移植排斥。目前，单克隆抗体是医药市场中增长最强劲的部分，预计将与使用抗体成分发挥其功能的融合蛋白药物等子类别一起快速增长。生物仿制药或“跟随式”生物药由于竞争使制药行业的原研药价格下降，预计生物仿制药的影响也会产生类似的影响。一旦专利到期，仿制药就可以合法生产，尽管在专利不可执行的地区或国家可能存在漏洞，或者专利可以被证明无效。虽然小分子制剂药物可以生产出可以通过监管框架的精确复制品，但生物药产品（如重组蛋白）可能具有高度的分子复杂性，包括所有受生产过程影响的翻译后修饰。欧盟和美国的监管机构引入了生物仿制药或“跟随式”（Follow-On）生物药这一术语，暗示新引入的产品与原始生物药相似，但可能不是母体生物药的相同分子副本。FDA 倾向于使用“跟随式”生物药这一术语，而在欧盟，EMA 使用生物仿制药。为了证明生物实体在监管机构看来是生物仿制药，必须通过临床、动物和分析研究来汇编数据，其中结果必须表明生物实体与母体药物具有相同的临床结果。与小分子仿制药所需的相比，与哺乳动物生物药开发和制造生物仿制药相关的时间和成本对药物来说将是一笔大得多的投资，因为据估计，重组蛋白生物仿制药的开发时间可能为 5- 8 年，而一般小分子为 1-2 年。这是由于大糖基化分子的复杂性和其所需的工艺开发工作。例如，宿主细胞往往会经历细胞系选择和开发过程，为目标生物工艺创建合适的宿主来生产生物仿制药，这可能需要数月至数年，具体取决于生物产品。这是对商业化规模生产工艺的补充，该工艺需要对所有上游和下游工艺进行严格的质量控制和工艺监控，直至最终制剂和产品测试。2006 年，第一个生物仿制药在欧盟和美国获得批准，商品名为 Omnitrope™。这种生物仿制药是一种大肠杆菌表达的 22.1 kDa 重组生长激素 (hGH)，与由 Sandoz 生产的、用于治疗生长激素缺乏症的 191 个氨基酸单链多肽组成的天然蛋白质相同。该批准是由于 EMA 自2005 年以来建立的监管框架，以及美国制定的立法。欧盟进一步细化了监管框架，到 2010 年制定了mAb 生物仿制药指南草案，最终由 EMA 人用药品委员会 (CHMP) 完成了指南的最终版本，其中将 IgG1 Fc 融合蛋白生物仿制药包括在 mAb 生物仿制药的范围内。欧盟的监管框架允许 EMA 批准了几种生物仿制药，这些生物仿制药是在哺乳动物细胞培养中生产的重组生物药物蛋白，首先是重组促红细胞生成素（Epoetin alfa）的生物仿制药。前五种 Epoetin alfa 生物类似药于 2007 年获得批准，各种药物由 Hexal AG、Sandoz GmbH、Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG、Hospira UK Limited 和 Stada Arzneimittel AG 分别以 Epoetin alfa Hexal®、Binocrit®、Abseamed®、Retacrit® 和Silapo®商品名销售。这是将糖基化蛋白质的生物仿制药推向市场的里程碑式成就，并为 mAb 奠定了基础。2013 年 6 月，Celltrion和 Hospira 获得了EMA 的 CHMP 许可，以分别以商品名 Remsima® 和Inflectra® 销售针对强生 Remicade®（英夫利昔单抗）的生物仿制药。在撰写本文时，共有 30 种哺乳动物细胞生物仿制药已在美国和欧盟获得批准，约占基于哺乳动物细胞的生物制药市场的 14%。哺乳动物细胞生产的生物药的影响正在成为制药行业增长管线的主要贡献者，生物仿制药监管框架的存在意味着哺乳动物细胞培养产能的进一步提高。BioProcess Technology Consultants, Inc. 对全球哺乳动物细胞培养产能进行了有趣的分析，自 2010 年以来，全球产能的增长约为 57%。总结正如制药市场在过去十年中所证明的那样，哺乳动物细胞源性的生物制药市场继续蓬勃发展，并推动了制药行业的重大增长。提供翻译后修饰的能力以及对单克隆抗体疗法的持续需求，加上Fc 融合蛋白疗法的兴起，已经使哺乳动物表达系统在下一代工程生物药中具有优于其它表达系统的主要优势。随着一次性技术的引入、细胞培养工艺的改进、细胞系筛选和开发策略的改进，提供了更高的滴度和特异性生产力，包括日渐成熟的监管途径，以将生物仿制药推向市场，目前的增长速度比任何其它制药行业都快。这种增长体现在全球生产能力的提高，包括过去几年亚洲 GMP 哺乳动物培养设施建设的大幅增加。生物制药行业新参与者的引入，以及有望降低动物细胞源性生物药医疗费用的生物仿制药的到来，使我们能够预测未来十年哺乳动物生物工艺及其相关生物药将继续以惊人的速度在创新和发现方面增长，并使这些生物药具有更高的可负担性。本文为以下文献内容简介，详细内容，请参考原文。本文旨在知识、信息分享，转载请注明出处和原文。原文：R.Al-Majmaie, D.Kuyestermans, M.Al-Rubeai, Biopharmaceuticals Produced from Cultivated Mammalian Cells. Cell Culture Engineering and Technology, Cell Engineering 10, 2021.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。