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前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2024年3月29日【深度学习】J. Chem. Inf. Model. | HydraProt：一种新的深度学习工具，用于快速准确地预测蛋白质结构中的水分子位置2024年3月29日【蛋白质设计】ACS Synth. Biol. | 利用蛋白质设计和定向进化来单体化一个明亮的近红外荧光蛋白2024年3月27日【药物开发】ACS Infect. Dis. | 寄生虫病媒传播疾病药物开发过程中的环境风险评估:一个关键的反思2024年3月27日【蛋白质相互作用】Chem. Rev. | 预测拥挤细胞环境中蛋白质-蛋白质相互作用的计算方法2024年3月27日【SARS-CoV-2】ACS Omega | 绿色合成碳基纳米材料作为阻断SARS-CoV-2结合的ACE2抑制剂的理论研究2024年3月26日【机器学习】J. Chem. Inf. Model. | 从核磁共振到人工智能：设计一种新的化学表征来增强物理化学性质的机器学习预测具体信息，请滑动下方文字1.【深度学习】水分子是蛋白质结构稳定的组成部分，对促进分子间的相互作用至关重要。然而，准确预测它们在蛋白质结构周围的精确位置仍然是一个重大挑战，使其成为一个充满活力的研究领域。在本文中，我们介绍了HydraProt(蛋白质的深度水合作用)，这是一种用于预测蛋白质结构周围水分子氧原子精确位置的新方法，利用两种相互关联的深度学习架构:3D U-net和多层感知器(MLP)。我们的方法首先引入基于粗体素的蛋白质表示，这允许通过3D U-net快速采样候选水位置。然后通过MLP在欧几里得空间中嵌入水-蛋白关系来评估这些水的位置。最后，应用后处理步骤进一步改进MLP预测。HydraProt在精确度和召回率方面超过了现有的最先进的方法，并已在蛋白质结构的大型数据集上得到验证。值得注意的是，我们的方法提供了快速的推理运行时间，应该构成蛋白质结构研究和药物发现应用的首选方法。我们的预训练模型、数据和再现这些结果所需的源代码可在https://github.com/azamanos/HydraProt上访问。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.3c01559DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.3c015592.【蛋白质设计】小红外荧光蛋白(smURFP)是一种明亮的近红外(NIR)荧光蛋白(FP)，形成二聚体并在其二聚体界面结合其荧光发色团胆绿素。为了设计一个基于smURFP的单体近红外FP，可能更适合生物成像，我们采用蛋白质设计，用两个螺旋的新片段扩展蛋白质主链，以保护原始二聚体的界面，同时覆盖原始二聚体的第二链中的胆绿素结合袋。我们对13种设计进行了实验表征，并获得了一个具有弱荧光的单体蛋白。我们通过两轮定向进化增强了该设计蛋白的荧光性，获得了设计的单体smURFP (DMsmURFP)，这是一种明亮、稳定、单体的近红外FP，分子量为19.6 kDa。我们测定了DMsmURFP在载脂蛋白状态和与胆绿素配合物状态下的晶体结构，证实了设计的结构。演示了DMsmURFP在哺乳动物系统体内成像中的应用。这里使用的基于骨架设计的策略也可以应用于其他具有亚基间功能位点的天然多聚体蛋白质的单体化。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acssynbio.3c00643DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acssynbio.3c006433.【药物开发】寄生虫病媒传播疾病占全球传染病负担的近20%。此外，全球旅行、城市化和气候变化也加剧了生物多样性疾病的传播。由于现有药物的局限性，VBDs的治疗面临挑战，因为非目标物种的潜在副作用引起了重大的环境问题。因此，在药物开发过程的早期考虑环境风险是至关重要的。在这里，我们检查了欧盟兽药产品的环境风险评估过程，并确定了这些药物的生态毒性数据中的主要差距。通过强调常用抗寄生虫药物的生态毒理学数据的稀缺性，我们强调迫切需要考虑一个健康的概念。我们提倡在抗寄生虫药物研发的早期阶段采用预测工具和非动物方法，如新方法方法。此外，采用渐进式方法减轻生态风险需要综合考虑现实世界复杂性的非标准测试，并使用与环境有关的暴露情景。这种战略对于可持续的药物开发进程至关重要，因为它坚持“同一个健康”的原则，最终有助于建立一个更健康和更可持续的世界。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsinfecdis.4c00131DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsinfecdis.4c001314.【蛋白质相互作用】研究蛋白质之间的相互作用对于理解细胞生物学过程至关重要，因为蛋白质通常在分子复合体中起作用，而不是孤立地起作用。虽然实验和计算方法为这些相互作用提供了有价值的见解，但它们往往忽略了一个关键因素:拥挤的细胞环境。这种环境显著影响蛋白质的行为，包括结构稳定性、扩散和最终的结合性质。在这篇综述中，我们讨论了理论和计算方法，这些方法允许生物系统建模来指导和补充实验，从而可以显着推进研究，并可能预测细胞质拥挤环境中蛋白质-蛋白质相互作用。我们探讨的主题包括晶格模拟的统计力学、流体动力学相互作用、高粘度环境中的扩散过程以及基于分子动力学模拟的几种方法。通过协同利用生物物理学和计算生物学的方法，我们回顾了研究分子拥挤对蛋白质-蛋白质相互作用影响的计算方法的最新进展，并讨论了其对人类相互作用组表征的潜在革命性影响。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.chemrev.3c00550DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.chemrev.3c005505.【SARS-CoV-2】自2020年SARS-CoV-2出现以来，世界面临全球大流行，迫切需要有效的治疗方法来对抗COVID-19。这项研究探索了绿色合成的碳基纳米材料作为ACE2的潜在抑制剂的使用，ACE2是SARS-CoV-2进入宿主细胞的关键受体。具体来说，本研究检测了姜黄素合成的四种碳基纳米材料，即CD1、CD2、CD3和CD4，分别为氨基、石墨、吡啶和吡啶形式，以研究它们与ACE2的结合亲和力。分子对接研究表明，CD3(吡啶形式)与ACE2的结合亲和力最高，超过了对照化合物姜黄素。值得注意的是，CD3与ACE2关键残基形成疏水相互作用和氢键，表明其有可能阻断SARS-CoV-2与人类细胞的结合。此外，分子动力学模拟证明了这些配体- ace2复合物的稳定性，进一步支持了CD3作为抑制剂的前景。量子化学分析，包括前沿分子轨道、自然键轨道分析和分子中原子的量子理论，揭示了这些配体的反应性和相互作用强度的有价值的见解。CD3表现出理想的化学性质，表明其适合治疗发展。该研究结果表明，绿色合成的碳基纳米材料，特别是CD3，有可能作为ACE2的有效抑制剂，为开发针对COVID-19的治疗方法提供了一条有希望的途径。有必要进一步进行实验验证，以推进这些发现并为正在进行的全球大流行建立新的治疗方法。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsomega.4c00759DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsomega.4c007596.【机器学习】提出了一种利用核磁共振(NMR)光谱数据通过机器学习算法预测logD的新方法。在分析中，使用先进的机器学习模型(如支持向量回归(SVR)、梯度增强(Gradient Boosting)和AdaBoost)对754种化合物的数据集进行了评估，并采用了包括10倍交叉验证、bootstrapping和left -one-out在内的综合验证和测试方法。该研究揭示了桶集成方法在降维方面的优越性能，在所有数据集和标准化方案中始终产生最低的均方根误差(RMSE)。SVR预测模型计算效率高，成本低，最佳RMSE值达到0.66。我们最好的模型优于现有的工具，如JChem Suite的logD Predictor(0.91)和CplogD(1.27)，并且与传统的分子表征相比较产生了相当的RMSE(0.50)，强调了我们的NMR数据集成的稳健性。核磁共振数据在制药和工业研究中的广泛可用性为预测建模提供了一个尚未开发的资源，突出了对像我们这样的可访问方法的需求，这些方法可以补充传统二维方法之外的分析工具箱。我们的方法旨在利用来自核磁共振光谱的丰富空间数据，提供额外的见解，并通过免费访问的工具丰富药物发现和计算化学。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.3c02039DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.3c02039上下滚动查看更多药企动态2023年3月29日【三迭纪】三迭纪IgA肾病药物D23获批IND，以简洁3D打印工艺实现复杂制剂的开发和生产2023年3月29日【和黄医药】和黄医药「呋喹替尼」新适应症申报上市2023年3月29日【吉利德】吉利德超6亿美元囊获创新肿瘤免疫疗法！2023年3月28日【恒瑞医药】恒瑞医药TROP2 ADC获FDA快速通道资格2023年3月27日【Moderna】7.5亿美元！Moderna与黑石生命科学达成流感项目资助协议2023年3月27日【Akebia Therapeutics】FDA再批准一款口服肾性贫血药物上市各动态具体信息，请滑动下方文字1.【三迭纪】3月29日，三迭纪宣布国家药品监督管理局（NMPA）批准了公司3D打印药物产品D23的新药临床试验申请（IND），D23成为第三款在国内获批进入临床的3D打印药物。链接网址请戳我2.【和黄医药】3月29日，CDE网站显示，和黄医药的呋喹替尼胶囊新适应症上市申请获得受理，推测本次申报的新适应症为联合信迪利单抗用于既往系统性抗肿瘤治疗后疾病进展且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期pMMR或non MSI-H子宫内膜癌患者。此前，该适应症已被纳入优先审评。链接网址请戳我3.【吉利德】吉利德科学公司（Gilead Sciences）和Xilio Therapeutics今天宣布达成一项总额可能超过6亿美元的独家许可协议，两家公司将共同开发和商业化Xilio的肿瘤激活白介素12（IL-12）蛋白XTX301，该在研药物目前处于临床1期阶段。链接网址请戳我4.【恒瑞医药】3月28日，恒瑞医药发布公告，其注射用SHR-A1921获得美国FDA授予快速通道资格（FTD)。这是恒瑞第3款获得美国FDA快速通道资格认定的产品。链接网址请戳我5.【Moderna】3月27日，Moderna在疫苗日活动上披露，其最近与黑石生命科学公司（Blackstone Life Sciences ）达成了一项开发和商业化资助协议，以推进公司的流感疫苗项目。链接网址请戳我6.【Akebia Therapeutics】3月27日，Akebia Therapeutics宣布FDA已经批准vadadustat上市（商品名为：Vafseo），用于治疗至少接受3个月透析的慢性肾病（CKD）贫血患者。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2024年4月12-13日 E药学苑举办第三届多肽与核酸药物产业发展创新论坛2024年4月18-19日 举办第四届I-RNA小核酸药物深度聚焦峰会2024年6月20-21日 智药邦举办2024人工智能与生物医药生态大会2024年6月27-28日 上海求实医药咨询有限公司举办ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字第三届多肽与核酸药物产业发展创新论坛主办方：E药学苑会议时间：2024年4月12日-13日会议地点：苏州会议主旨：聚焦更多创新的内容，相关领域的专家及科研人员，旨在为行业提供一个深度的多肽与核酸药物的思想碰撞及经验分享平台。链接网址请戳我第四届I-RNA小核酸药物深度聚焦峰会会议时间：2024年4月18日-19日会议地点：苏州会议主旨：破解递送挑战与CMC难点，汇聚最新临床进展与热门研发方向；构建小核酸药物专属交流平台，打造产业闭环，推动国产小核酸药物产业化进程。链接网址请戳我2024人工智能与生物医药生态大会主办方：智药邦会议时间：2024年6月20日-21日会议地点：上海会议主旨：充分介绍和讨论AI赋能生物医药领域的前沿进展、重要案例、关键问题和各方思考，加强交流与合作，加速生物制药相关技术和产业的发展。链接网址请戳我ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年6月27日-28日会议地点：北京会议主旨：聚焦CGT领域开发的核心问题，破除技术壁垒，推动产业不断前进，开启生物医药产业下一个风口！链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

关注并星标CPHI制药在线1. CAR-T疗法开发最新进展       美国最大的癌症治疗和研究组织之一的 City of Hope 日前进行了一项开创性1期研究，针对CAR-T 细胞对胶质母细胞瘤的治疗。这项试验显示出了CAR-T针对无法治愈的脑肿瘤的巨大应用潜力。       这项研究是迄今为止报道过的规模最大的实体瘤 CAR-T 试验，评估CAR-T针对肿瘤相关抗原白细胞介素 13 受体 α 2 (IL13Rα2) 的活性。治疗脑癌的主要挑战之一是药物难以穿过血脑屏障。为了克服这一障碍，这项试验将 CAR T 细胞直接输送到脑肿瘤和脑脊液中，脑脊液是保护和包围大脑和脊髓的液体。       这项1期研究在 65 名复发性高级别胶质瘤患者中评估了靶向 IL-13Rα2的CAR-T 疗法，其中大多数是复发性胶质母细胞瘤 (rGBM)。50% (29/58) 的患者病情稳定或更好，在方案外额外的 CAR-T 周期后出现两次部分缓解、一次完全缓解和第二次完全缓解。对于复发性多形性胶质母细胞瘤，所有患者的中位总生存期为 7.7 个月。该试验最终对一组患者进行了治疗，这个患者组使用了优化的制造工艺，并将 CAR-T 细胞注射到肿瘤部位和脑脊液中。这些患者实现了10.2个月的中位总生存期，显著高于复发性胶质母细胞瘤患者 6 个月的预期生存率。这项研究结果发表在了最新一期的Nature Medicine上。       虽然CAR-T疗法开发方兴未艾，但涉及该疗法的安全性讨论却一直都是行业焦点。2024 年 1 月 23日 ，FDA 要求在目前获批的6 种 CAR-T 治疗产品中添加与继发性癌症风险相关的黑框警告。FDA 于 2024 年 1 月 19 日向各相关公司发出了单独的信函。这些 CAR-T 产品针对抗原 CD19 或 B 细胞成熟抗原 (BCMA)。FDA要求六款CAR-T产品的制造商添加黑框警告，指出“使用 BCMA 和 CD19 导向的转基因自体 T 细胞免疫疗法治疗后可能会导致 T 细胞恶性肿瘤”。       几乎与此同时，FDA 最终确定了CAR-T 治疗产品的指南，涵盖与癌症患者的开发和临床试验设计相关的因素。FDA的另一份最终指南涉及纳入人类基因组编辑的基因治疗产品，为研究性新药应用提供建议，包括产品设计、制造、非临床安全性评估和临床试验设计。       2. CAR-T疗法       嵌合受体雏形是由魏茨曼科学研究所的 Eshhar 小组于 1989 年开发的，到目前CAR-T 细胞已经快速发展了几代（图1B）。       图1. A: CAR-T细胞结构；B: 第一代CAR信号结构域仅具有CD3衍生的信号结构域。第二代 CAR 中加入了共刺激结构域。第三代CAR有两个共刺激域。第四代 CAR-T 细胞激活后可表达 IL-12 等趋化因子。第五代 CAR 具有独特的共刺激结构域，可激活特定的信号通路，例如 JAK/STAT3。（图片来源：Cancer Gene Ther）       CAR 由三个基本结构域组成：细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域 （图1A）。胞内结构域在 T 淋巴细胞信号传导中发挥着至关重要的作用，能够不依赖人类白细胞抗原 (HLA) 而杀死恶性细胞。胞外结构域由单链可变片段 (scFv，Single-chain variable fragment) 组成，它是抗体轻链和重链可变区构建的融合蛋白。这个胞外结构域通过间隔区与跨膜结构域连接，并进一步与细胞内信号传导结构域连接，导致癌细胞细胞溶解。胞外 scFv 帮助CAR-T 细胞附着到特定靶向细胞，胞内结构域则有助于 T 细胞激活。在胞内信号传导域上，存在初级刺激域和次级共刺激域（图1）。      CAR-T 疗法根据特定癌症类型和患者需求提供个性化治疗，彻底改变了癌症治疗。CAR-T疗法对患者自身 T 细胞进行基因改造，使其能够识别并结合肿瘤抗原。修饰后的 T 细胞经过增殖后，会被输回患者体内，以靶向并消灭癌细胞（图 2）。       图2. 自体 CAR-T 细胞的生产从患者的白细胞分离开始，然后进行 T 细胞富集和激活。为了促进 CAR 转基因的引入并永 久整合，需要转导活化的 T 细胞（例如使用慢病毒载体）。之后经过基因工程改造的 T 细胞在静态或动态培养物中生长、冷冻保存，然后重新引入患者体内。       3. FDA批准的CAR-T疗法       目前，FDA已批准了六种CAR-T细胞疗法：       Tisagenlecleucel（Kymriah）       图片来源：Clinical Trials Arena       •适应症：急性淋巴细胞白血病、B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤       •靶标：CD19       •开发商：诺华       •首次获批时间：2017年8月30日       Tisagenlecleucel（商品名Kymriah）用于治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)。       Tisagenlecleucel最初由宾夕法尼亚大学发明，诺华公司完成了开发，并于2017年8月30日首次获得 FDA 批准，成为美国第一个获得 FDA 批准的CAR-T疗法。       Axicabtagene Ciloleucel（Yescarta）       •适应症：B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤       •靶标：CD19       •开发商：Kite Pharma Inc.       •首次获批时间：2017年10月18日       Brexucabtagene Autoleucel（Tecartus）       •适应症：复发性或难治性 (r/r) B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)、复发/难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）       •靶标：CD19       •开发商：Kite Pharma, Inc       •首次获批时间：2020年7月24日       Lisocabtagene Maraleucel（Breyanzi）       •适应症：大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL)，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)（包括惰性淋巴瘤引起的 DLBCL）、高级别 B 细胞淋巴瘤、原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤和3B 级滤泡性淋巴瘤       •靶标：CD19       •开发商：BMS       •首次获批时间：2021年2月5日       Idecabtagene Vicleucel（Abecma）       图片来源：Abecmahcp.com       •适应症：复发性或难治性多发性骨髓瘤 (经过四种或更多种既往疗法，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 单克隆抗体)。   •靶标：BCMA       •开发商：Celgene Corporation（隶属于BMS）       •首次获批时间：2021年3月26日       Ciltacabtagene autoleucel（Carvykti）       •适应症：多发性骨髓瘤       •靶标：BCMA       •开发商：Janssen Biotech, Inc       •获批时间：2022年2月28日       4. 2024年待批CAR-T疗法       Carvykti (ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel)       •BLA属性：新适应症       •适应症：癌症-治疗已接受过至少一种既往疗法 (包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂) 的复发性和lenalidomide难治性多发性骨髓瘤成人患者       •靶标：BCMA       •开发商：Janssen 和 Legend Biotech       •BLA类型：标准审评       •PDUFA时间：2024年4月5日       Breyanzi (lisocabtagene maraleucel)       •BLA属性：新适应症       •适应症：癌症 -治疗成人复发性或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL)       •靶标：CD19       •开发商：BMS       •BLA类型：优先审评       •PDUFA时间：2024年5月23日       Breyanzi (lisocabtagene maraleucel)       •BLA属性：新适应症       •适应症：癌症 -治疗布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂后复发或难治性套细胞淋巴瘤 (MCL) 成人患者       •靶标：CD19       •开发商：BMS       •BLA类型：优先审评       •PDUFA时间：2024年5月31日       Obecabtagene autoleucel (obe-cel)       •BLA属性：新疗法       •适应症：治疗复发性或难治性成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)       •靶标：CD19       •开发商：Autolus Therapeutics       •BLA类型：标准审评       •PDUFA时间：2024年11月16日       5. 引领CAR-T开发的生物科技公司       随着CAR-T疗法不断被大型制药公司看重，专注于这种细胞疗法的生物科技公司也成为了行业的关注焦点。       Allogene Therapeutics       •总部：美国加州旧金山       •创立时间：2017年       •主要CAR-T资产：ALLO-501A（cema-cel，复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤 ，2期）       图3. Allogene的CAR-T项目ALLO-501A作用机理示意图。（图片来源：Allogene）       Allogene的技术平通通过开发同种异体 CAR-T 细胞治疗产品来解决自体 CAR-T 疗法的局限性。同种异体疗法使用来自健康捐赠者的 T 细胞。其最 先进的项目是 cema-cel（ALLO-501A，图3），是一种抗CD19 CAR-T 疗法，目前处在复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤的2期研究，也在一项1期研究中针对复发/难治性慢性淋巴细胞白血病。除此之外，Allogene还在两项 1 期试验中以 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 为靶标，研究其治疗多发性骨髓瘤的 CAR-T 候选药物 ALLO-715 和 ALLO-6053。       Anixa Biosciences       •总部：美国加州圣荷西       •创立时间：1982年       •主要CAR-T资产：1项1期资产（卵巢瘤）       Anixa Biosciences 专注于癌症治疗，是一家从事 CAR-T 细胞治疗和癌症疫苗领域的公司。Anixa Biosciences的一项1期资产针对卵巢瘤开发。这项研究是Anixa Biosciences与Moffitt癌症中心合作进行的，靶标是卵巢上存在的卵泡刺激素受体（FSHR）。       Autolus Therapeutics       •总部：英国伦敦       •创立时间：2014年       •主要CAR-T资产：Obe-cel（obecabtagene autoleucel，AUTO1，复发/难治性 B-细胞急性淋巴细胞白血病，已提交BLA申请）       Autolus Therapeutics是CAR-T 疗法的领跑者，他们最 先进的CAR-T资产obe-cel已经递交了BLA申请。Obe-cel以 CD19 为靶点，针对当前 CD19 CAR-T 细胞疗法在临床活性和安全性方面的局限性。Obe-cel 具有快速与靶标结合并解离速率，最大 程度地减少工程化T细胞的过度激活，降低毒性和T 细胞耗竭，从而增强持久性，提高工程化T 细胞连续杀死目标癌细胞的能力。       Obe-cel 在成人急性淋巴细胞白血病的达到了终点并向CBER递交了BLA，它的PDUFA 日期定为 2024 年 11 月 16 日。       BioNTech       •总部：德国美因茨       •创立时间：2008年       •主要CAR-T资产：BNT211（实体瘤，1期），BNT221（难治性转移性黑色素瘤，1期）       德国生物技术公司 BioNTech 的主要开发重点是mRNA 癌症疫苗，但其管线中也拥有三款 CAR-T 资产。       BioNTech 的BNT211针对实体瘤，其晚期实体瘤的 1/2 期研究表现出了优良的抗肿瘤活性，总体缓解率为 59%，疾病控制率为 95%。BioNTech的另一款候选CAR-T资产BNT221 正在难治性转移性黑色素瘤患者中进行1期研究。       2024年2月， BioNTech向 Autolus Therapeutics 支付了 2.5 亿美元，使用后者在英国的生产和临床基地来进一步开发 BNT211。       Cartesian Therapeutics       •总部：美国麻省沃特敦       •创立时间：2007年       •主要CAR-T资产：Descartes-08（重症肌无力，2期；系统性红斑狼疮和其它自免疫疾病，1期）       Cartesian Therapeutics的特别之处在于他们的CAR-T资产针对的不是肿瘤学，而是自免疫疾病。他们开发了首 个针对自身免疫性疾病的 mRNA CAR-T 细胞疗法。       mRNA 细胞疗法是一种集传统mRNA 疗法与传统 DNA 工程细胞疗法之优势而创造出的新疗法。与传统的基于纳米颗粒的 RNA 疗法相比，mRNA 细胞疗法在重复给药时可能具有最小的免疫原性。它还可以用组织特异性归巢蛋白进行工程改造。       与传统昂贵的DNA细胞疗法相比，mRNA细胞疗法的设计不需要预处理化疗，具有可预测和可控的药代动力学，并避免基因组整合的风险。与 DNA 类似物相比，mRNA 细胞疗法可能更安全、更有效且更便宜，并且有可能在门诊环境中进行。此外，mRNA 细胞疗法旨在实现真正的联合治疗，无需受限于载体载荷。       Descartes-08正在针对重症肌无力进行II期研究。其IIa研究表明，这款候选药物是安全且耐受性良好的，并且能够引起持久的反应。2b 期研究已开始招募患者。Descartes-08还有一项I期研究针对系统性红斑狼疮和其它自免疫疾病。       2023年11 月，Cartesian Therapeutics与美国 Selecta Biosciences 合并，合并后的公司拥有超过 1.1 亿美元的资金支持 Descartes-08 进入临床第 3 阶段。       CARGO Therapeutics       •总部：美国加州圣马特奥       •创立时间：2019年       •主要CAR-T资产：CRG-22（接受CD19 CAR-T细胞疗法后患有复发/难治性大B细胞淋巴瘤的患者，2期；尚未接受 CAR-T 细胞治疗的大B细胞淋巴瘤，1期；儿童 B-细胞急性淋巴细胞白血病，1期）       CARGO Therapeutics 在首次公开募股中筹集了超过 2.8 亿美元资金，已开始对资产 CAR-T 细胞疗法候选药物 CRG-022 进行 2 期试验。该候选药物靶向 CD22，是一种 B 细胞特异性抗原，在超过 8% 的弥漫性 LBCL 病例中有表达（图4）。由于对 CD19 CAR-T 细胞疗法产生耐药性的患者在 CD19 抗原表达丧失（antigen escape）后，CD22 表达通常会保留，因此CRG-022被设计为在患者接受 CD19 靶向 CAR-T 疗法后使用。       图4. CARGO Therapeutics针对的抗原逃逸（Antigen Escape）问题。（图片来源：CARGO Therapeutics）       除此之外，Cargo 正在努力解决共刺激配体（T 细胞表达的分子，如 CD58）的丢失问题。它通过开发 CAR-T 细胞来实现这一目标，无论肿瘤细胞上潜在的 CD58 下调或缺失，CAR-T 细胞都能通过肿瘤抗原诱导 CD2 共刺激信号传导，通过这种方式解决免疫疗法的耐药性问题。Kite Pharma       •总部：美国洛杉矶       •创立时间：2009年（2017年被吉利德收购）       •主要CAR-T管线资产：Axicabtagene ciloleucel（2L+ 高危滤泡性淋巴瘤，3期；1L高危大B细胞淋巴瘤，3期）       从前文介绍的获批CAR-T疗法中就不难看出Kite Pharma在这个领域的地位。六款上市CAR-T疗法中他们开发了两款。其旗帜性产品是治疗 LBCL 的自体 CAR-T 药物 Yescarta ，早在2017 年就获得 FDA 批准，目前正在进行针对其它形式淋巴癌的临床测试。       2023年年底，Kite Pharma宣布将扩大与美国生物技术公司Arcellx的合作关系，推进后者针对BCMA的多发性骨髓瘤候选药物。       Ref.       Brown, C. E. et al. Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nat Med (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-024-02875-1       KYMRIAH Patient Site. https://www.us.kymriah.com/       Cartesian Therapeutics website. https://www.cartesiantherapeutics.com/rna-cell-therapy/       Stansfield, N. FDA Finalizes Sets of Guidelines for Both CAR-T Products and Genome Editing Products. CGTLive. 12. 03. 2024.       FDA Activity Recap: January 2024 Features Major Approval, New Black Box Warnings, and Updated Guidance Documents. CGTLive. 05. 02. 2024.       Peter, R. M. Eight CAR-T cell therapy companies you should know about. Labiotech. 21. 03. 2024.【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

▎药明康德内容团队编辑据创鉴汇不完全统计，上周（12月11日至12月17日）全球大健康领域共披露融资事件37起，总额近68亿元。按照金额划分，亿元及以上融资17起，潜在最高融资额来自基因编辑技术开发公司Tome Biosciences完成的2.13亿美元B轮融资。按照已披露的融资轮次划分，早期融资（B轮以前）21起，中后期融资（B轮及以后）9起。生物制药领域共16家公司获融资，涉及药物类型包含细胞疗法、双功能抗体药物、微生物组疗法等。#01Tome Biosciences完成2.13亿美元A轮和B轮融资关键词：基因编辑技术最新融资：2.13亿美元A轮和B轮本轮投资机构：Alexandria Venture Investments、Andreessen Horowitz、ARCH Venture Partners、北极星合伙人（Polaris Partners）、Longwood Fund等12月12日，Tome Biosciences宣布完成2.13亿美元A轮和B轮融资。该公司致力于开发名为程序化基因组整合（PGI）的新技术，用于精确插入任何大小的DNA序列到目标基因组位置。该公司发展最快的PGI技术称为整合酶介导的PGI（I-PGI），使用独特的整合酶。就像文字处理器能够在文档的任何部分粘贴文本一样，提供了在基因组的任何地方插入大型DNA序列的能力，具有可观的精确性。到目前为止，I-PGI已成功实现了在各种分裂和非分裂细胞类型中超过30 kb的遗传物质的精确位点特异性插入。它还提供了多重编辑的潜力，可进行复杂的细胞工程化改造，为细胞疗法开发的未来铺平道路。Tome Biosciences公司表示，目前将专注于开发针对单基因肝病和自身免疫疾病的细胞疗法。#02Bicara Therapeutics完成1.65亿美元C轮融资关键词：双功能抗体药物最新融资：1.65亿美元C轮本轮投资机构：Aisling Capital、 Braidwell、Deerfield Management、Fairmount Funds、TPG亚洲资本（TPG Capital Asia）12月12日，Bicara Therapeutics宣布完成1.65亿美元C轮融资。Bicara Therapeutics是一家专注于开发潜在“first-in-class”生物制品的临床阶段的生物技术公司，旨在将精准的靶向治疗和强大的肿瘤调节剂结合在一起。该公司的双功能抗体能够将免疫调节有效载荷直接递送至肿瘤微环境，以增强免疫细胞活性，具有提供持久疗效的潜力。其主要候选产品BCA101是一种潜在“first-in-class”的EGFR/TGF-β陷阱双功能抗体，它的一端可以与癌细胞表面的EGFR受体结合，另一端是TGF-β陷阱。TGF-β在构建具有免疫抑制能力的肿瘤微环境中起到重要作用，通过捕获TGF-β，这款疗法可能改变肿瘤微环境，帮助增强免疫细胞的抗癌活性，目前正在进行临床1/1b期试验。据悉，本轮融资资金将用于进一步推进公司核心药物管线的研发。#03Shinobi Therapeutics完成5100万美元A轮融资关键词：细胞疗法最新融资：5100万美元A轮本轮投资机构：Astellas Venture Management、D3 LLC、Eight Roads Ventures Japan、EQT Life Sciences、Fast Track Initiative等12月12日，Shinobi Therapeutics宣布完成5100万美元A轮融资。Shinobi Therapeutics是一家开发新型“现货型”免疫逃逸诱导多能干细胞（iPSC）衍生细胞疗法研发公司，先编辑iPSCs使其变得高度免疫逃逸，然后再用公司专有的Katana技术分化，制造CD8αβ iPS-T细胞。该公司的综合免疫逃逸技术不仅可以抵御T细胞和先天免疫，还可以抵御抗体介导的排斥反应。目前，公司通过自主建立的“Katana”iPS-T细胞治疗平台克服了同种异体排斥应答，有助于再生医学和自身免疫性疾病等重要领域的应用。据悉，本轮融资将有助于公司iPS-T细胞治疗平台的开发，并推进其实体瘤癌症项目的临床试验。#04Freya Biosciences完成3800万美元A轮融资关键词：微生物组疗法最新融资：3800万美元A轮本轮投资机构：Angelini Ventures、CE-Ventures、Corundum Systems Biology、Indaco Venture Partners、Mike Jafar Family Office等12月12日，Freya Biosciences宣布完成3800万美元A轮融资。Freya Biosciences是一家女性生殖免疫疗法研发公司，致力于微生物组疗法的研发。目前，Freya正在推进其先导候选药物的临床开发，这是一种研究性阴道微生物免疫治疗药物，用于治疗正在接受辅助生殖技术（ART）的阴道微生物群失调妇女的不孕。此外，公司还自主建立了多组学数据科学平台，以分析免疫生物标志物谱并对人类临床样本中的深度微生物组进行测序。据悉，本轮融资将有助于推进公司先导药物的临床试验和技术平台研发。#05EvolveImmune Therapeutics完成3700万美元融资关键词：细胞疗法最新融资：3700万美元未知轮本轮投资机构：Solasta Ventures、Takeda Ventures、百时美施贵宝、辉瑞风投12月14日，EvolveImmune Therapeutics宣布完成3700万美元融资，所获得款项预计将用于持续支持平台和管线开发，包括推进其主打项目多功能T细胞接合器EV-104。EvolveImmune同时宣布启动EV-104的化学、制造和控制（CMC）活动，预计将于2024年进行首次人体临床试验。EV-104是一种有条件地靶向ULBP2、具有整合CD2共刺激信号的新型多功能T细胞接合器。现有数据表明，EV-104在患者来源的膀胱癌和肺癌肿瘤模型中具有稳健的单药抗肿瘤活性。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态