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注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。急性缺血性脑卒中是一种高发病率、高致残率的疾病，其治疗手段和药物研发一直是医学界关注的焦点。随着医疗技术的进步，急性缺血性脑卒中的治疗策略不断优化，从传统的静脉溶栓到机械取栓，再到多靶点脑保护药物的研发，治疗手段日益多样化。本文基于摩熵咨询发布的《急性缺血性脑卒中药物——市场研究专题报告》部分精华内容，着重分析了血管再通治疗、抗血小板治疗、抗凝治疗和降纤治疗的诊疗指南及药物市场竞争格局，并分析了急性缺血性脑卒中药物的市场趋势，旨在为临床医生、科研人员及患者提供全面的参考信息。 01急性缺血性脑卒中诊疗指南及药物市场竞争格局分析  缺血性脑卒中急性期治疗主要分为再通治疗与综合药物治疗。再通治疗包括静脉溶栓（阿替普酶、尿激酶）和机械取栓，综合药物治疗主要有改善循环的丁苯酞与人尿激肽原酶（尤瑞克林）、神经保护类的依达拉奉、依达拉奉右莰醇等。据摩熵医药销售数据统计，国内缺血性脑卒中急性期主要治疗药物近几年市场规模均在百亿元以上，2023年市场规模已达129亿元。阿替普酶与尿激酶受治疗窗口限制，2023年销售额合计为25.96亿元，占比20.19%。丁苯酞作为石药核心品种，2023年销售额69.68亿元，占比54.19%。首批国家重点监控合理用药目录发布之前神经保护类药物市场巨大，依达拉奉作为佼佼者2019年销售额43.13亿元，但在重点监控目录发布后销售额断崖式下跌，2023年仅剩1.77亿元。依达拉奉右莰醇（先比新，1类新药）作为依达拉奉接棒产品，2020年上市至2023年销售额就已达到23.45亿元，仅次于丁苯酞。数据来源：摩熵医药销售数据库01替奈普酶可能成为阿替普酶的替代品血管再通治疗方案包括静脉溶栓、血管内机械取栓及动脉溶栓。（1）静脉溶栓治疗：目前静脉溶栓药物主要包括阿替普酶、替奈普酶、瑞替普酶和尿激酶。（2）血管内机械取栓：血管内介入治疗是近年急性缺血性卒中治疗的重要进展，可显著改善急性大动脉闭塞所致缺血性卒中患者的预后。（3）动脉溶栓治疗：由于缺乏充分的证据证实动脉溶栓的获益，因此，目前首选的血管内治疗方式是血管内机械取栓，而不是动脉溶栓。阿替普酶是由勃林格殷格翰（BI）研发，已成为全球公认的静脉溶栓治疗的标杆药物。在国内市场，阿替普酶也是静脉溶栓领域的佼佼者，2023年销售额高达15.31亿元，BI占据全部市场。相较于阿替普酶，尿激酶虽然在溶栓治疗中更易出现出血副作用，但其显著的价格优势使它在国内基层医疗机构中广泛使用。2022年尿激酶销售额突破10亿元大关，南大药业和人福药业占据了大部分市场份额。02抗血小板治疗对于不符合静脉溶栓与血管内机械取栓患者应在发病后尽快给与抗血小板治疗。急性出血性脑卒中抗血小板药物主要为阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛及替罗非班。03抗凝治疗急性期抗凝治疗虽已应用50多年，但一直存在争议。Cochrance系统评价纳入28个随机对照（RCT）研究，所用药物包括普通肝素、低分子类肝素、口服抗凝剂和凝血酶抑制剂等。荟萃分析结果显示，抗凝药物治疗不能降低随访期末病死率，随访期末的病死率及残疾率亦无显著下降；抗凝治疗能降低缺血性卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但被症状性颅内出血增加所抵消。04降纤治疗降纤治疗适用于不适合溶栓，特别是高纤维蛋白血症患者。很多研究结果显示缺血性卒中急性期血浆纤维蛋白原和血液黏滞度增高，降纤制剂可显著降低血浆纤维蛋白原，并有轻度溶栓和抑制血栓形成作用。降纤酶是以五步蛇毒和白眉蝮蛇毒为原料的制剂，在国内销售额不高，2023年销售额仅0.24亿元。巴曲酶是巴西矛头蝮蛇毒分离，由日本东菱药业研发，国内由托毕西药业独家销售，2023年销售额达3.5亿元。02急性缺血性脑卒中药物市场趋势分析  01替奈普酶可能成为阿替普酶的替代品 缺血性卒中急性期治疗主要是溶栓和血管内治疗，目的是实现血管再通，恢复脑组织血流灌注。临床上常用的溶栓药物主要分为三代：（1）第一代代表药物是链激酶和尿激酶。链激酶其生产成本低，半衰期适中，但因其来源于细菌，有一定的免疫原性，且缺乏纤维蛋白特异性，在临床使用时易出现出血副作用。尿激酶是从人尿发现并分离出来的，可将纤溶酶原转化为纤溶酶，同样无纤维蛋白特异性。（2）第二代代表药物为阿替普酶。具有纤维蛋白特异性，可以有效减少出血风险。但半衰期较短，临床使用需要较高剂量，会导致血脑屏障的破坏，增加脑出血和水肿风险，价格也比较高。（3）第三代代表药物为替奈普酶。纤维蛋白特异性更高，半衰期更长。在美国2019年卒中急性期指南中，在某些情况下，推荐替奈普酶可以替代阿替普酶。比如：对无静脉溶栓禁忌证同时也适合行机械取栓的患者，选择替奈普酶（单次静脉团注0.25mg/kg，最大剂量25mg）而非静脉阿替普酶溶栓可能是合理的。对于轻度神经功能障碍且不伴有颅内大血管闭塞的患者，可以考虑替奈普酶替代阿替普酶。我国药品审评数据显示，截至2024年9月10日，勃林格殷格翰、世贸天阶医药、丰华生物注射用替奈普酶均已进入申请上市阶段。02多靶点脑保护药物拥有巨大的发展潜力急性缺血性卒中的治疗核心是挽救缺血半暗带的脑组织。早期再灌注治疗是目前为止被循证医学证实的最有效的治疗方法，但仍有至少一半的患者可能由再灌注损伤导致预后不良。另一个极有希望技能挽救缺血半暗带，又能防止再灌注损伤的治疗措施，是针对缺血级联反应的脑细胞保护。《缺血性卒中脑保护科学声明——来自脑卒中学会的科学声明》指出，多靶点药物可以在缺血级联反应的多个层面进行干预，从而实现多重效应终点。依达拉奉右莰醇作为我国自主研发的多靶点脑细胞保护剂，有基础研究显示，其具有清除自由基和抑制神经炎症双效协同机制，可有效阻断缺血性脑卒中缺血级联反应，打破了既往脑细胞保护药物在临床转化过程中不断面临失败的困境。研究者不断针对系列新靶点进行相关研究，并从传统脑保护靶点转向更上游、更广泛的领域，包括小RNA、蛋白质修饰等，既不局限于脑细胞保护的特定环节或药物靶点，而是关注脑细胞保护的整体病理生理过程，从更深层次、更广泛的角度探索脑细胞保护机制。目前比较热门的领域包括非编码RNA和多靶点保护。（1）非编码RNA：可通过与蛋白、DNA和RNA相互作用，参与多种细胞活动（如细胞凋亡、氧化应激、炎症反应和血管生成等），有望作为新型的AIS脑细胞保护药物。尤其是环状RNA，在组织中显示出高度的时空特异性，有望成为AIS的潜在治疗靶点。（2）多靶点保护：通过影响缺血级联反应的多个方面，包括兴奋性毒性、氧化应激和神经炎症等进行多个层面进行干预，实现多重效应终点。此外，由中医药多组分、多途径、多环节、多靶点的协同作用引申出的“以药试靶”“以靶组方”“态靶结合”等观点，也是一种多靶点保护新模式，拥有巨大的发展潜力。小结急性缺血性脑卒中的治疗正在经历一场深刻的变革，从单一的溶栓治疗到多靶点脑保护药物的研发，治疗手段不断丰富，治疗效果显著提升。随着替奈普酶等新一代溶栓药物的上市，以及多靶点脑保护药物的广泛应用，急性缺血性脑卒中的治疗前景更加光明，更多创新药物和治疗方案的涌现将为患者带来更多希望。END本文为原创文章，转载请留言获取授权急性缺血性脑卒中药物市场研究专题报告下期内容预告目录一、2024年急性缺血性脑卒中药物市场格局：先声药业创新药先必新势不可挡近期将持续更新，敬请期待近期热门资源获取数据透视：中药创新药、经典验方、改良型新药、同名同方的申报、获批、销售情况-2025042023H2-2024H1中国药品分析报告-2025042024年中国1类新药靶点白皮书-202503中国AI医疗健康企业创新发展百强榜单-202502解码护肤抗衰：消费偏好洞察与市场格局分析-2025022024年FDA批准上市的新药分析报告-2025012024年NMPA批准上市的新药分析报告-2025012024年医保谈判及市场分析报告-2025.012024年中国医疗健康投融资全景洞察报告-202501小分子化药白皮书（上）-2025012024医美注射材料市场发展分析报告-202412中国放射性药物产业白皮书-202410近期更多摩熵咨询热门报告，识别下方二维码领取联系我们，体验摩熵医药更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作👆👆👆点击上方图片，即可开启摩熵化学数据查询点击阅读原文，申请摩熵医药企业版免费试用！

摘要：在单克隆抗体的生产过程中，病毒清除步骤至关重要，它能有效保障产品免受病毒污染 。本研究通过对多种单克隆抗体的内部数据进行分析，发现低 pH 处理对逆转录病毒的灭活作用、二代病毒过滤器对细小病毒的去除能力，以及在一定蛋白载量和宿主细胞蛋白（HCP）含量限制下，流通式阴离子交换色谱对逆转录病毒的去除能力都十分稳健，且不受常见材料属性和工艺参数变化的显著影响 。这些步骤累积的病毒清除能力可使内源性逆转录病毒样颗粒的清除安全系数达到 10000 倍以上 。这一研究结果进一步证实了基于先验知识的模块化病毒清除评估方法的合理性，为单克隆抗体的生产提供了更可靠的病毒安全性保障 。一、单克隆抗体制备中的病毒隐患与清除策略在利用重组技术生产治疗性蛋白质，比如单克隆抗体时，虽然不用担心人类病毒的传播风险，但细胞培养过程中可能会出现逆转录病毒样颗粒（RLPs），生产过程中也偶尔会发生外来病毒污染 。为了保障产品的安全性，自 1997 年 ICH Q5A 实施以来，在单克隆抗体的下游纯化过程中加入病毒清除步骤成为了监管要求 。通常，单克隆抗体的纯化平台包含亲和层析、低 pH 或洗涤剂病毒灭活步骤、精制阴离子交换色谱（AEX）或混合模式色谱（MM）、必要时的第二次精制步骤以及病毒过滤（VF）步骤 。其中，低 pH 环境可以破坏包膜病毒的膜蛋白使其灭活，同时对典型的 IgG1 分子耐受性较好；阴离子交换色谱可基于病毒与蛋白质产品在静电相互作用强度上的差异，捕获酸性等电点的病毒，让单克隆抗体顺利通过；细小病毒 / 小型病毒过滤器则通过截留作用去除病毒 。这些步骤的组合可以有效清除病毒，一般要求每个步骤对病毒的清除率至少达到 4 log10 减少值（LRV） 。二、研究方法：模拟生产，严格检测生产流程与规模缩小模型：研究使用平台条件纯化 IgG1 单克隆抗体 。首先对细胞培养液进行离心和 / 或深度过滤，接着进行亲和层析，然后将洗脱液酸化至 pH 3.5 并保持一段时间后中和，再通过 1 - 2 步精制（包括在中性 pH 和低电导率下的流通式 AEX，或在更宽 pH 和电导率范围内的 MM），最后进行病毒过滤 。在病毒清除研究中，使用从生产或中试运行中直接获得的代表性工艺中间体（进料），并将测试病毒加入其中 。每个操作单元都采用符合 GMP 生产的代表性规模缩小模型（SDM）进行实验（原文 Table 1，展示规模缩小模型适用于病毒清除研究的相关信息，包括关键考虑因素和适用性证据） 。模型病毒与检测方法：选用包膜逆转录病毒异嗜性小鼠白血病病毒（XMuLV）模拟细胞底物中可能存在的 RLPs，用于低 pH 病毒灭活和 AEX 或 MM 的病毒去除研究；非包膜细小病毒小鼠微小病毒（MVM）模拟小型、化学抗性的外来病毒，用于 AEX、MM 和 VF 研究 。通过定量噬斑试验或半数组织培养感染剂量（TCID50）试验来测量病毒滴度 。在病毒接种实验前，还需评估研究材料对检测指示细胞的毒性以及在多个稀释水平下对病毒感染的干扰情况 。实验设计与数据分析：实验设置重复，并采用最小二乘法回归分析病毒清除率（LRV）与各种材料属性和工艺参数之间的关系 。当 P > 0.05 时，认为某一材料属性或工艺参数对 LRV 没有显著影响 。对于 AEX 步骤，还使用椭圆图进行 LRV 异常值分析（原文 Table 2，展示评估的材料属性和工艺参数及其在各单元操作中的评估范围） 。三、研究结果：关键步骤病毒清除能力强低 pH 病毒灭活：在 pH 3.6 - 3.7、温度 15 - 18°C 的条件下研究了 12 种单克隆抗体对 XMuLV 的灭活情况，这属于相对较差的生产条件（相比目标生产 pH 3.5 和正常生产温度范围） 。分析发现，灭活 pH 值、温度、蛋白质浓度、HCP、DNA 以及单克隆抗体单体和聚集体组成等因素对 LRV 均无显著影响（p > 0.05）（原文 Fig. 1，展示工艺参数和材料属性对 XMuLV 灭活 LRV 的影响）。时间进程图显示，所有研究案例中，30 分钟时 XMuLV 的灭活 LRV 均达到 5.33 或更高（原文 Fig. 2，展示 12 种单克隆抗体 XMuLV 灭活能力随时间的变化）。这表明在该实验条件下，低 pH 处理对 XMuLV 的灭活效果稳定且可靠。阴离子交换色谱：AEX 步骤在 pH 约 7.4、电导率低于 11 mS/cm 的条件下运行，研究 12 种单克隆抗体对 XMuLV 和 MVM 的去除效果（原文 Table 3，展示 AEX 在 pH 7.4 时对不同单克隆抗体的病毒去除数据）。通过椭圆图分析发现 mAb12 的 XMuLV LRV 仅为 0.81，属于异常值。排除 mAb12 后，除蛋白质载量密度（p = 0.0051）和 HCP 载量密度（p = 0.045）外，其他工艺参数和材料属性对 XMuLV LRV 无显著影响 。进一步研究发现，mAb12 的 HCP 含量远超其他单克隆抗体，其 HCP 负载密度也远高于平均值，这是导致其 LRV 较低的原因。当将所有 12 种单克隆抗体的 HCP 负载纳入分析时，HCP 对 LRV 的强烈负面影响更为明显（p < 0.0001）（**插入原文 Fig. 3、Fig. 4 和 Fig. 5，分别展示工艺参数和材料属性对 AEX 去除 XMuLV LRV 的影响、HCP 含量对 XMuLV LRV 的影响以及 HCP 对 AEX 去除 XMuLV LRV 的负面影响**）。研究还发现，只要将蛋白质载量限制在 155 mg/mL 介质或 HCP 限制在 500 ng/mg 抗体（约相当于 HCP 负载限制在≤80 μg/ml 树脂），就能保证 XMuLV LRV 达到 5.35 或更高 。对于 MVM 的去除，AEX 的 LRV 变化较大（0.8 - >5.66），且与 XMuLV 的清除率无明显相关性，不过在 mAb12 高 HCP 情况下，两种病毒的 LRV 都较低。混合模式阴离子交换色谱（MM）作为 AEX 的替代方案进行研究，其最低 LRV 为 5.00 。病毒过滤：以 MVM 为模型病毒进行病毒过滤研究，因为它是小型病毒，其 LRV 可保守估计较大病毒的清除情况。研究发现，评估的所有材料属性和工艺参数对 VFA 或 VFB 的病毒去除能力均无显著影响（原文 Fig. 6，展示进料材料属性和工艺参数对 MVM 通过病毒过滤去除的影响）。在所有情况下，MVM 的 LRV 均大于 5.0，说明这两种过滤器的效果相似且稳定。四、结果讨论：病毒清除能力及影响因素分析各步骤病毒清除能力总结：本研究分析证实，低 pH 处理和病毒过滤步骤受材料属性和工艺参数变化的影响极小，这与已发表的信息一致 。对于 AEX 步骤，蛋白质载量和 HCP 载量会对病毒去除产生负面影响，但可以通过设置合理的工艺限制（如蛋白质载量≤155 mg/mL 介质、HCP≤500 ng/mg）来确保达到理想的病毒清除能力（LRV≥5） 。混合模式阴离子交换色谱（MM）通过增加疏水相互作用，拓宽了 pH 和电导率范围，也能实现对 XMuLV 至少 5 的 LRV 。二代病毒过滤器结构和材料更优，病毒去除能力强，且不受跨膜压力、流速 / 通量衰减、工艺暂停和通量等因素影响（原文 Table 4，总结关键工艺条件对病毒清除的影响，包括设计空间和依据）。整体病毒清除能力评估：综合低 pH 处理（LRV≥5.33）、AEX（LRV＞5.35）和 VF（LRV≥5.02）步骤中最低观察到的 XMuLV LRV，其累积 LRV＞15.7 。通过对中国仓鼠卵巢（CHO）细胞培养液中 RLP 数量的量化，结合假设的单克隆抗体剂量等数据计算可知，对于假定的内源性病毒，可实现超过 10,000 倍（4.0 log）的额外风险降低，即具有很高的剂量安全系数（原文Table 5，展示假定内源性逆转录病毒的剂量安全系数计算过程）。内源性病毒风险再认识：虽然细胞培养中存在内源性病毒的担忧，但大量研究并未发现这些病毒颗粒与致病性感染或致癌潜力存在关联。事实上，逆转录病毒的内源性化是人类病毒群的一部分，对进化具有重要意义。像 Activase® 和 Recombinate™等基于 CHO 细胞的重组蛋白产品，在生产过程中没有专门的病毒清除步骤，但已安全使用超三十年。这表明，现代单克隆抗体纯化过程中增加的专用灭活和过滤步骤，以及重组来源、原材料控制和检测等措施，能为产品的病毒安全性提供高度保障 。五、研究结论：为单抗生产的病毒安全保驾护航综合本研究的所有证据，在常用范围内，低 pH 处理和病毒过滤的病毒清除能力强大且可靠，基本不受材料属性和工艺参数变化的影响。只要将负载密度控制在设定范围内，阴离子交换色谱也能成为可靠的病毒去除步骤 。该研究明确了常用单克隆抗体纯化单元操作的一般病毒清除能力，为这类产品的病毒安全性提供了有力保障 。这不仅有助于简化单克隆抗体制备过程中的病毒清除研究，减少重复性实验，还为基于先验知识的模块化病毒清除评估提供了实践依据，推动了生物制药行业在保障产品病毒安全性方面的发展 。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。