Daclizumab

调控Treg细胞的方法有哪些？ 好的，这是一个免疫学领域非常重要的问题。调节性T细胞（Treg）是维持免疫耐受和稳态的关键细胞，其功能异常与自身免疫病、过敏、移植排斥和癌症等多种疾病密切相关。因此，调控Treg细胞已成为重要的治疗策略。 调控Treg细胞的方法主要分为两大类：增强Treg功能/数量（用于治疗自身免疫病、过敏、移植耐受等）和抑制/耗竭Treg功能（主要用于癌症免疫治疗）。 第一类：增强Treg细胞功能与数量的方法 目标是利用Treg的免疫抑制能力，来抑制过度的免疫反应。 1. 细胞治疗：过继性Treg细胞转移 这是最直接的方法，从患者或供者体内分离出Treg细胞，在体外进行扩增和活化，然后回输到患者体内。 来源：可从外周血、脐带血或胸腺中分离。 挑战：需要大量扩增（>10^9个细胞）才能产生临床效果。 需要保证回输细胞的稳定性和特异性（例如，针对特定抗原的Treg效果更佳）。 存在细胞在体内转化为效应T细胞的风险。 应用领域：移植物抗宿主病（GvHD）、器官移植耐受、1型糖尿病等自身免疫病的临床试验中。 2. 低剂量白细胞介素-2（IL-2） IL-2是T细胞生长和存活的关键细胞因子。Treg细胞高表达IL-2受体（CD25），因此对低浓度的IL-2非常敏感。 原理：给予低剂量IL-2可以选择性地激活和扩增Treg细胞，而不显著激活效应T细胞。 优势：药物易得，方法相对简单。 应用：已在治疗慢性GvHD、1型糖尿病、肝炎和狼疮肾炎等临床试验中显示出良好效果。 3. 药理调控 使用小分子药物来影响Treg的分化、稳定性和功能。 雷帕霉素（mTOR抑制剂）： 在体外扩增Treg时，雷帕霉素可以抑制效应T细胞的生长，从而“富集”Treg。 在体内，它也能在一定程度上促进Treg的功能。 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）： 如伏立诺他，能够增强Treg的抑制功能和Foxp3的表达。 TGF-β： TGF-β是诱导初始T细胞分化为诱导性Treg（iTreg）的关键因子。虽然直接使用有挑战，但它是理解Treg分化的核心。 4. 抗原特异性诱导 通过口服或皮下注射特定抗原，可以诱导产生针对该抗原的“抗原特异性Treg”。这种方法比多克隆Treg激活更具靶向性，副作用更小。 口服耐受：例如，尝试通过口服胰岛素来预防或治疗1型糖尿病。 5. 其他生物制剂 抗CD3抗体：某些形式的抗CD3抗体（如otelixizumab）可以诱导Treg扩增，用于治疗1型糖尿病。 共刺激信号调控： 激动型抗GITR抗体：在特定情况下可扩增Treg，但其作用复杂，也可能激活效应T细胞。 CTLA-4-Ig（阿巴西普）：通过阻断CD28共刺激信号，间接有利于Treg的生成和功能。 第二类：抑制/耗竭Treg细胞功能的方法 主要应用于肿瘤微环境，因为肿瘤会“招募”或“诱导”Treg来抑制抗肿瘤免疫反应。清除或抑制这些Treg可以“解放”效应T细胞，增强其杀伤肿瘤的能力。 1. 靶向细胞表面分子进行耗竭 抗CD25抗体： 如达利珠单抗。Treg高表达CD25（IL-2受体α链），使用抗体可以靶向清除Treg。 局限性：激活的效应T细胞也表达CD25，因此可能产生脱靶效应。 抗CTLA-4抗体： 如伊匹木单抗。其作用机制之一是在肿瘤微环境中通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应选择性耗竭Treg。 抗CCR4抗体： 如Mogamulizumab。CCR4是Treg向肿瘤组织迁移的关键趋化因子受体，使用抗体可阻断其迁移并耗竭CCR4+ Treg。 2. 抑制Treg功能 靶向免疫检查点： 抗PD-1/PD-L1抗体：如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗。除了直接激活效应T细胞外，也能部分逆转Treg介导的免疫抑制。 靶向关键信号通路： PI3Kδ/γ抑制剂：如度伐西替，可以选择性抑制Treg的PI3K信号通路，降低其抑制功能，而不影响效应T细胞。 IDO抑制剂：IDO是Treg用来抑制微环境的酶，抑制IDO可以削弱其功能。 DNA甲基化抑制剂： 如地西他滨，可以降低Treg关键基因（如Foxp3）的甲基化水平，但作用复杂，需在特定背景下使用。 3. 改变肿瘤微环境 TLR激动剂： 如TLR8激动剂。TLR8的激活可以直接抑制人类Treg的抑制功能。 化疗药物： 如环磷酰胺，在低剂量间歇性给药时，可以选择性耗竭Treg。 总结与展望 目标 策略 代表方法/药物 主要应用领域 增强Treg 细胞治疗 过继性Treg转移 GvHD, 器官移植, 自身免疫病 细胞因子疗法 低剂量IL-2 自身免疫病, GvHD 药理调控 雷帕霉素, HDAC抑制剂 体外扩增, 自身免疫病 抗原特异性诱导 口服抗原 1型糖尿病等 抑制Treg 抗体耗竭 抗CTLA-4, 抗CCR4 癌症免疫治疗 功能抑制 抗PD-1/PD-L1, PI3Kδ抑制剂 癌症免疫治疗 改变微环境 TLR8激动剂, 低剂量化疗 癌症免疫治疗 未来的研究方向包括： 1、精准调控：开发更特异性的靶点，只影响特定组织或特定抗原的Treg，避免全局性免疫抑制或激活。 2、联合治疗：例如，在癌症治疗中，将Treg耗竭疗法与T细胞激活疗法（如CAR-T）相结合。 3、动态监测：开发生物标志物，实时监测患者体内Treg的变化，以实现个体化治疗。 总之，对Treg细胞的调控是一个充满活力且快速发展的领域，其精准应用将为多种免疫相关疾病的治疗带来革命性的变化。 当然可以。通过生活方式，特别是饮食和运动，来调节Treg细胞，是一种非常有前景的辅助管理自身免疫和炎症性疾病的策略。这背后的核心理念是创造一个有利于免疫平衡的内部环境。 以下是基于目前科学研究（主要来自动物模型和部分人体研究）的，关于如何通过饮食和运动来增强Treg细胞功能与数量的建议： 一、饮食策略 饮食可以通过改变肠道菌群、提供特定营养素和抗炎物质来深刻影响Treg细胞。 1. 增加膳食纤维和短链脂肪酸（SCFAs） 这是目前证据最充分、最重要的饮食干预方式。 作用机制：肠道中的有益菌（如梭菌簇）会发酵膳食纤维，产生短链脂肪酸（SCFAs），主要包括丁酸、丙酸和乙酸。SCFAs，尤其是丁酸，能够： 直接促进结肠和全身Treg细胞的分化和功能。 通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）来增强Foxp3基因的表达（Foxp3是Treg的“主调控因子”）。 维持肠道屏障完整性，减少“肠漏”和全身性炎症。 食物来源： 高纤维食物：全谷物（燕麦、糙米、藜麦）、豆类（扁豆、鹰嘴豆）、蔬菜（洋蓟、西兰花、绿叶蔬菜）、水果（浆果、苹果、梨）。 直接富含或促进SCFAs产生的食物：菊粉（存在于菊苣、洋葱、大蒜中）、抗性淀粉（煮熟后冷却的土豆、米饭、青香蕉）、酪乳、黄油（含丁酸）。 2. 摄入富含多酚和抗氧化剂的食物 多酚是具有强大抗炎和抗氧化作用的植物化合物。 作用机制：调节免疫细胞信号通路，减少促炎环境，间接为Treg细胞创造一个更有利的微环境。某些多酚（如白藜芦醇、姜黄素）被证明能直接促进Treg分化。 食物来源： 彩色蔬菜和水果：蓝莓、草莓、石榴、樱桃、菠菜、羽衣甘蓝。 香料：姜黄（与黑胡椒同食吸收更好）、生姜、肉桂。 饮品：绿茶（富含表没食子儿茶素没食子酸酯EGCG）、黑咖啡、红酒（适量）。 其他：黑巧克力（高可可含量）、坚果、亚麻籽。 3. 保证维生素D的充足摄入 维生素D不仅关乎骨骼健康，更是一种重要的免疫调节剂。 作用机制：维生素D受体广泛存在于免疫细胞上。维生素D可以促进Treg细胞的分化和功能，同时抑制促炎性Th17细胞。 食物来源：富含脂肪的鱼类（三文鱼、金枪鱼）、蛋黄、强化维生素D的牛奶和乳制品。适度的阳光照射是身体合成维生素D的主要方式。 4. 摄入富含Omega-3脂肪酸的食物 Omega-3s以其强大的抗炎特性著称。 作用机制：Omega-3脂肪酸在体内代谢后产生专门的促消退介质（SPMs），能主动终止炎症反应。这种抗炎环境有助于Treg细胞的生成和功能。 食物来源：深海鱼（三文鱼、鲭鱼、沙丁鱼）、亚麻籽（油）、奇亚籽、核桃。 5. 发酵食品（益生菌） 发酵食品富含活的益生菌，有助于优化肠道菌群组成。 作用机制：特定的益生菌菌株（如某些乳酸杆菌和双歧杆菌）被证明可以增加肠道Treg的数量。健康的肠道菌群是产生SCFAs的基础。 食物来源：酸奶、开菲尔、泡菜、康普茶、味噌。 二、运动策略 规律的运动对免疫系统有深远的积极影响，其与Treg细胞的关系呈现出有趣的“剂量效应”。 1. 坚持规律的中等强度有氧运动 这是增强Treg细胞最有效的运动方式。 作用机制： 抗炎作用：中等强度运动能诱导肌肉释放白细胞介素-6（IL-6），这种IL-6随后会刺激抗炎因子（如IL-10）的产生，并促进Treg细胞的活性，从而抑制全身性慢性炎症。 改善代谢：运动改善胰岛素敏感性和身体成分，减少脂肪组织产生的促炎因子，间接支持Treg功能。 推荐运动： 快走、慢跑、游泳、骑自行车、椭圆机训练。 频率和时长：建议每周进行至少150分钟的中等强度有氧运动（运动时心率升高，可以正常交谈但无法唱歌）。 2. 结合抗阻训练 力量训练也对免疫健康有益。 作用机制：虽然直接证据不如有氧运动多，但抗阻训练同样可以降低慢性炎症标志物，改善代谢健康，这可能为Treg细胞创造一个更好的环境。 推荐运动：使用哑铃、弹力带或自身体重（如深蹲、俯卧撑）进行训练。每周至少2次。 3. 避免过度运动/过度训练 非常重要的一点： 运动与Treg的关系是“倒U型”曲线。 机制：长时间、高强度的剧烈运动（如马拉松）会导致强烈的生理应激，产生大量促炎细胞因子和应激激素（如皮质醇），这可能会暂时性地抑制Treg功能，并增加感染风险。 建议：对于大多数人来说，规律、适度的运动是有益的。运动员或在经历高强度训练后，应确保充足的休息和营养恢复。 总结与实践建议 类别 核心原则 具体行动建议 饮食 抗炎、促菌群、富营养 1. 多吃蔬菜、水果、全谷物和豆类，保证每日25-30克膳食纤维。 2. 每周吃2-3次深海鱼。 3. 烹饪时使用姜黄、生姜等香料。 4. 适量摄入酸奶、开菲尔等发酵食品。 5. 考虑检测维生素D水平，必要时补充。 运动 规律、适度、避免过度 1. 每周进行5次，每次30分钟的中等强度有氧运动。 2. 每周加入2次力量训练。 3. 倾听身体的声音，保证充足的睡眠和恢复。 重要提示： 这些生活方式的干预是辅助性的，不能替代医生为治疗特定疾病（如严重的自身免疫病）所开具的药物。 个体差异很大，对别人有效的具体食物或运动模式，对你不一定效果相同。 在开始任何新的剧烈运动计划或对饮食进行重大改变之前，特别是如果你有潜在的健康问题，请务必咨询医生或注册营养师。 你关注到 Treg 细胞与饮食运动的关联，这个视角很有价值，因为 Treg 细胞作为调节性 T 细胞，对维持免疫平衡至关重要。目前研究显示，地中海饮食模式和中低强度规律运动是辅助增强 Treg 细胞功能与数量的主要方向，但效果存在个体差异，不能替代医疗干预。 一、可辅助调节的饮食方向 饮食主要通过提供特定营养素，为 Treg 细胞的分化和功能维持提供支持，核心是 “抗炎、均衡”。 1.优先选择地中海饮食相关食物 1.健康脂肪：橄榄油、牛油果、坚果（如核桃）富含的 Omega-3 脂肪酸和单不饱和脂肪酸，可减少炎症反应，间接促进 Treg 细胞生成。 2.优质蛋白：鱼类（尤其是三文鱼、沙丁鱼）、鸡蛋、豆类，提供的氨基酸是 Treg 细胞合成的基础原料。 3.高纤维蔬果：菠菜、西兰花、蓝莓、苹果等富含维生素 C、维生素 E 和膳食纤维，能调节肠道菌群，而肠道健康与 Treg 细胞数量密切相关。 2.补充关键微量营养素 1.维生素 D：通过晒太阳或食用蛋黄、强化牛奶获取，研究表明维生素 D 缺乏可能导致 Treg 细胞功能下降，适量补充可辅助其活性。 2.锌元素：牡蛎、瘦肉、南瓜子中含量较高，锌参与免疫细胞信号传递，对 Treg 细胞的分化有支持作用。 3.避免或限制的食物 1.减少高糖、高饱和脂肪（如油炸食品、肥肉）、高度加工食品的摄入，这类食物可能引发慢性炎症，抑制 Treg 细胞功能。 二、可辅助调节的运动方式 运动需遵循“适度、规律” 原则，过度运动反而可能抑制免疫功能，中低强度运动更利于 Treg 细胞调节。 1.推荐运动类型与强度 1.有氧运动：每周进行 150 分钟中等强度有氧运动，如快走、慢跑、游泳、骑自行车，可促进血液循环，增加 Treg 细胞在体内的分布。 2.抗阻训练：每周 2-3 次，如举哑铃、弹力带训练，搭配有氧运动能更全面调节免疫，间接支持 Treg 细胞功能。 2.运动注意事项 1.避免高强度间歇运动（HIIT）或长时间（超过 2 小时）的剧烈运动，这类运动可能导致短期免疫抑制，反而不利于 Treg 细胞。 2.保持运动规律性，偶尔一次的高强度运动效果有限，长期坚持（至少 8 周以上）才能观察到对免疫细胞的调节作用。 需要注意的是，饮食和运动对 Treg 细胞的调节作用是 “辅助性” 的，无法治疗因 Treg 细胞异常导致的疾病（如自身免疫病、肿瘤等）。如果存在相关健康问题，需优先遵循医生指导。 要不要我帮你整理一份一周地中海饮食 + 运动计划模板？模板会包含每日推荐食谱和具体运动安排，方便你直接参考执行。 增强Treg细胞功能与数量的方法有哪些？ 增强 Treg 细胞功能与数量的方法主要分为生活方式干预、医学干预和环境调节三大类，其中生活方式干预是基础，医学干预需严格遵医嘱，且所有方法均需结合个体情况使用，不能替代专业医疗建议。 一、生活方式干预（基础且易执行） 这类方法通过调节日常习惯，为 Treg 细胞的分化和功能维持提供适宜环境，核心是 “低炎症、强免疫支持”。 1.饮食调节 1.优先采用地中海饮食模式，以橄榄油、鱼类（富含 Omega-3）、坚果、高纤维蔬果（如西兰花、蓝莓）和优质蛋白（鸡蛋、豆类）为主，减少慢性炎症对 Treg 细胞的抑制。 2.补充关键营养素，如通过晒太阳或食用蛋黄、强化牛奶获取维生素 D，通过牡蛎、瘦肉摄入锌元素，二者均能辅助 Treg 细胞活性与分化。 3.避免高糖、高饱和脂肪（如油炸食品）、高度加工食品，这类食物易引发炎症，降低 Treg 细胞功能。 2.规律运动 1.选择中低强度运动，每周进行 150 分钟中等强度有氧运动（快走、游泳、骑自行车），搭配 2-3 次抗阻训练（举哑铃、弹力带训练），可促进 Treg 细胞在体内的分布与活性。 2.避免高强度间歇运动（HIIT）或超过 2 小时的剧烈运动，这类运动可能短期抑制免疫，反而不利于 Treg 细胞。 二、医学干预（需专业指导） 这类方法针对 Treg 细胞异常相关疾病（如自身免疫病、肿瘤），需在医生评估后使用，不可自行尝试。 1.细胞治疗 1.从患者自身或供体中提取 Treg 细胞，在体外培养扩增后回输体内，直接增加 Treg 细胞数量，目前主要用于自身免疫病和器官移植后的免疫抑制研究。 2.药物与生物制剂 1.部分药物可间接调节 Treg 细胞，如低剂量 IL-2（白细胞介素 - 2）能促进 Treg 细胞增殖，糖皮质激素可增强 Treg 细胞的免疫抑制功能，但需严格控制剂量，避免副作用。 3.肠道菌群调节 1.医生可能根据情况推荐特定益生菌（如双歧杆菌、乳杆菌）或益生元，通过改善肠道菌群平衡，间接促进 Treg 细胞生成，尤其适合肠道免疫相关问题人群。 三、环境与其他调节 1.减少慢性压力 1.长期精神压力会通过皮质醇升高引发炎症，抑制 Treg 细胞功能，可通过冥想、瑜伽、规律作息等方式缓解压力，维持免疫平衡。 2.避免过度感染与毒素暴露 1.反复感染或长期接触环境毒素（如重金属、化学污染物）会损伤免疫细胞，包括 Treg 细胞，需注意个人卫生，减少接触有害环境因素。 需要特别提醒的是，Treg 细胞的调节需结合具体健康目标，若存在自身免疫病、肿瘤等疾病，必须优先咨询免疫科或相关科室医生，避免自行使用医学干预手段。

以下文章来源于启示与生活，作者田喆喆等 田喆喆1，2＃，陈彦汝1，3＃，陈婷4，赵乔蕊1，3，滕秀1，3 ［作者单位］1.四川大学华西医院人类疾病和免疫治疗研究室，四川成都610041；2.山东大学齐鲁医院皮肤科，山东济南250012；3.四川大学疾病分子网络前沿科学中心免疫炎症研究院，四川成都610041；4.四川国际旅行卫生保健中心（成都海关口岸门诊部），四川成都610041 ＃对本文的贡献相同 ［通信作者］滕秀，E-mail：tengxiu＠wchscu.cn ［摘要］银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，病因复杂，难以根治。近年来的研究表明，银屑病的发病与肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素-23（interleukin-23，IL-23）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）、白介素-36（interleukin-36，IL-36）等促炎性细胞因子以及其下游信号传导通路有关，且许多针对上述分子的药物研发颇有成效。生物制剂以及小分子抑制剂的出现及应用极大地缓解了银屑病患者的症状，为银屑病临床治疗带来了新希望。本综述总结了近5年的研究，归纳了几种靶向银屑病免疫病理的特征性细胞因子及其下游信号通路的新型治疗药物。 ［关键词］银屑病；免疫病理；特征性细胞因子；靶向治疗；JAK/STAT信号通路 ［基金项目］国家自然科学基金项目（81602763，81803142，82003347） ［网络首发时间］2025-08-1414∶43 银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性疾病，组织学上表现为上皮增生伴角化不全，真皮中有淋巴细胞、中性粒细胞等多种炎症细胞浸润。银屑病被分为4大亚型：寻常型银屑病、关节病型银屑病、红皮病型银屑病和脓疱型银屑病，其中寻常型银屑病占80％～90％，表现为明显的红斑、鳞屑，严重者可覆盖全身。目前已知银屑病是一种由遗传、免疫和环境等多种因素相互作用引起的慢性疾病，发病机制复杂。遗传因素在银屑病发病中起重要作用，包括IL23R在内的80多个银屑病易感位点被发现。由IL-17和IL-23参与的正反馈免疫回路是该疾病发病机制的核心环节，除此之外，干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和IL-36参与形成的正反馈免疫回路也在银屑病发病机制中发挥了重要作用，且3个炎症回路相互影响，相互作用，使炎症反应放大并维持。针对上述分子也开发出诸多疗效甚佳的靶向制剂，不仅有较早应用于临床并取得良好疗效的靶向TNF、IL-23、IL-17、IL-36等细胞因子的单克隆抗体，包括靶向JAK激酶（Janus kinase）在内的小分子药物也凭借其给药途径多样、无免疫原性等优势成为银屑病新药研发的新热点。 1银屑病免疫学发病机制 银屑病是一种自身免疫疾病，由树突状细胞、中性粒细胞和T细胞等免疫细胞通过3个主要的炎症回路介导。这3个主要的、相互关联的炎症回路为：由IL-17和IL-23反馈回路驱动的辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）和细胞毒性细胞17（cytotoxic T cells，Tc17）反应、由浆细胞样树突状细胞（plasma-cytoid dendritic cells，pDC）驱动的Ⅰ型和Ⅱ型干扰素回路，以及由中性粒细胞趋化因子驱动的IL-36和中性粒细胞反馈回路。IL-23促进Th17细胞、Tc17细胞和3组先天淋巴样细胞（innate lymphoid cells 3，ILC3）增殖和分泌IL-17，IL-17反过来促进趋化因子配体20（C-C motif chemokine ligand 20，CCL20）的上调，募集Th17，从而建立一个正向的IL-17反应反馈回路。IL-17一方面刺激角质形成细胞异常增殖，形成银屑病斑块皮损；另一方面诱导角质形成细胞产生炎性细胞因子，进一步激活产生IL-23，募集产生IL-17的细胞，参与正反馈回路。pDC产生属于Ⅰ型干扰素的IFN-α，Th1细胞和Tc1细胞分泌IFN-γ即Ⅱ型干扰素，以此作用于角质形成细胞，引发皮肤炎症反应。反过来，IFN-γ诱导趋化因子趋化因子CXC配体9［Chemokine（C-X-Cmotif）ligand 9，CXCL9］和趋化因子CXC配体10［Chemokine（C-X-Cmotif）ligand 10，CXCL10］的表达，将Th1细胞和Tc1细胞募集至炎症部位，从而形成一个涉及干扰素反应的正反馈回路［1］。IL-36由角质形成细胞等多种细胞表达，并作用于角质形成细胞，促使其分泌中性粒细胞趋化因子，引诱中性粒细胞聚集，诱发皮肤脓疱，表现为泛发性脓疱型银屑病。IL-36还诱导趋化因子和IL-17、TNF-α等细胞因子的分泌，并且IL-36产生也可以由IL-17、TNF-α以及IL-36本身诱导，形成IL-36、IL-17在内的正反馈免疫回路。这些炎症回路相互放大，IFN-γ促进IL-23和Th17反应，IL-17反应促进IL-36的表达和激活，在银屑病中形成复杂的、相互作用的、自我维持的炎症回路。 JAK-STAT信号通路在银屑病的发病机制中起着至关重要的作用，不同的JAK介导不同的细胞因子信号传导。JAK2和TYK2介导IL-23下游的信号传导：树突细胞来源的IL-23作用于T细胞，结合相应受体并激活JAK2和TYK2。激活的JAKs导致STAT3磷酸化并形成二聚体，磷酸化的STAT3二聚体转移至细胞核内调节基因转录表达，随后诱导IL-17A和IL-17F产生。IL-22则是通过激活JAK1和TYK2，磷酸化STAT3，参与角化细胞的增生和分化。除此之外，IFN-α和IFN-β与其受体结合，通过JAK1和TYK2激活STAT1，而IFN-γ信号通过JAK1和JAK2发挥作用。 2银屑病最新药物治疗策略 2.1靶向TNF生物制剂 TNF-α是一种由角质形成细胞、树突状细胞、中性粒细胞、活化的淋巴细胞以及其他细胞产生的促炎细胞因子，在银屑病患者皮损中高表达。TNF-α诱导内皮细胞黏附分子的表达，募集更多的炎性细胞至皮损，进一步产生细胞因子，放大炎症反应。TNF-α抑制剂是首类被批准用于治疗中重度银屑病和银屑病关节炎的生物制剂，通过靶向TNF-α降低其生物活性，抑制角质形成细胞的增殖、Th17细胞的分化以及细胞因子的释放。其中依那西普（etanercept）最早用于治疗中重度斑块型银屑病，通过竞争性结合血液中的TNF-α而阻断其与TNF受体的结合，从而减轻银屑病炎症反应。目前用于治疗银屑病的TNF-α抑制剂还有英夫利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimu-mab）、戈利木单抗（golimumab）和培塞利珠单抗（certolizumab pegol）。真实世界研究进一步验证了TNF抑制剂的长期疗效与安全性，在四川大学华西医院皮肤科的一项前瞻性单中心真实世界研究中，阿达木单抗在PASI75应答率和安全性上优于甲氨蝶呤［2］。与其他生物制剂不同，培塞利珠单抗是一种聚乙二醇偶联的单克隆抗体，缺乏IgGFc段，不能穿过胎盘屏障，故可以用于妊娠期和哺乳期妇女［3］。最近研究表明，TNF超家族成员TWEAK（肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂）具有促进角质形成细胞上调表达CXC类趋化因子和S100A8/9、SERPINB1/B9等银屑病特征性的炎症分子的功能，且动物实验表明，中和TWEAK功能的抗体与IL-17的治疗抗体和TNF-α的治疗抗体疗效相当，说明拮抗TWEAK可能是银屑病治疗的一种新的替代策略［4］。但应用TNF-α拮抗剂也可以使银屑病加重或诱发矛盾型银屑病（paradoxical psoriasis），这可能与TNF-α抑制树突状细胞分泌IFN-α分泌有关［5-6］。 2.2靶向IL-23生物制剂 IL-23结合细胞受体复合物的细胞外结构域启动细胞内JAK/STAT信号通路，激活血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、IκB-α（inhibitor of NF-κB α）等银屑病相关基因的表达。IL-23/Th17轴此前一直被认为是银屑病发病机制的核心环节，IL-23诱导Th17活化并释放炎症因子作用于角质形成细胞，角质形成细胞受到刺激产生IL-23等更多细胞因子，放大炎症反应，致使银屑病病理改变的形成。目前用于银屑病治疗的IL-23抑制剂有古塞奇尤单抗（guselkumab）、替拉珠单抗（tildrakizumab）、瑞莎珠单抗（risankizumab）、乌司奴单抗（ustekinumab）和JNJ-77242113。其中古塞奇尤单抗是FDA批准的首个用于治疗中至重度斑块型银屑病的特异靶向IL-23p19的生物制剂，在斑块型银屑病和银屑病关节炎的治疗方面均显示出显著疗效［1］。在一项Ⅲ期临床试验中，85％使用古塞奇尤单抗的患者在第16周达到IGA评分0或1分，73％达到PASI90缓解，显著优于安慰剂和阿达木单抗［1］。不仅如此，在国内外真实世界研究中，古塞奇尤单抗呈现出持续高应答率，尤其在难治性病灶部位展现出显著临床获益［7-8］。除此之外，替拉珠单抗、瑞莎珠单抗及乌司奴单抗等生物制剂同样在真实临床实践中证实了其治疗优势，相关研究显示，这些药物兼具快速起效与持久缓解的治疗特性［9-14］。JNJ-77242113作为一种新型口服多肽，通过拮抗IL-23受体选择性和有效阻断IL-23近端信号传导和下游细胞因子的产生，在治疗银屑病上也显示出显著的疗效，且具有免疫原性低、可以口服等优势［15］。 2.3靶向IL-17生物制剂 IL-17通过与IL-17受体A（IL-17A）和IL-17受体C（IL-17RC）的跨膜复合物结合从而传递信号，进而促进炎症因子转录表达，刺激角质形成细胞的增殖和局部炎症的形成。目前靶向IL-17生物制剂主要包括通过中和IL-17A生物学活性起作用的司库奇尤单抗（secukinumab）、依奇珠单抗（ixekizumab）、赛立奇单抗（xeligekimab）和夫那奇珠单抗/SHR1314（vunakizumab），同时抑制IL-17A和IL-17F的生物学功能的比美吉珠单抗（bimekizumab），以及阻断IL-17RA受体的信号通路的布罗利尤单抗（brodalumab）。大量国内外真实世界研究表明，司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗在斑块状银屑病治疗中均显示出显著的长期疗效，并具有可靠的安全性特征［8，16-19］。夫那奇珠单抗和赛立奇单抗则于2024年8月在我国获批用于中重度斑块状银屑病成人患者的治疗［20-21］。比美吉珠单抗是首个治疗银屑病的IL-17A和IL-17F双重抑制剂，首先在欧洲被批准用于治疗中重度斑块型银屑病。在Ⅲ期临床试验中，超过90％的斑块型银屑病患者在比美珠单抗治疗后16周达到PASI90缓解，显现出了更快、更强的治疗效果［22］。亦有多项国外真实世界研究表明，比美吉珠单抗治疗斑块状银屑病及银屑病关节炎具有显著疗效，其不仅起效迅速、长期疗效持久，且安全性良好，对既往接受过生物制剂治疗的患者仍能产生显著治疗效果［23-26］。然而，与其他生物制剂相似，比美吉珠单抗的给药方式也是注射给药，患者依从性可能不如口服小分子制剂。截至目前，国内针对IL-17A靶点的银屑病治疗药物中，SSGJ-608、HB0017、JS005、AK111均已进入Ⅲ期临床试验阶段（NCT05536726、NCT06477237、NCT05975 268、NCT06066125）。 2.4靶向IL-36生物制剂 IL-36属于IL-1家族细胞因子，在泛发性脓疱性银屑病（GPP）的发病机制中起重要作用。在银屑病中，IL-36表达上调，与受体结合，诱导IL-1RAcP的募集，激活细胞内信号通路，发挥促炎作用。目前，两种靶向IL-36R的药物佩索利单抗（spesolimab）和ANB019（imsidolimab）已在国际临床试验中显示出较好的疗效。佩索利单抗是首个被批准用于治疗GPP的靶向IL-36R的药物，在Ⅱ期临床试验中显示出强大的疗效［27］。试验结果显示，在第1周结束时，佩索利单抗组54％的患者GPPGA（全身性脓疱性银屑病医师全球评估）评分为0，而安慰剂组只有6％的患者GPPGA评分为0（NCT03782792［27］。并且，在国外的一项真实世界研究中，佩索利单抗表现出快速且持久的疗效，100％的患者在第1周时GPPGA评分达到0，且无治疗相关的不良反应，但该研究样本量较少（n＝5），目前仍需要大规模、长期研究验证其持久性和患者的复发风险［28］。此外，我国自主研发的IL-36R抑制剂人源化单克隆抗体HB0034、Recibokibart和参与研发的IMG-008也已进入临床试验［29-30］。同样，IL-36在银屑病关节炎发病机制中发挥重要作用，但目前仍缺少靶向IL-36R的治疗银屑病关节炎的临床试验［31］。 银屑病免疫学发病机制示意图及对应治疗药物汇总见图1。 2.5靶向其他分子的生物制剂 除上述生物制剂以外，还有一些其他靶点也具有极大的开发潜力，在病例报告中显示出较好的疗效。例如，IL-1b抑制剂吉付组单抗（gevokizumab）、卡纳单抗（canakinumab）、IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）以及IL-2受体拮抗剂Basiliximab对泛发性脓疱型银屑病（GPP）患者具有显著的治疗效果；IL-2受体拮抗剂巴利昔单抗（basiliximab）和达利珠单抗（daclizumab）明显地改善了斑块型银屑病患者的临床症状；以及因使用利妥昔单抗而发生掌跖脓疱型银屑病（PPP）的患者在接受IL-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）后病情明显好转。不仅如此，IL-6抑制剂克拉扎珠单抗（clazakizumab）已进入Ⅱ期临床试验（NCT01490450）并表现出良好的治疗效果，与安慰剂相比，克拉扎珠单抗显著改善了患者的肌肉骨骼表现（关节症状、鼻炎等），克拉扎珠单抗组的ACR20为52.4％，而安慰剂组为29.3％。此外，IL-18、IL-9、IL-15也在研究中被发现参与了银屑病皮肤炎症反应，有望成为治疗银屑病的新靶点［32-33］。而IL-37和IL-38可以抑制IL-36，在银屑病皮肤炎症中作为抑制剂的角色，或许可以成为新的治疗工具［34-35］。 2.6 JAK/STAT靶向抑制剂 JAK-STAT信号通路在银屑病的发病机制中起着至关重要的作用，JAK2和TYK2介导IL-23受体下游的信号传导，激活的JAK可以磷酸化STAT蛋白，致使STAT二聚体易位到细胞核以调节基因转录。目前，JAK抑制剂有两代，第一代都能抑制多种JAK，主要有托法替尼（tofacitinib）、鲁索替尼（ruxolitinib）和巴瑞替尼（baricitinib）；而第二代可以选择性地阻断单个JAK，主要包括乌帕替尼（upadacitinib）、氘可来昔替尼（deucravacitinib）、PF-06700841（brepocitinib）和PF-06826647。第一代JAK抑制剂中，托法替尼优先阻断JAK1/3，并在一定程度上阻断JAK2和TYK2，被FDA批准用于治疗银屑病关节炎［36］。第一代JAK抑制剂都抑制多种JAK，增加了不良反应的风险，如感染、血红蛋白减少、血小板减少、胃肠道穿孔和恶心等，而第二代JAK抑制剂可以选择性抑制单个JAK蛋白，不影响其他JAK激酶的功能，因此也有更好的安全性［37］。氘可来昔替尼选择性阻断TYK2，减少了第一代JAK抑制剂作用广泛带来的不良反应，于2022年被FDA批准用于治疗斑块型银屑病［38］。不仅如此，在日本的一项前瞻性单中心研究中，氘可来昔替尼在52周内对所有年龄段患者均表现出持续有效性，尤其对老年患者（≥65岁）生活质量改善显著［39］。相较于上述大分子生物制剂，JAK抑制剂具有给药途径多样、无免疫原性等优势，在银屑病治疗领域中潜力巨大，许多药物正在研究中。例如，由我国自主研发的TYK2抑制剂D-2570和ICP-488均在Ⅱ期临床试验中表现出显著疗效以及良好的安全性和耐受性（NCT06278350；NCT06109818）。 2.7其他小分子靶向药物 2.7.1 PDE4抑制剂 磷酸二酯酶4（PDE4）特异性水解环磷酸腺苷（cAMP），降低cAMP的浓度，促进促炎细胞因子的产生，减少抗炎细胞因子的产生。PDE4抑制剂的应用使cAMP的浓度升高，抑制促炎细胞因子的表达，从而减轻银屑病斑块的炎症反应。目前，PDE4抑制剂有阿普斯特（apremilast）、罗氟司特（roflumilast）、克立硼罗（crisaborole）和LEO-32731（orismilast）。阿普斯特（apremilast）被FDA批准用于中重度斑块型银屑病和银屑病关节炎［40］，罗氟司特（roflumilast）被FDA批准用于斑块型银屑病［41］。且PDE4抑制剂可以通过口服、乳膏涂抹等多种方便的给药途径给药，一定程度上提高了患者的依从性。 2.7.2 RORγT抑制剂 RORγT（retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma-t）属于维甲酸相关孤儿核受体家族的转录因子，可促进Th17分化和IL-17A、IL-17F等细胞因子的表达，致使皮肤炎症反应形成。目前，正处于临床试验阶段的RORγT抑制剂有VTP-43742（NCT02555709）和JTE-451（NCT03832738）。除此之外，S18-000003在动物实验中表现出对银屑病皮肤病变很强的抑制作用，且不良反应低于糖皮质激素，有望成为银屑病皮肤治疗的新方法［42］。但是，目前缺乏RORγT抑制剂进一步的临床试验研究，需要更多临床试验数据来确定其安全性和有效性。 2.7.3 AhR激动剂 芳香烃受体（AhR）是由多种细胞表达的转录因子，能够减弱角质形成细胞对IL-1b等细胞因子的反应，减少与角质形成细胞增殖有关的转录因子转录，从而减轻银屑病皮肤病理表现。此外，AhR信号已被证明可调节Th17和Th22细胞分化，以及IL-17和IL-22细胞因子的表达。本维莫德乳膏（tapinarof）是一种局部AhR调节剂，于2022年在中国被批准用于轻度至中度斑块型银屑病［43］，该药结合并激活AhR，下调与银屑病相关的促炎细胞因子（IL-17A和IL-17F）减轻皮肤炎症反应，并通过增加与角质形成细胞分化相关的皮肤屏障蛋白来促进皮肤屏障恢复正常［44］。 2.7.4 S1PR1激动剂 银屑病以表皮和真皮角质细形成胞异常增殖和淋巴细胞浸润为病理特点，因此减少淋巴细胞对银屑病可能是有效的［45］。S1P通过与S1PR1（sphingosine-1-phosphate receptor 1）偶联，介导淋巴细胞从淋巴结向外周淋巴和血液中迁移的过程，增加皮肤中淋巴细胞的浸润，加重皮肤炎症反应［46］。珀奈莫德（ponesimod），一种口服可逆选择性S1PR1激动剂，使S1PR1内化，妨碍淋巴细胞感知S1P浓度梯度，阻止淋巴细胞迁移，从而减少淋巴细胞向靶组织浸润。在一项Ⅱ期研究中，珀奈莫德的疗效优于安慰剂［47］。但是，目前缺乏对珀奈莫德的进一步研究，需要更多、更大的临床试验验证其疗效和安全性。 3未来展望 在过去数年中，国内外对银屑病生物制剂和小分子靶向药物的开发大大增加，对银屑病发病机制的更深一步的研究为治疗银屑病的新药研发提供了许多新靶点。除上述已进入临床试验的生物制剂和小分子药物之外，针对其他靶点的药物在病例报告中也崭露头角，但这些文献多为单一病例报告，疗效和安全性证据极为有限，仍需要更多大样本与多中心的临床试验来进行进一步的验证。随着研究的进一步深入，疗效优越的药物会越来越多，各类银屑病的治疗选择也会更多样，这将给患者带来极大的福音。 ［参考文献］（略） (文章来源:《中国皮肤性病学杂志》2025 年 10 月第 39 卷第 10 期) 免责声明：本公众号发布的文章均为促进医学同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。 来源：启示与生活 编辑：小付 审核：肖林