CD58

关注并星标CPHI制药在线1. CAR-T疗法开发最新进展       美国最大的癌症治疗和研究组织之一的 City of Hope 日前进行了一项开创性1期研究，针对CAR-T 细胞对胶质母细胞瘤的治疗。这项试验显示出了CAR-T针对无法治愈的脑肿瘤的巨大应用潜力。       这项研究是迄今为止报道过的规模最大的实体瘤 CAR-T 试验，评估CAR-T针对肿瘤相关抗原白细胞介素 13 受体 α 2 (IL13Rα2) 的活性。治疗脑癌的主要挑战之一是药物难以穿过血脑屏障。为了克服这一障碍，这项试验将 CAR T 细胞直接输送到脑肿瘤和脑脊液中，脑脊液是保护和包围大脑和脊髓的液体。       这项1期研究在 65 名复发性高级别胶质瘤患者中评估了靶向 IL-13Rα2的CAR-T 疗法，其中大多数是复发性胶质母细胞瘤 (rGBM)。50% (29/58) 的患者病情稳定或更好，在方案外额外的 CAR-T 周期后出现两次部分缓解、一次完全缓解和第二次完全缓解。对于复发性多形性胶质母细胞瘤，所有患者的中位总生存期为 7.7 个月。该试验最终对一组患者进行了治疗，这个患者组使用了优化的制造工艺，并将 CAR-T 细胞注射到肿瘤部位和脑脊液中。这些患者实现了10.2个月的中位总生存期，显著高于复发性胶质母细胞瘤患者 6 个月的预期生存率。这项研究结果发表在了最新一期的Nature Medicine上。       虽然CAR-T疗法开发方兴未艾，但涉及该疗法的安全性讨论却一直都是行业焦点。2024 年 1 月 23日 ，FDA 要求在目前获批的6 种 CAR-T 治疗产品中添加与继发性癌症风险相关的黑框警告。FDA 于 2024 年 1 月 19 日向各相关公司发出了单独的信函。这些 CAR-T 产品针对抗原 CD19 或 B 细胞成熟抗原 (BCMA)。FDA要求六款CAR-T产品的制造商添加黑框警告，指出“使用 BCMA 和 CD19 导向的转基因自体 T 细胞免疫疗法治疗后可能会导致 T 细胞恶性肿瘤”。       几乎与此同时，FDA 最终确定了CAR-T 治疗产品的指南，涵盖与癌症患者的开发和临床试验设计相关的因素。FDA的另一份最终指南涉及纳入人类基因组编辑的基因治疗产品，为研究性新药应用提供建议，包括产品设计、制造、非临床安全性评估和临床试验设计。       2. CAR-T疗法       嵌合受体雏形是由魏茨曼科学研究所的 Eshhar 小组于 1989 年开发的，到目前CAR-T 细胞已经快速发展了几代（图1B）。       图1. A: CAR-T细胞结构；B: 第一代CAR信号结构域仅具有CD3衍生的信号结构域。第二代 CAR 中加入了共刺激结构域。第三代CAR有两个共刺激域。第四代 CAR-T 细胞激活后可表达 IL-12 等趋化因子。第五代 CAR 具有独特的共刺激结构域，可激活特定的信号通路，例如 JAK/STAT3。（图片来源：Cancer Gene Ther）       CAR 由三个基本结构域组成：细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域 （图1A）。胞内结构域在 T 淋巴细胞信号传导中发挥着至关重要的作用，能够不依赖人类白细胞抗原 (HLA) 而杀死恶性细胞。胞外结构域由单链可变片段 (scFv，Single-chain variable fragment) 组成，它是抗体轻链和重链可变区构建的融合蛋白。这个胞外结构域通过间隔区与跨膜结构域连接，并进一步与细胞内信号传导结构域连接，导致癌细胞细胞溶解。胞外 scFv 帮助CAR-T 细胞附着到特定靶向细胞，胞内结构域则有助于 T 细胞激活。在胞内信号传导域上，存在初级刺激域和次级共刺激域（图1）。      CAR-T 疗法根据特定癌症类型和患者需求提供个性化治疗，彻底改变了癌症治疗。CAR-T疗法对患者自身 T 细胞进行基因改造，使其能够识别并结合肿瘤抗原。修饰后的 T 细胞经过增殖后，会被输回患者体内，以靶向并消灭癌细胞（图 2）。       图2. 自体 CAR-T 细胞的生产从患者的白细胞分离开始，然后进行 T 细胞富集和激活。为了促进 CAR 转基因的引入并永 久整合，需要转导活化的 T 细胞（例如使用慢病毒载体）。之后经过基因工程改造的 T 细胞在静态或动态培养物中生长、冷冻保存，然后重新引入患者体内。       3. FDA批准的CAR-T疗法       目前，FDA已批准了六种CAR-T细胞疗法：       Tisagenlecleucel（Kymriah）       图片来源：Clinical Trials Arena       •适应症：急性淋巴细胞白血病、B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤       •靶标：CD19       •开发商：诺华       •首次获批时间：2017年8月30日       Tisagenlecleucel（商品名Kymriah）用于治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)。       Tisagenlecleucel最初由宾夕法尼亚大学发明，诺华公司完成了开发，并于2017年8月30日首次获得 FDA 批准，成为美国第一个获得 FDA 批准的CAR-T疗法。       Axicabtagene Ciloleucel（Yescarta）       •适应症：B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤       •靶标：CD19       •开发商：Kite Pharma Inc.       •首次获批时间：2017年10月18日       Brexucabtagene Autoleucel（Tecartus）       •适应症：复发性或难治性 (r/r) B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)、复发/难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）       •靶标：CD19       •开发商：Kite Pharma, Inc       •首次获批时间：2020年7月24日       Lisocabtagene Maraleucel（Breyanzi）       •适应症：大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL)，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)（包括惰性淋巴瘤引起的 DLBCL）、高级别 B 细胞淋巴瘤、原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤和3B 级滤泡性淋巴瘤       •靶标：CD19       •开发商：BMS       •首次获批时间：2021年2月5日       Idecabtagene Vicleucel（Abecma）       图片来源：Abecmahcp.com       •适应症：复发性或难治性多发性骨髓瘤 (经过四种或更多种既往疗法，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 单克隆抗体)。   •靶标：BCMA       •开发商：Celgene Corporation（隶属于BMS）       •首次获批时间：2021年3月26日       Ciltacabtagene autoleucel（Carvykti）       •适应症：多发性骨髓瘤       •靶标：BCMA       •开发商：Janssen Biotech, Inc       •获批时间：2022年2月28日       4. 2024年待批CAR-T疗法       Carvykti (ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel)       •BLA属性：新适应症       •适应症：癌症-治疗已接受过至少一种既往疗法 (包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂) 的复发性和lenalidomide难治性多发性骨髓瘤成人患者       •靶标：BCMA       •开发商：Janssen 和 Legend Biotech       •BLA类型：标准审评       •PDUFA时间：2024年4月5日       Breyanzi (lisocabtagene maraleucel)       •BLA属性：新适应症       •适应症：癌症 -治疗成人复发性或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL)       •靶标：CD19       •开发商：BMS       •BLA类型：优先审评       •PDUFA时间：2024年5月23日       Breyanzi (lisocabtagene maraleucel)       •BLA属性：新适应症       •适应症：癌症 -治疗布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂后复发或难治性套细胞淋巴瘤 (MCL) 成人患者       •靶标：CD19       •开发商：BMS       •BLA类型：优先审评       •PDUFA时间：2024年5月31日       Obecabtagene autoleucel (obe-cel)       •BLA属性：新疗法       •适应症：治疗复发性或难治性成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)       •靶标：CD19       •开发商：Autolus Therapeutics       •BLA类型：标准审评       •PDUFA时间：2024年11月16日       5. 引领CAR-T开发的生物科技公司       随着CAR-T疗法不断被大型制药公司看重，专注于这种细胞疗法的生物科技公司也成为了行业的关注焦点。       Allogene Therapeutics       •总部：美国加州旧金山       •创立时间：2017年       •主要CAR-T资产：ALLO-501A（cema-cel，复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤 ，2期）       图3. Allogene的CAR-T项目ALLO-501A作用机理示意图。（图片来源：Allogene）       Allogene的技术平通通过开发同种异体 CAR-T 细胞治疗产品来解决自体 CAR-T 疗法的局限性。同种异体疗法使用来自健康捐赠者的 T 细胞。其最 先进的项目是 cema-cel（ALLO-501A，图3），是一种抗CD19 CAR-T 疗法，目前处在复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤的2期研究，也在一项1期研究中针对复发/难治性慢性淋巴细胞白血病。除此之外，Allogene还在两项 1 期试验中以 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 为靶标，研究其治疗多发性骨髓瘤的 CAR-T 候选药物 ALLO-715 和 ALLO-6053。       Anixa Biosciences       •总部：美国加州圣荷西       •创立时间：1982年       •主要CAR-T资产：1项1期资产（卵巢瘤）       Anixa Biosciences 专注于癌症治疗，是一家从事 CAR-T 细胞治疗和癌症疫苗领域的公司。Anixa Biosciences的一项1期资产针对卵巢瘤开发。这项研究是Anixa Biosciences与Moffitt癌症中心合作进行的，靶标是卵巢上存在的卵泡刺激素受体（FSHR）。       Autolus Therapeutics       •总部：英国伦敦       •创立时间：2014年       •主要CAR-T资产：Obe-cel（obecabtagene autoleucel，AUTO1，复发/难治性 B-细胞急性淋巴细胞白血病，已提交BLA申请）       Autolus Therapeutics是CAR-T 疗法的领跑者，他们最 先进的CAR-T资产obe-cel已经递交了BLA申请。Obe-cel以 CD19 为靶点，针对当前 CD19 CAR-T 细胞疗法在临床活性和安全性方面的局限性。Obe-cel 具有快速与靶标结合并解离速率，最大 程度地减少工程化T细胞的过度激活，降低毒性和T 细胞耗竭，从而增强持久性，提高工程化T 细胞连续杀死目标癌细胞的能力。       Obe-cel 在成人急性淋巴细胞白血病的达到了终点并向CBER递交了BLA，它的PDUFA 日期定为 2024 年 11 月 16 日。       BioNTech       •总部：德国美因茨       •创立时间：2008年       •主要CAR-T资产：BNT211（实体瘤，1期），BNT221（难治性转移性黑色素瘤，1期）       德国生物技术公司 BioNTech 的主要开发重点是mRNA 癌症疫苗，但其管线中也拥有三款 CAR-T 资产。       BioNTech 的BNT211针对实体瘤，其晚期实体瘤的 1/2 期研究表现出了优良的抗肿瘤活性，总体缓解率为 59%，疾病控制率为 95%。BioNTech的另一款候选CAR-T资产BNT221 正在难治性转移性黑色素瘤患者中进行1期研究。       2024年2月， BioNTech向 Autolus Therapeutics 支付了 2.5 亿美元，使用后者在英国的生产和临床基地来进一步开发 BNT211。       Cartesian Therapeutics       •总部：美国麻省沃特敦       •创立时间：2007年       •主要CAR-T资产：Descartes-08（重症肌无力，2期；系统性红斑狼疮和其它自免疫疾病，1期）       Cartesian Therapeutics的特别之处在于他们的CAR-T资产针对的不是肿瘤学，而是自免疫疾病。他们开发了首 个针对自身免疫性疾病的 mRNA CAR-T 细胞疗法。       mRNA 细胞疗法是一种集传统mRNA 疗法与传统 DNA 工程细胞疗法之优势而创造出的新疗法。与传统的基于纳米颗粒的 RNA 疗法相比，mRNA 细胞疗法在重复给药时可能具有最小的免疫原性。它还可以用组织特异性归巢蛋白进行工程改造。       与传统昂贵的DNA细胞疗法相比，mRNA细胞疗法的设计不需要预处理化疗，具有可预测和可控的药代动力学，并避免基因组整合的风险。与 DNA 类似物相比，mRNA 细胞疗法可能更安全、更有效且更便宜，并且有可能在门诊环境中进行。此外，mRNA 细胞疗法旨在实现真正的联合治疗，无需受限于载体载荷。       Descartes-08正在针对重症肌无力进行II期研究。其IIa研究表明，这款候选药物是安全且耐受性良好的，并且能够引起持久的反应。2b 期研究已开始招募患者。Descartes-08还有一项I期研究针对系统性红斑狼疮和其它自免疫疾病。       2023年11 月，Cartesian Therapeutics与美国 Selecta Biosciences 合并，合并后的公司拥有超过 1.1 亿美元的资金支持 Descartes-08 进入临床第 3 阶段。       CARGO Therapeutics       •总部：美国加州圣马特奥       •创立时间：2019年       •主要CAR-T资产：CRG-22（接受CD19 CAR-T细胞疗法后患有复发/难治性大B细胞淋巴瘤的患者，2期；尚未接受 CAR-T 细胞治疗的大B细胞淋巴瘤，1期；儿童 B-细胞急性淋巴细胞白血病，1期）       CARGO Therapeutics 在首次公开募股中筹集了超过 2.8 亿美元资金，已开始对资产 CAR-T 细胞疗法候选药物 CRG-022 进行 2 期试验。该候选药物靶向 CD22，是一种 B 细胞特异性抗原，在超过 8% 的弥漫性 LBCL 病例中有表达（图4）。由于对 CD19 CAR-T 细胞疗法产生耐药性的患者在 CD19 抗原表达丧失（antigen escape）后，CD22 表达通常会保留，因此CRG-022被设计为在患者接受 CD19 靶向 CAR-T 疗法后使用。       图4. CARGO Therapeutics针对的抗原逃逸（Antigen Escape）问题。（图片来源：CARGO Therapeutics）       除此之外，Cargo 正在努力解决共刺激配体（T 细胞表达的分子，如 CD58）的丢失问题。它通过开发 CAR-T 细胞来实现这一目标，无论肿瘤细胞上潜在的 CD58 下调或缺失，CAR-T 细胞都能通过肿瘤抗原诱导 CD2 共刺激信号传导，通过这种方式解决免疫疗法的耐药性问题。Kite Pharma       •总部：美国洛杉矶       •创立时间：2009年（2017年被吉利德收购）       •主要CAR-T管线资产：Axicabtagene ciloleucel（2L+ 高危滤泡性淋巴瘤，3期；1L高危大B细胞淋巴瘤，3期）       从前文介绍的获批CAR-T疗法中就不难看出Kite Pharma在这个领域的地位。六款上市CAR-T疗法中他们开发了两款。其旗帜性产品是治疗 LBCL 的自体 CAR-T 药物 Yescarta ，早在2017 年就获得 FDA 批准，目前正在进行针对其它形式淋巴癌的临床测试。       2023年年底，Kite Pharma宣布将扩大与美国生物技术公司Arcellx的合作关系，推进后者针对BCMA的多发性骨髓瘤候选药物。       Ref.       Brown, C. E. et al. Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nat Med (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-024-02875-1       KYMRIAH Patient Site. https://www.us.kymriah.com/       Cartesian Therapeutics website. https://www.cartesiantherapeutics.com/rna-cell-therapy/       Stansfield, N. FDA Finalizes Sets of Guidelines for Both CAR-T Products and Genome Editing Products. CGTLive. 12. 03. 2024.       FDA Activity Recap: January 2024 Features Major Approval, New Black Box Warnings, and Updated Guidance Documents. CGTLive. 05. 02. 2024.       Peter, R. M. Eight CAR-T cell therapy companies you should know about. Labiotech. 21. 03. 2024.【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

“宇宙第一大药厂”辉瑞，2023年遭遇了一系列挫折，对其业绩的增长构成了重大挑战。好在，辉瑞迅速调整状态，以管线及专利为基石，坚固其堡垒，以“自我革命”穿越新周期。本文重点分析了辉瑞自2018年以来申请并公开的重点专利，并结合最新公开管线信息，探讨了其变革方向与重点。注：各表格中出现在最新管线中的靶点标识为*。01小分子所述专利类型是根据所列专利公开文本的权利要求1判断，不同国家/地区的公开文本甚至同一国家/地区的不同文本（申请公开vs.授权公告，分案vs.原案，美国的延续或部分延续申请）的权利要求1的技术类型都可能存在差异。1.1化合物专利*代表相关靶点被辉瑞最新的管线所覆盖，提示辉瑞对相关的在研靶点进行了迭代更新的探索。其他靶点（包括Hemoglobin、HPK1、ITK、JAK1/TYK2、KRAS、M4R、MAGL、STING、TLR7/8、TTR）则代表了辉瑞最新的研发方向。1.2晶型专利晶型专利是小分子药物专利保护的第二道重要防线，近年国内关于晶型专利的无效案件屡屡引起业界关注，提示该专利的重要性。辉瑞近年申请并公开的小分子化合物晶型专利如下表所示。*与化合物专利类似的，代表相关靶点出现在辉瑞最新公开的管线中，提示辉瑞对该先导化合物进行了晶型专利布局，以期延长其市场独占权。其他靶点（包括EIF4E、HPK1、JAK1/TYK2、JAK3、KHK、PDE9、PRMT5、TAM/C-MET、TGFβ、TLR7/8、TYK2、γ-分泌酶）则代表了辉瑞最新的重点研发方向。1.3用途专利用途专利的医药专利保护的第三道防线，曾经的格列卫治疗胃癌的用途专利无效案，将该类专利的重要性展示得淋漓尽致。辉瑞近年申请的小分子药物用途专利如下所示。需要指出的是，中国专利法不保护疾病的诊断与治疗方法，因为诊断与治疗方法用途权利要求需要以制药用途的形式获得中国专利保护。1.3.1联合用药*定义如前所述，未出现在最新的管线、最新化合物专利、最新晶型专利的靶点包括：ATM、BET、CDC25A、c-MET、PKC、TGFβ、TGFβR1。1.3.2单药治疗*的定义同前文，未出现在最新的管线或前文表格中的靶点包括IRAK4与PRMT5。1.4组合物专利辉瑞自2018年以来，申请并获公开的小分子组合物专利还涉及CDKs、CGPR与JAKs，相关主题化合物在1.2节与1.3节均已有展示，故此处省略。PI3K/MTOR未出现在最新管线或前文的表格中。1.5化合物制备方法专利辉瑞自2018年以来，申请并获公开的小分子化合物制备方法专利还涉及CDKs、EZH2、JAKs，相关主题化合物在1.2节与1.3节均已有展示，故此处省略。02生物大分子2.1核苷酸（包括基因治疗）2.2 ADC2.3CAR（嵌合抗原受体）2.4抗体2.5抗原2.6其他蛋白（蛋白变体、融合蛋白等）03总结在小分子领域，除了管线中所反映的靶点，辉瑞2018年以来还对以下靶点进行了化合物专利布局：Hemoglobin、HPK1、ITK、JAK1/TYK2、KRAS、M4R、MAGL、STING、TLR7/8、TTR；对以下靶点进行了外周专利布局：ALK、ATM、BET、CDC25A、c-MET、HPK1、IRKA4、JAK1/TYK2、JAK3、KHK、PDE9、PI3K/MTOR、PKC、PRMT5、TAM/C-MET、TGFβ、TGFβR1、TLR7/8、TYK2、γ-分泌酶。在生物大分子领域，除了管线中所反映的靶点，辉瑞2018年以来还对以下靶点进行了专利布局：FimH抗原性多肽（基因治疗）、β-葡糖脑苷酶（基因治疗）、谷草转氨酶（基因治疗）、流感病毒抗原性多肽（基因治疗）、迷你抗肌萎缩蛋白（基因治疗）、水痘-带状病毒糖蛋白E多肽（基因治疗）、HER（ADC）、CD45（CAR）、CD70（CAR）、DLL3（CAR）、4-1BB（抗体）、AVB8（抗体）、CD1a（抗体）、CD21（抗体）、CD47（抗体）、CD70（抗体）、CDCP1（抗体）、Erhythroferrone（抗体）、E-Selectin（抗体）、FGFR3（抗体）、Lymphotoxin Beta受体（抗体）、NGF（抗体）、Tnfr2（抗体）、VEGF（抗体）、BCMA（抗原）、肺炎克雷伯菌（抗原）、肺炎链球菌（抗原）、CD80（其他蛋白）、IgG（其他蛋白）、IL-15（其他蛋白）、LFA3（其他蛋白）、OSPA（其他蛋白）、Sirp Alpha、巨细胞病毒GB（其他蛋白）、脑膜炎奈瑟菌（其他蛋白）。本文发现，辉瑞2018年以来申请并公开的专利涉及了该最新管线中未涵盖的大量靶点，提示该公司持续不断的靶点创新，为将来业绩的提升注入新鲜血液。附表：最新的管线信息（截至2023年10月）声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 依依转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

Cloak™ and Dagger™ Technologies Show Potential to Reduce Dependence on Standard Lymphodepletion and Enhance Performance of AlloCAR T™ CellsData from Preclinical Study of Cloak™ Technology Highlights Ability to Engineer Allogeneic Cells to Evade Detection by the Host Immune SystemDagger™ Technology, a Feature of ALLO-316 Currently Being Investigated in a Phase 1 Study for Solid Tumors, Enables Dual AlloCAR T™ Cells to Selectively Eliminate CD70 Positive, Alloreactive Host Immune Cells While Simultaneously Killing CD19-Positive Tumor Cells SOUTH SAN FRANCISCO, Calif., Nov. 03, 2023 (GLOBE NEWSWIRE) -- Allogene Therapeutics, Inc. (Nasdaq: ALLO), a clinical-stage biotechnology company pioneering the development of allogeneic CAR T (AlloCAR T™) products for cancer, today presented data highlighting the Company’s next generation Cloak™ and Dagger™ technologies designed to help enhance engraftment, expansion and the persistence of AlloCAR T cell candidates, at the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Annual Meeting November 1-5, 2023, in San Diego, CA. The development of “off-the-shelf” CAR T products that utilize cells from healthy donors has the potential to make CAR T therapies scalable and accessible to more patients. However, the effectiveness of allogeneic CAR T cells requires controlling rejection of the allogeneic CAR T cells by the patient’s immune system. Allogene’s proprietary Cloak and Dagger technologies are two novel strategies the Company is investigating to help control immune rejection and enhance expansion, persistence, and performance of AlloCAR T cells with the use of standard lymphodepletion regimens. “These promising data show that both our Cloak and Dagger technology platforms can engineer AlloCAR T cells to minimize the potential of rejection by host immune cells, without impacting performance and in some cases, enhancing efficacy,” said Zachary Roberts, M.D., Ph.D., Executive Vice President, Research & Development and Chief Medical Officer of Allogene. “These innovative approaches are intended to simplify the lymphodepletion requirement for allogeneic CAR T products, and may provide a path to further expand the potential of off-the-shelf CAR T products beyond current targets and indications.” The Cloak platform technology is designed to prevent AlloCAR T cells from being recognized by host T cells without triggering substantial natural killer (NK) cell rejection while preserving CAR T cell function. Data shown previously demonstrated that knockout of RFX5, a transcriptional regulator that controls expression of HLA molecules, enhanced survival of allogeneic CAR T cells in the presence of host T cells and elicited only minor NK cell reactivity, thereby effectively mitigating rejection. This preclinical study evaluated an additional anti-rejection approach to immune evasion by inactivating CD58 and ICAM-1, key components of the immune synapse required for effective recognition and lysis by alloreactive T/NK cells. In the study, the survival of “cloaked” cells was assessed in mixed lymphocyte reaction assays with T cells and NK cells. The knockout of CD58 and ICAM-1 effectively reduced T cell rejection of allogeneic CAR T cells without triggering NK cell rejection or impacting effector function and worked additively with the knockout of RFX5. The Dagger platform technology arms AlloCAR T cells with a CD70 CAR designed to recognize and deplete CD70-positive host immune cells while enabling tumor-targeting anti-CD19 AlloCAR T cells to resist rejection from the host immune cells. This endows the CAR-expressing T cells with dual specificity against tumors that co-express CD19 and CD70, which includes approximately 70% of patients with large B-cell lymphoma (LBCL). As a result, this potential advance provides both a prolonged window of persistence during which AlloCAR T cells can expand and actively target and destroy cancer cells as well as insure against CD19 loss-mediated tumor escape, a known mechanism of resistance to CD19 CAR T therapy. The Dagger technology, a feature of our ALLO-316 candidate, has clinically demonstrated its unique immunomodulatory effect, contributing to robust AlloCAR T cell expansion and persistence even with relatively lower doses of CAR T cells and lymphodepletion than in other AlloCAR T programs. The ongoing Phase 1 dose escalation TRAVERSE study using investigational ALLO-316 in patients with advanced or metastatic renal cell carcinoma (RCC) who have progressed on standard therapies including an immune checkpoint inhibitor and a VEGF-targeting therapy. About Allogene TherapeuticsAllogene Therapeutics, with headquarters in South San Francisco, is a clinical-stage biotechnology company pioneering the development of allogeneic chimeric antigen receptor T cell (AlloCAR T™) products for cancer. Led by a management team with significant experience in cell therapy, Allogene is developing a pipeline of “off-the-shelf” CAR T product candidates with the goal of delivering readily available cell therapy on-demand, more reliably, and at greater scale to more patients. For more information, please visit www.allogene.com, and follow @AllogeneTx on X (formerly Twitter) and LinkedIn. Cautionary Note on Forward-Looking Statements for AllogeneThis press release contains forward-looking statements for purposes of the safe harbor provisions of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. The press release may, in some cases, use terms such as “advance,” "predicts," "believes," "potential," "proposed," "continue," "estimates," "anticipates," "expects," "plans," "intends," "may," "could," "might," "will," "should" or other words that convey uncertainty of future events or outcomes to identify these forward-looking statements. Forward-looking statements include statements regarding intentions, beliefs, projections, outlook, analyses or current expectations concerning, among other things Allogene’s ability to develop and deliver readily available allogeneic CAR T products for cancer treatment on-demand, more reliably, and at greater scale to more patients. Various factors may cause material differences between Allogene’s expectations and actual results, including risks and uncertainties related to: our product candidates are based on novel technologies, which makes it difficult to predict the time and cost of product candidate development and the likelihood of obtaining regulatory approval; the extent to which the FDA disagrees with our clinical or regulatory plans, which could cause future delays to our clinical trials or require additional clinical trials; and we may not be able to demonstrate the safety and efficacy of our product candidates in our clinical trials, which could prevent or delay regulatory approval and commercialization. These and other risks are discussed in greater detail in Allogene’s filings with the SEC, including without limitation under the “Risk Factor” Heading in its Form 10-Q filed for the quarter ended September 30, 2023. Any forward-looking statements that are made in this press release speak only as of the date of this press release. Allogene assumes no obligation to update the forward-looking statements whether as a result of new information, future events or otherwise, after the date of this press release. AlloCAR T™, Cloak™ and Dagger™ are trademarks of Allogene Therapeutics, Inc. Allogene’s AlloCAR T™ programs utilize Cellectis technologies. The anti-CD70 AlloCAR T programs are licensed exclusively from Cellectis by Allogene and Allogene holds global development and commercial rights to these AlloCAR T programs. Allogene Media/Investor Contact:Christine CassianoChief Corporate Affairs & Brand Strategy OfficerChristine.Cassiano@allogene.com Additional Allogene Media Contacts:Leslie BryantLeslie.Bryant@allogene.com Madeleine GoldsteinMadeleine.Goldstein@allogene.com