Golimumab

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 JPM会议第一天，强生抢了聚光灯。 强生宣布以146亿美元收购专注CNS领域的Intra-Cellular，以获得其重磅抗精神病药物Caplyta。 一旦成行，这将超越Karuna、Cerevel，成为2023以来，CNS领域最重磅的一笔并购交易，也能够为历经挫折的CNS领域，重新添上一把火。 对于强生来说，拿下一款峰值50亿美元的重磅炸弹，既能补强CNS布局，更能在应对即将到来的专利悬崖面前，多几分从容。对于Intra-Cellular来说，也将彻底上岸。 2024年至今，整个行业仅一笔超过百亿美元的并购，来自诺和诺德收购CDMO企业Catalent，若聚焦到生物制药领域，强生收购Intra-Cellular则是唯一一起超百亿美元的收购案。 当然，强生CEO Joaquin Duato表示：“大额交易更像是例外，我们创造的大部分价值来自于小型交易和合作，在这些交易中我们可以利用自身规模的优势。” 无论JPM大会期间是否还会有其他重磅并购交易浮出水面，2025年才刚刚开始，手握重金的大药企，不会也不能放过寻求增长的机会。 这也将酝酿新的一轮洗牌。 / 01 / 50亿美金重磅炸弹 让强生斥资146亿美元收购的Intra-Cellular，到底什么来头？ 作为一家专注CNS药物研发的创新药企，Intra-Cellular目前的核心资产是一款每日1次口服抗精神病药物Caplyta。 这是一款5-羟色胺2A（5-HT2A）受体拮抗剂和多巴胺受体D2调节剂，最早由百时美施贵宝研发，2015年Intra-Cellular获得许可，进行全球开发。 从机制上看，lumateperone可部分激动多巴胺D1和D2受体，拮抗5-HT2A受体，抑制DA和5-HT转运体，以及促进NMDA受体的NR2B亚基活化，因此Caplyta在多种CNS疾病中展现出了治疗潜力。 2019年12月，Caplyta被FDA批准用于治疗精神分裂症成人患者，2021年12月又获批用于辅助治疗与I型或Ⅱ型双相情感障碍（双相抑郁症）相关的抑郁发作。 在这两大适应症的支撑下，Caplyta已经展现出了不菲的商业化潜力。2023年，其销售额已经达到4.62亿美元，同比增长86%；2024年继续增长，前三季度销售额达到4.82亿美元，预计全年最高可达6.85亿美元。 不出意外，Caplyta还将继续快速增长。就在去年底，Intra-Cellular向FDA提交了Caplyta的第3项新适应症上市申请，用于重度抑郁症（MDD）的辅助治疗。 在两项全球范围内开展的双盲、安慰剂对照的3期研究中，Caplyta作为抗抑郁药的辅助治疗，在减轻抑郁症状方面显示出统计学显著和具有临床意义的改善。除此之外，Intra-Cellular还在探索其儿童适应症和长效方案。 要知道，MDD的潜在患者人数要远多于精分和双相。根据强生披露的数据，全球超过10亿人——即每8人中就有1人患有神经精神或神经退行性疾病。而在美国，大约240万成年人患有精神分裂症，610万成年人患有双相情感障碍，2100万成年人患有MDD。 按照强生的说法，如果获批，Caplyta有望成为过去15年中首个获批治疗MDD及双相I型和II型抑郁症状的药物。 正因此，在强生眼中，Caplyta的销售峰值将达到50亿美元。 / 02 / 一场双赢 自2019年Caplyta获批以来，Intra-Cellular股价不断上涨，近一年涨幅超30%，市值已经接近百亿美元。 强生溢价收购消息传出后，其股价大涨34%，市值来到134亿美元。 在部分市场人士眼中，Caplyta不断进击，还有其他在研管线正在加速推进，Intra-Cellular没必要卖身。 现实是，根据氨基君此前对海外顶级biotech的复盘，起码要5年、10亿美元才能迈过营收平衡点。如何在保持研发竞争实力的同时，提高销售额、摊薄费用率，始终拷问着所有步入商业化阶段的biotech。 对于Intra-Cellular来说，Caplyta已经上市5年，销售额也超过5亿美元，但仍处于爬坡阶段。销售费用居高不下，研发投入也不能停，同时还有仿制药虎视眈眈。Caplyta的新化学实体独占权于去年12月到期，尽管根据橙皮书列出的专利可以将其针对仿制药的保护延长至2040年，但目前已经有多家仿制药企提交了简化新药申请。 就在上周，Intra-Cellular刚刚解决了与山德士的专利纠纷，后者同意在2040年之前不会推出Caplyta的仿制药版本。这一消息公布后，其股价上涨超14%。 而根据外媒报道，Intra-Cellular此前共起诉了7家仿制药申请者，山德士之外，还有多起诉讼正在等待着判决。 这种情况下，投入强生怀抱也是一个不错的选择。 正如Intra-Cellular CEO在内部信中所说，这是一个难得的机会，公司也将达到另一个里程碑。在他眼中，强生将提高Caplyta的销售预期。支持公司寻求MDD获批，扩大销售团队；同时，借助强生在神经科学领域全球推出疗法的经验，会加速Caplyta放量，以及推进其他管线的研发。 对于强生来说，重金收购Intra-Cellular，最直接的好处就是囊括一款50亿美元的重磅炸弹。 除了这款药，强生还将获得ITI-1284、lenrispodun、ITI-1020、ITI-333、ITI-1549等多个在研管线，这会进一步加强其神经领域的管线布局。 目前，强生的神经科学业务的支柱是抗精神病药物Invega和抗抑郁鼻腔喷雾剂Spravato。2024年5月，强生表示其在研的MDD新药seltorexant在III期MDD3001研究成功，患者抑郁症状和睡眠有了显著和有意义的改善。 强生的神经科学业务也并非一切都好。10月份，强生终止了3个神经科学领域的临床研究项目：seltorexant治疗阿尔兹海默病的II期临床研究、JNJ-0376治疗帕金森病的I期临床研究以及P2X7拮抗剂治疗双相障碍的II期临床研究。 显然，尽管强生已经在该领域布局多年，但依然无法改变CNS的研发困境。 而随着几款重磅炸弹的专利即将到期，STELARA（2023年专利到期）、SIMPONI（2024年专利到期）以及DARZALEX（2029年专利到期），都是强生单品销售额前十的药物，其不得不加速战略调整。 过去一年，彻底剥离消费者业务后，强生进行了一系列动作，包括集团品牌焕新、重大收购等，一个“新的强生”开始完全专注于创新制药和医疗科技两大领域。 具体到创新药领域，强生全面聚焦肿瘤、免疫、神经三大领域。此前，其向外披露了新的五年计划，预计到2030年推出20多种新药和50多种产品。 其中，10种或更多药物的峰值销售潜力至少为50亿美元，包括特立妥单抗注射液和JNJ-2113；15种销售潜力为10亿-50亿美元的产品，包括Spravato、seltorexant、aticaprant和 JNJ-4804等。 而随着收购Intra-Cellular，强生也将再度收获一款50亿美元大单品，为其应对专利悬崖危机，增添新的助力。 / 03 / 并购与洗牌 CNS市场规模巨大，吸引着越来越多大药企加码。强生之前，渤健选择抄底CNS开拓者Sage。 由于临床试验接连失败，2024年Sage股价暴跌近75%。截至2024年1月10日收盘，Sage股价报5.5美元/股，市值只有3.4亿美元。 渤健则以7.22美元的非约束性报价，收购Sage，总估值为4.42亿美元。此前双方就达成合作，共同开发和商业化两款CNS产品：用于治疗PPD/MDD的Zurzuvae，以及治疗原发性震颤的SAGE-324。 根据协议，渤健需要支付首付款8.75亿美元，后续最高16亿美元的里程碑付款，以及溢价40%（104.14美元/股）的股权投资。可以说，仅上述这笔交易的首付款就是此次收购的两倍。 去年10月，灵北制药以26亿美元的价格，收购Longboard Pharmaceuticals，获得一款高选择性的5-HT2C超级激动剂，用于治疗难治性癫痫DEE。 艾伯维则再次押注阿尔兹海默症，以14亿美元收购Aliada，后者的核心资产是ALIA-1758，目前处于临床I期试验开发阶段的抗淀粉样蛋白抗体。 当然，不只是CNS领域，整个生物制药领域的并购，都将升温。 尽管2024年大型交易数量大幅减少，并购金额相较2023年有所下滑，但是，从大药企在这次JPM大会就能看出，大药企依旧对小型并购有着极高的兴趣，也十分渴望那些专注于早期或中期资产。 抄底Sage后，渤健明确表示将在2025年继续通过并购方式扩充自身实力。 罗氏则在大会上展示了其强大的“并购火力”，每年可以调动约100亿美元的资金。同时，其CEO强调，公司并不打算盲目花钱，而是更青睐那些能与现有产品组合形成良好互补，或能在关键疾病领域带来颠覆性突破的目标资产。 吉利德CEO表示，现有产品能够每年稳定产生数十亿美元的收入，因而可以进行“适当的并购及构建合作伙伴关系”来补充管线。在JPM2025大会开展期间，吉利德也达成了一笔交易，以17亿美元的总交易额引进Leo Pharma的STAT6抑制剂。 礼来则在大会首日，宣布以10亿美元预付款“抢下”Scorpion Therapeutics的PI3Kα抑制剂项目，并承诺在后续的监管与销售里程碑达成后追加15亿美元；GSK则宣布以11.5亿美元收购IDRx，囊获一款罕见病药物。 JPM大会期间的这些交易，为2025年生物医药并购带来了更多希望。 事实上，无论是高盛还是美国医药VC机构Atlas，均认为并购市场未来值得期待，因为这些大药企弹药充足。 根据高盛测算，在债务杠杆为2.5倍EBITDA的情况下，这些公司潜在的融资能力约为5000亿美元。若杠杆水平提升至4倍EBITDA，其融资空间更可接近9000亿美元。而目前，XBI的总市值约4000亿美元。 也就是说，即使不加大杠杆，大药企也有实力买下所有的biotech。 在专利悬崖与新技术兴起的双重压力下，通过收购企业或引进资产，早已成为巨头们保持长期增长与竞争力的主要路径。 从JPM大会首日传递的信息来看，生物医药领域出现更多超10亿美元甚至更大规模的并购交易，也许只是时间问题。 而这，也将引领新一轮行业洗牌。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

近日，强生宣布引进日本药企Kaken Pharmaceutical的临床前阶段STAT6抑制剂KP-723的日本外全球权益，强生支付3000万美元预付款、12.175亿美元里程碑金额，以及个位数至低双位数比例的销售分成。 Kaken预计将于明年开展针对特应性皮炎（AD）的1期试验，并有可能将该药应用于其他Th2介导的疾病，包括哮喘等，之后强生将在全球范围内进行临床开发和商业化。 STAT6抑制剂究竟有何魅力，让强生重金押注一款仍处于临床前的药物？ 01 自免新星 STAT6是JAK/STAT信号通路上的关键分子，作为下游靶点的STAT6主要响应IL-4（白细胞介素-4）和IL-13（白细胞介素-13）这两种细胞因子的刺激。而STAT6的激活会促进Th2细胞相关基因的表达，如IL-4、IL-5和IL-13等，Th2细胞因此分化，免疫应答因此增强。而在哮喘、特应性皮炎等过敏性疾病中，STAT6的异常激活和表达可能导致炎症反应的加剧和疾病的恶化。 STAT6作为一种关键的节点转录因子，选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，IL-4和IL-13是2型炎症性疾病病理生理学中的主要和中心细胞因子。STAT6抑制剂为2型炎症性疾病患者开发潜在新型"first-in-class"靶向口服疗法提供了可能。 STAT家族本身是转录因子，没有很深的结合口袋，是通过蛋白质-蛋白质和蛋白质DNA相互作用来控制基因表达，因此是难成药靶点，早年间大量试图采用STAT6抑制剂治疗自免疾病的尝试均以缺乏亲和力而宣告失败，而PROTAC的应用为这一难成药靶点打开了一扇窗。 其中进展最快的是Kymera Therapeutics的KT-621，其IND申请在今年10月已获FDA的批准。在体外模型中，KT-621能通过降解STAT6完全阻断IL-4/IL-13通路，其皮摩尔效力与Dupilumab（度普利尤）单抗相当或更胜一筹。此外，在低口服剂量下，KT-621在体内几乎完全降解STAT 6，并且在多项临床前毒性研究中耐受良好。 此外，另一个“自免巨头”赛诺菲为了维护度普利尤单抗的免疫市场，也通过Nurix和Recludix两家公司分别布局了STAT6蛋白降解剂和STAT6小分子抑制剂，两款药物目前都尚处于临床前阶段。 不难看出，STAT6抑制剂已成为MNC在自免领域重金押注的下一个风口。 02 持续发力 弗若斯特沙利文预测，到2030年，全球自免药物市场规模有望达到1760亿美元，2022—2030年复合年增长率为3.6%；中国自免市场2030年的市场规模将达到231亿美元，生物药将由2021年的32.9%增加至2030年的71.8%，是全球自免药物的重要增量来源。 自身免疫药物是强生制药板块的第一大业务，显然强生对于自免领域也是投入诸多心血，前有Remicade（英夫利昔单抗），现有Stelara（乌司奴单抗）、Tremfya（古塞奇尤单抗）和Simponi/Simponi Aria（戈利木单抗）等贡献重要收入。不过，Remicade因受到生物类似药竞争影响，销售额仍在持续下跌，2023年收入仅为18.39亿美元。 Stelara仍是强生自免版块增长的主要驱动力。2023年销售额首次突破百亿美元，达到108.58亿美元，成为业绩的核心支柱，占强生整个制药业务收入的20%（547.59亿美金），但是Stelara面临专利到期问题，它的美国专利保护期已于2023年9月到期，今年销售额已经有所下滑，2024年Q3营收下降了6.6%至26亿美元。但好在Tremfya大有接棒Stelara之势，最初获批治疗银屑病后又在今年9月11日获批新适应症中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）。虽然已有Tremfya等产品顺利补位，但是对于强生显然还是不够的，更多新的自免产品的接棒，对于强生巩固自身在自免领域的地位至关重要。 特应性皮炎（AD）领域，除了此次囊获的口服STAT6抑制剂，今年以来强生更是两次出手并购，均针对AD双抗药物。先是以8.5亿美元收购Proteologix公司，囊获多款双抗疗法，包括PX128和PX130。PX128是一款靶向IL-13/TSLP的双抗，即将进入针对中度至重度AD和中度至重度哮喘的I期临床开发。PX130是一款靶向IL-13/IL-22的双抗，正处于中重度AD的临床前开发。 此外，强生还与Numab达成最终协议，以约12.5亿美元的现金，收购Numab子公司Yellow Jersey Therapeutics，获得一款治疗AD的双抗NM26的全球权利。NM26是一种靶向IL-4Rα和IL-31的双特异性抗体，前者触发Th2介导的皮肤炎症，后者影响皮肤瘙痒和随后使疾病恶化的抓挠。NM26有潜力专门为与强烈瘙痒相关的皮炎患者提供治疗，目前正处于I期临床，即将进入临床II期。 强生在银屑病领域的表现一直十分突出，持续推出了英夫利西单抗、戈利木单抗、乌司奴单抗和古塞奇尤单抗，引领了银屑病治疗的迭代。近日，其从Protagonist引进的IL-23R的口服多肽Icotrokinra（JNJ-2113）治疗斑块状银屑病的关键III期研究取得积极顶线结果，这标志着全球首个选择性阻断IL-23受体的靶向口服多肽Icotrokinra即将进入市场，有望延续强生在银屑病治疗的领导地位。 IL-23/IL-23R在银屑病等自免疾病的发生过程中扮演着重要角色，是药物开发的热门靶点。目前已上市的靶向IL-23/IL-23R通路的药物已有5款，其中古塞奇尤单抗（强生）和利生奇珠单抗（艾伯维）的年销售额在几十亿美元级别。口服IL-23/IL-23R药物因具备高疗效和高用药便利性的可能被寄予厚望。此外，针对斑块状银屑病的治疗，全球共获批了22款靶向疗法，其中仅安进的PDE4抑制剂阿普米司特和BMS的TYK2变构抑制剂氘可来昔替尼为口服。从II期数据来看，Icotrokinra有望成为治疗银屑病最好的口服药，被强生认为是一款有望冲击50亿美金的重磅药物。 除此之外，强生的另一款自免药物Nipocalimab表现出很大的潜力，Nipocalimab是强生以65亿美元从Momenta公司引进的一款FcRn单抗药物，被认为是一款潜在"best-in-class"。今年8月，强生向FDA提交了Nipocalimab生物制品许可申请（BLA），用于治疗全身性重症肌无力（gMG）。此外，根据Ⅱ期DAHLIAS研究的结果，Nipocalimab还被FDA授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗成人中度至重度干燥症（SjD），这是一种发病率较高使人衰弱的慢性自身免疫性疾病，目前没有批准治疗该疾病的潜在和全身性的疗法。由于Nipocalimab具有治疗多种自身免疫疾病的潜力，这款疗法今年年初被行业媒体Evaluate列为十大潜在重磅在研疗法之一。尽管Argenx和UCB的靶向FcRn产品抢先上市，但强生依然认为Nipocalimab的峰值销售额可超过50亿美元。 03 结语 作为自免领域“老大哥”，强生面临着核心产品专利到期、FIC产品遭遇“头对头”挑战等诸多挑战。焦虑之下，强生多次果断出手并购交易，彰显了其大闯自免新路的决心。未来十年中，强生能否凭借手上的自免产品获得自免“一哥”称号？值得期待。 参考来源： 1.强生官网 2.Nature Reviews Drug Discovery 23,799-802(2024) doi:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/d41573-024-00170-9 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦