Epoetin alfa(Sandoz International GmbH)

鸟鸣山跃石不转，寒日不见清风盼。乍暖还寒、最难将息的早春二月在渐行渐远的光阴流转间悄然而至，落日余晖映照下的一城山色半城湖在晚霞的交织下略显孤寂，比之往昔少了些喧嚣、添了抹静谧。春意未浓、冬雪犹在、几分凋零、些许黯然。浮生观澜，恍如一梦，愿诗与远方均不再遥远，乘风归去来兮，繁花片片落满地。整体概况2023年全球生物药市场规模达到了5600亿美元，占到了全球医药整体市场的39%，预计将在五年后的2028年突破8000亿美元，进一步将份额提升至40%以上。近年来以欧美为首的的全球生物类似药市场规模不断扩大，对于生物类似药的当下和未来，多家研究机构就发展速度和规模给出了自己的预测，虽然数字不尽相同，但均异曲同工的肯定了持续稳定发展的大趋势，未来增速相比此前的预计有所放缓。不同机构的全球生物类似药市场规模与增速预测2023年全球销售额TOP100药品中，以单抗为代表的生物大分子药物数量达到了一半。除去疫苗产品外，2023年全球销售额TOP20生物产品均为单抗和抗体融合蛋白。入围门槛进一步提高，各产品全球销售额均在37亿美元以上，其中一半的产品全球收入在50亿美元以上，5个产品突破了百亿大关，K药十年磨一剑接力Humira登顶药王宝座。销售额增幅最大的瑞莎珠单抗Skyrizi和度伐利尤单抗Imfinzi增长均超过了50%，走下神坛的阿达木单抗Humira降幅达到了32%。美国市场处于绝对核心地位，TOP20中95%的产品美国市场收入在全球销售额中的占比在50%以上。产品主要分布在抗肿瘤和自体免疫领域，除奥瑞珠单抗和瑞莎珠单抗外的其他18个产品均已登陆中国市场。75%的产品在2010年及之后获批，其中获批时间最早的依那西普距今已有25年，凭借美国市场潜水艇专利对生物类似药的限制依然年年上榜，获批最晚的瑞莎珠单抗距今不到5年。2023年全球销售额TOP20生物药原研产品（非疫苗类）2023年美国医药市场整体规模再创新高、突破了7000亿美元，以48%的占比继续领跑全球，蓬勃发展的生物药品在整体销售额中的占比达到了51%，IQVIA预计将在2032年达到5800亿美元的规模，份额占比增长至56%。2023年美国市场生物类似药销售收入在上年增速已经放缓的基础之上出现了小幅下滑，最终交出了72.5亿美元的答卷，究其原因一方面在于半数以上的之前已获批产品在竞争日渐加剧的大背景下的价格持续下滑部分抵消了生物类似药不断渗透带来的增量正效应，另一方面部分产品的市场经过几年的洗牌在销量规模上已经日趋平衡，增幅比较有限，同时以曲妥珠单抗为代表的个别分子在其他同类创新药不断涌现下出现了连续萎缩，加之以阿达木单抗领衔的新上市产品的表现低于预期，对整体销售额的带动相对比较有限，各因素叠加共同造成了连续增长之后的首次下滑。过去的一年里，经历了漫长等待的阿达木单抗生物类似药集体上市，革命尚未成功的背后依然可以感受到那股虽千万人吾往矣的不屈力量；那他珠单抗、托珠单抗和乌司奴单抗三个分子的首个生物类似药顺利获批，带动获批分子总数量增加至14个；非格司亭和贝伐珠单抗两个分子的生物类似药份额逼近85%，不断刷新着象征着生物类似药荣光的崭新纪录；乌司奴单抗等一系列新产品顺利实现与原研的和解，开启了提前上市的加速模式。前路依然漫长，但这充满暖意的一幕幕还是给这个难忘的寒冬带来了无尽的希望。获批&上市2023年共有5个生物类似药产品获批，产品共涉及阿达木单抗等5个分子以及Celltrion等5家公司，其中那他珠单抗、托珠单抗和乌司奴单抗均为首个生物类似药获批。Amgen的Wezlana在获批的同时被授予可互换资格，成为史上第7个以及2023年第3个获此殊荣的生物类似药；Celltrion和Sandoz均以累计5个的生物类似药产品获批数量上升至并列第三位；百奥泰自研的托珠单抗和贝伐珠单抗生物类似药相继获批，实现了中国力量在美国生物类似药领域的历史性突破。2023年美国生物类似药获批一览从获批位次看，Celltrion的Yuflyma成为第9个获批的阿达木单抗生物类似药，Avzivi成为第5个获批的贝伐珠单抗生物类似药，Tyruko、Tofidence和Wezlana三个产品均为各自所属分子获批的首个生物类似药产品。从审评时长看，百奥泰的Avzivi和Celltrion的Yuflyma分别达到了1104天和910天，打破了贝伐珠单抗和阿达木单抗两大分子此前全部生物类似药在一个审评周期内获批的记录，Yuflyma由于原液生产场地的现场检查问题经历了两次CR回复后才最终获批；Tyruko由于涉及REMS的方案变更被认定为重大变更，导致审评时间延期3个月后获批；Tofidence和Wezlana两个产品均在一个审评周期内获批。截至目前，聚乙二醇化非格司亭生物类似药以738天的平均审评时长位列榜首，平均审评时长分布在500-550天的依那西普、曲妥珠单抗和贝伐珠单抗生物类似药紧随其后，雷珠单抗、甘精胰岛素以及新获批的托珠单抗和乌司奴单抗四个分子的生物类似药目前保持着一个审评周期获批的最短审评时长。由Amneal在售的非格司亭生物类似药Releuko依旧以1693天保持着单品最长审评时间的历史记录，Sandoz的聚乙二醇化非格司亭生物类似药Ziextenzo和Pfizer的阿法依伯汀生物类似药Retacrit分别以1530天和1246天的审评时长位居历史第二和第三位。从上市情况看，2023年共有13个生物类似药上市，打破了2019年7个新产品上市的历史记录，其中阿达木单抗生物类似药上市数量达到了9个，聚乙二醇化非格司亭共有Avsola和Fylnetra两个产品上市，甘精胰岛素和贝伐珠单抗各有1个生物类似药产品上市。所有上市产品中仅有Yuflyma一个2023年新获批产品，从获批到上市仅历时40天，其余产品自获批后均经历了不同时间的等待，阿达木单抗生物类似药的平均等待时长为1216天，其中时间间隔最久的阿达木单抗首仿产品Amjevita达到了2321天。2023年美国生物类似药上市一览从申报数量看，2023财年共有19个生物类似药BLA首次向FDA申报，打破了2017财年14个生物类似药BLA申报的历史记录，随着后续以地舒单抗为代表的新一代生物类似药进入集中申报期，这一记录仍有望在短期内被持续刷新。截至目前，将今年2月刚刚获批的阿达木单抗生物类似药Simlandi囊括在内，美国以351（K）途径申报的生物类似药获批总数量和上市数量已经分别达到了46个和38个。从产品类型看，共涉及维持治疗、抗肿瘤、自体免疫、胰岛素和眼科五大领域的14个分子，其中数量最多的阿达木单抗共有10个生物类似药获批，其中9个已经上市，成为当下竞争最为激烈的产品，数量最少的阿法依泊汀只有1个生物类似药获批并上市。从公司看，共涉及包括了原研创新型、专注研发型以及大型仿制药公司在内的14家公司，其中Pfizer以8个产品获批和7个产品上市的双第一战绩独占鳌头。曲妥珠单抗等7个分子实现了全部获批生物类似药均已上市，获批未上市的8个生物类似药有5个受限于专利，其余则主要因为商业化策略暂未上市或放弃上市。渗透&价格美国市场生物类似药在过去的2023年里进一步加速渗透，2022年在售的9个分子的生物类似药整体份额在2023年均取得了不同程度的增长，但增速已经明显放缓，回扣和报销制度中存在的固有顽疾依然制约着生物类似药发展的速度和可持续性，特别是在非抗肿瘤产品领域中表现的愈发突出，重磅产品阿达木单抗生物类似药去年的集体上市与万众期待的宏伟目标相差甚远，低价本身在生物类似药领域竞争中的决定作用与小分子化药相比存在着天壤之比，很难做到一低定乾坤。流通渠道中PBM等核心参与方在目录制定等重要环节的开放程度相对比较有限，无法在充分公平竞争的条件下将所有生物类似药囊括其中，医生在开具处方环节中很多时候受限于报销体系本身以及出于安全性风险的考虑偏重求稳的态度对开具生物类似药的积极性并不高，流通环节中的参与方处于各自利益的考虑无法形成合力，制度本身的变革和教育推广的力度等多个方面的努力仍然需要在未来不断加深，生物类似药的发展之路在经历了冲破初期阻碍实现破冰之后的全面突围仍需时日。前路漫漫，但生物类似药在美国医药支出节省方面取得的持续性成绩依然值得欣喜，根据AAM报道，2022年涉及八大分子的全部生物类似药节省医药支出达到了94亿美元，历史累计节省支出达到了236美元。美国生物类似药历年节省医药费用一览美国各分子生物类似药平均价格及原研品历年价格变化一览从具体数字看，拥有生物类似药在市销售三年以上的7个分子的生物类似药2023年整体销量份额均在40%以上，其中贝伐珠单抗和非格司亭两个分子的生物类似药的占比已经逼近85%，进一步刷新着历史最高份额记录；10个有生物类似药在售的分子中，有7个在市生物类似药数量的企业在3家及以上，阿达木单抗生物类似药在售单品数量达到了9个，打破了去年曲妥珠单抗5家竞争的最大数量记录。2022年新上市的雷珠单抗生物类似药在去年将整体份额提升了26%，成为了2023年渗透幅度增长最大的产品；聚乙二醇化非格司亭和阿法依伯汀两个分子的原研产品通过采用跟进生物类似药同步降价的策略最大程度上限制了生物类似药竞争对手的上量，两个分子生物类似药的2023年整体销量份额被限制在42%，增幅均未超过1%，成为了2023年渗透最慢的产品。从具体单品份额看，美国首个生物类似药Zarxio以58%的份额排名榜首，贝伐珠单抗和阿法依伯汀两个分子的首仿产品Mvasi和Retacrit以46%和42%的份额紧随其后；2023年新上市的阿达木单抗生物类似药整体销量份额不足2%，表现大大低于预期；10个分子份额排名榜首的10个生物类似药中，有8个为首仿产品，雷珠单抗的首仿产品Byooviz和利妥昔单抗的首仿产品Truxima成为唯二没有借助最早上市的优势登顶各自生物类似药份额榜首的产品；阿达木单抗的首仿产品Amjevita以1.4%的份额排名全部首仿产品末尾。2018-2023美国市场在市销售各分子生物类似药销量份额变化一览严冬大背景下的降价潮在过去的一年里愈发激烈，多个产品相比上年的ASP价格降幅超过了50%，降幅较大的产品主要集中在各分子目前市场份额较高的生物类似药中，其中曲妥珠单抗首仿产品Kanjiti的降幅达到了77%，成为了过去一年里降幅最大的单品；与当前个分子原研产品相比，曲妥珠单抗和利妥昔单抗两个分子的当前最低生物类似药ASP价格（平均销售价格）已经跌破20%，阿法依泊汀和雷珠单抗两个低竞争产品的比率保持在85%以上；7个分子当前最低生物类似药产品ASP价格相比于生物类似药上市之前的原研品价格降幅在35%-95%之间，6个产品的降幅超过了75%，排除掉去年刚有生物类似药上市的阿达木单抗，当前拥有在市生物类似药产品数量最多的聚乙二醇化非格司亭的价格降幅最大，达到了94%，2022年上市的雷珠单抗产品降幅最小，仅有35%。从原研自身价格变化来看，生物类似药上市之前ASP价格平均增幅最大的聚乙二醇化非格司亭原研产品Neulasta在生物类似药进入后不断疯狂跟进，以63%的降幅蝉联原研品降价冠军，雷珠单抗原研产品Lucentis以21%的降幅紧随其后，其余原研产品降幅均未超过10%，其中贝伐珠单抗原研产品Avastin和阿法依泊汀原研产品Epogen/Procrit价格为正增长；目前已经稳定占据近60%市场份额的非格司亭首仿产品Zaxio成为了生物类似药中屈指可数的在过去一年涨价的产品，增幅达到了11%。总体来看，对于具体生物类似药单品而言，进入市场的位次和之后的总体竞争程度共同决定了其发展的高度， 在流通渠道各环节中首先被覆盖从而占据一席之地基础上的低价策略才是有意义的。比之小分子产品，个体生物类似药在起点落后的情况下依靠后天逆天改命的难度要大很多，如果再遇上个像Amgen一样对自己更狠的原研，逆袭几乎没有可能。美国生物类似药涉产品价格变化一览策略&管线生物类似药的围城之殇在过去的一年里依然在延续，总体来看针对美国市场的生物类似药研发热度依然保持在较高的水平上，FDA 2023年公布的生物类似药研发计划中包括的生物类似药项目依然保持在100个以上，涉及的分子突破了50个。面临着生物类似药市场的新形势，在自身利益最大化的目标下，各家公司在结合实际情况明确了调整策略的基础上在过去的2023年里进一步付诸于目标引领下具体操作的执行。随着阿达木单抗生物类似药Abrilada在2023年的上市，Pfizer在美国市场的生物类似药在售数量达到了7个，继续在获批和上市数量上双榜领跑的同时也宣告了其美国市场生物类似药的商业化前工作的收关。受限于Comirnaty和Paxlovid两大新冠产品收入的下滑，Pfizer的2023年全球销售额相比上年大降41%，公布的5个美国市场生物类似药销售额（11.2亿美元）相比上年也下滑了26%，寄望于通过收购Seagen布局ADC领域产品等措施力挽狂澜，最新公布的研发管线中项目数量达到了112个，其中已不见生物类似药的踪影，近60%涉及新分子实体产品，无法一剑定乾坤的生物类似药之于急于扭转颓势的宇宙大药厂终究只是匆匆过客。Biocon于去年9月正式完成了Viatris美国市场生物类似药业务的交接和整合工作，人员数量增加到150人以上，打通了此前在以欧美为代表的法规市场所不具备的药政、供应链和商业化环节，具备了生物类似药从研发到销售的垂直一体化实力，实现了从幕后走上台前的角色转变。Biocon与Viatris前身之一的Mylan于2009年起以单抗产品起步开始合作生物类似药产品，随后在2013年进一步将合作拓展到胰岛素产品领域，双方合作在美实现了曲妥珠单抗、聚乙二醇化非格司亭和甘精胰岛素三个分子的生物类似药的首家获批（后两者同时为首家上市），目前聚乙二醇化非格司亭生物类似药Fulphila和甘精胰岛素生物类似药Semglee分别以16%和12%的份额排名各自分子的生物类似药份额首位。此次交易的总金额达到了33.35亿美元，双方各取所需，Viatris剥离掉生物类似药以后也向着全球瘦身计划的完成更进一步。Biocon包括已获批产品在内的全球生物类似药管线产品总数量达到了20个（包括了8个未披露名称的早期项目），针对美国市场的门冬胰岛素和贝伐珠单抗等四个产品已经处于FDA审评过程中，随着2022年马来西亚场地FDA审计问题的解决，2024年有望迎来新产品的获批，后续的地舒单抗等三个新项目已经处于III期临床中。完成交接后的Biocon在美国市场生物类似药策略上也开始从此前的自研自产逐步向自研与外部引进相结合的混合业务模式开始转变。Sandoz于去年10月正式从诺华剥离，向着成为小分子仿制药和生物类似药全球领导者的目标独立前行，虽然在五年的过渡期内仍将以签订服务协议的形式由Novartis提供生物类似药研发和生产的相关资源，但Sandoz在分拆之前已经开始着手通过投资自建生产和研发设施并展开了一系列相关外部合作进行补强。首先在去年3月决定投资4亿美元在斯洛文尼亚伦达瓦兴建一处厂房设施用于生物类似药的生产，预计可于2026年投产，随后在5月与Just-Evotec Biologics达成合作，依靠其研发和生产平台丰富Sandoz自身的生物类似药产品管线及生产设施建设，将管线产品数量提升至24个，7月宣布将在斯洛文尼亚卢布尔雅那进一步投资9000万美元用于其生物类似药技术研发中心的建设，11月在德国霍尔茨基兴启动了一处投资2500万欧元的新的生物类似药研发中心，一系列组合拳的打出为其日后独立进行生物类似药的研发和生产打下了坚实的基础。在合作方面，Sandoz在此前与Polpharma、EirGenix、Bio-Thera和Gan&Lee等多家外部公司进行合作的基础上于去年9月与Samsung Bioepis就乌司奴单抗生物类似药达成合作，随后又在今年1月宣布以1.7亿美元的首付款将Coherus的雷珠单抗生物类似药Cimerli收入麾下，在阿柏西普即将申报的基础上进一步补强了自己的眼科产品管线。已公布的Sandoz 2023年全球生物类似药销售额达到了15.92亿美元（+10%），预计全年将突破20亿美元，目前其在美国市场共有三个产品在售，其中非格司亭生物类似药Zarxio作为美国市场首个生物类似药产品不断延续着上市以来的良好表现，当前销量份额已接近60%；聚乙二醇化非格司亭注射液生物类似药Ziextenzo在去年下半年出现了较大的销量下滑，丢掉了去年生物类似药的榜首位置，2023年新上市的阿达木单抗生物类似药Hyrimoz同时被Express Scripts、Optum/United和CVS Caremark三大PBM目录所覆盖，在激烈的竞争中占据了有利的位置，另外两个获批的依那西普生物类似药Erelzi和那他珠单抗生物类似药Tyruko限于专利暂未上市，后者有望于今年上半年冒险上市；其与百奥泰合作的贝伐珠单抗生物类似药Avzivi以于去年12月获批，预计最快将于今年实现上市。在研产品管线中，地舒单抗等6个产品已经处于FDA审评阶段，有望于今年获批，阿柏西普预计将于今年完成申报。Teva的生物类似药策略比较明晰，力争在以外部合作为主导结合少量自研的开发模式下将产品管线数量提升至20个，目前Teva研发费用的20%用于生物类似药，计划在未来三年中逐步将这一比例降至接近10%，从而将更多的投入用于创新药的研发，将目前40%的投入比例提升至60%-80%。Teva当前处于审评和在研阶段生物类似药产品共有16个，其中7个为自研，另外9个来自于合作伙伴Alvotech，双方于2020年建立了针对美国市场的生物类似药合作联盟，合作产品从最初的5个逐步扩展至如今的9个，遗憾的是双方合作的乌司奴单抗和阿达木单抗两个已申报生物类似药产品在产品本身没有问题的情况下受限于Alvotech位于雷克雅未克场地的FDA检查缺陷问题未能如期获批，本来有望首个获批高浓度规格并授予可互换资格的阿达木单抗生物类似药因此也错失了去年生物类似药集中进入市场的时机。Teva的全球销售额在经历了自2018年开始的连续5年下滑后终于在2023年以158亿美元（+10%）的战绩实现了正增长，其中包括与Celltrion合作的曲妥珠单抗Herzuma和利妥昔单抗Truxima两个生物类似药在内的美国仿制药产品模块总收入为34.75亿美元（-2%），前者以不足2%的市场份额位列五家曲妥珠单抗生物类似药的末尾，后者以30%的份额位列三家利妥昔单抗生物类似药的第二位。目前除了两个处于FDA审评阶段的生物类似药以外，自研的奥马珠单抗以及与Alvotech合作的阿柏西普和格列木单抗三个产品处于III期临床阶段，自研的地舒单抗已经顺利完成了III期临床试验，未来Teva将在目前与Alvotech合作的基础上进一步寻求其他外部伙伴的合作。在完成了美国小分子化药市场自售的试水后，作为美国生物类似药市场先驱之一的Celltrion生物类似药的销售体系于去年顺利搭建完成并于4月份上市了首个自售产品贝伐珠单抗生物类似药Vegzelma，随后又在7月初上市了阿达木单抗生物类似药Yuflyma（2024年1月进一步上市了80mg/0.8ml的高浓度规格产品），加上目前由Pfizer销售的英夫利昔单抗生物类似药Inflectra以及由Teva销售的利妥昔单抗生物类似药Truxima和曲妥珠单抗生物类似药Herzuma，Celltrion已经实现了全部已获批的5个生物类似药产品的上市，在数量上仅次于排名首位的Pfizer，其中英夫利昔单抗的皮下注射版本生物类似药已于去年10月获批，将由Celltrion以ZYMFENTRA的商品名自售，Pfizer将继续销售静脉注射版本产品。与Biocon一样，Celltrion在具备了商业化销售能力后也实现了研产报销一条龙，不同之处在于Biocon的销售团队主要来自于此前Viatris的已有原班人马，Celltrion的销售团队经历了新建的过程，在Amgen、Pfizer和Coherus工作过的Thomas Nusbickel 于今年2月初被任命为Celltrion美国子公司的CCO负责生物类似药的商业化相关工作。Celltrion目前共有地舒单抗、乌司奴单抗、阿柏西普以及托珠单抗四个产品处于FDA审评过程中，奥马珠单抗已经完成III期临床试验，奥瑞珠单抗单抗处于III期临床试验中。Samsung Biologics在将与Biogen的合资公司Samsung Bioepis变为自家独有后又被传出将进一步收购Biogen的生物类似药业务，双方的合作始于2012年Samsung Bioepis的建立，目前Biogen在退出合资公司后依然将负责Samsung Bioepis当前在美国市场在售的雷珠单抗注射液生物类似药Byooviz以及未来新产品阿柏西普的商业化工作。Samsung Bioepis去年在此前与Organon和Biogen在美国市场进行生物类似药合作的基础上增加了Sandoz这一新的合作伙伴，目前其在美国市场共有5个生物类似药产品获批，除去因专利无法上市的依那西普外，与Organon合作的英夫利昔单抗、曲妥珠单抗以及阿达木单抗三个产品生物类似药连同和Biogen合作的雷珠单抗注射液生物类似药Byooviz均已上市，销售情况并不尽如人意，四个产品的2023年份额均未超过10%。目前管线中的贝伐珠单抗、乌司奴单抗和阿柏西普三个生物类似药产品已经处于FDA审评阶段，地舒单抗和依库珠单抗两个生物类似药产品已经完成了III期临床试验，帕博利珠单抗的生物类似药的I期临床试验也已经于今年1月份正式启动。随着未来战略重心将集中在肿瘤产品领域，Coherus于今年1月份将非核心产品雷珠单抗生物类似药Cimerli的美国市场权益转让给Sandoz，去年上市的阿达木单抗生物类似药同样被界定为非核心产品，另一个目前在售的聚乙二醇化非格司亭生物类似药Udenyca是其当下最为重要的核心生物类似药产品，随着Udenyca自动注射器版本产品在去年年底的增补获批，有望在近年带动该产品整体销量的增长其未来产品管线将更多的集中在创新药领域。作为生物类似药界的另类存在，Amgen在过去的一年里依然延续着自己的双面人生，作为地舒单抗等多个分子的原研产品和阿达木单抗等多个分子的首仿产品与对手们上演着一出出攻防大战。目前Amgen在美获批生物类似药数量已经达到了6个，仅次于Pfizer的7个，除去年刚刚获批的乌司奴单抗限于专利暂未上市（和解日期为2025年1月）外，其余5个产品均已上市，其中年报中公布的Mvasi和Kanjiti两个生物类似药产品的美国市场销售额分别为5.11亿美元（-15%）和1.09亿美元（-59%），去年首仿上市的阿达木单抗生物类似药产品Amjevita取得了1.26亿美元的收入。目前生物类似药研发管线中的依库珠单抗和阿柏西普生物类似药处于FDA审评中，已披露的临床阶段的产品仅剩了纳武利尤单抗。Amneal在去年成功完成了聚乙二醇化非格司亭生物类似药Fylnetra的上市，将美国市场在售生物类似药产品数量增加至3个，目前均面临多个竞争对手的局面，在均为最晚入市的情况下当前份额均比较惨淡，在研管线中新增加了与mAbxience合作的地舒单抗，目前处于III期临床试验阶段。Fresenius的聚乙二醇化非格司亭生物类似药Stimufend和阿达木单抗生物类似药Idacio均在去年上市，目前在研管线中的妥珠单抗、利妥昔单抗和乌司奴单抗三个生物类似药产品均已处于FDA审评阶段，地舒单抗生物类似药也已经完成了III期临床试验；Hikma的地舒单抗和乌司奴单抗两个生物类似药产品均已完成III期临床试验，管线中暂时没有披露的新产品加入；Lupin处于FDA审评中的聚乙二醇化非格司亭生物类似药仍未获批，雷珠单抗已经完成了III期临床试验。中国军团中百奥泰的贝伐珠单抗和托珠单抗两个生物类似药产品已经获批，复宏汉霖的曲妥珠单抗生物类似药、甘李的甘精、门冬、赖脯三大胰岛素生物类似药均已处于FDA审评阶段，健友与通化东宝也在去年9月达成了合作协议，双方将在未来针对美国市场开发前述三大胰岛素的生物类似药产品。总体来看，上述各家公司的在审产品中包含了多个美国市场已有生物类似药上市的老分子产品，这些产品申报时间相对较早但限于自身问题尚未获批，例如于2019年申报的Samsung Bioepis的贝伐珠单抗生物类似药和2021年申报的Lupin的聚乙二醇化非格司亭生物类似药；近几年内即将有生物类似药登陆市场的重磅分子产品已有多家申报，例如已有Amgen、Samsung Bioepis、Celltrion和Biocon申报的阿柏西普以及Celltrion和Sandoz已经申报的地舒单抗；处于III期临床中的产品除了阿柏西普、地舒单抗以及乌司奴单抗三大重磅产品的生物类似药外，也包括了奥马珠单抗、戈利木单抗和帕妥珠单抗等竞争相对缓和的生物类似药产品。从重叠度来看，地舒单抗一枝独秀，几乎出现了在了全部上述主要公司的产品清单上，该产品的2023年全球销售额达到了66亿美元，预计未来将出现与阿达木单抗相似的十家以上竞争的白热化场面，Amgen目前仍在针对该产品积极防御。针对后续第四波重磅产品的生物类似药研发进展也逐渐浮出水面，以新晋药王帕博利珠单抗为例，Samsung Bioepis已于今年1月启动了I期临床试验，Sandoz在2月同步启动了I期和III期临床试验，其他诸如Alvotech、Formycon和Xbrane等美国生物类似药研发常客的该产品生物类似药也即将进入临床阶段，原研的皮下注射版本也在研发过程中以抵御未来生物类似药的竞争，未来临床、审评的速度以及各家不同的专利诉讼情况将共同决定新药王首仿产品的归属。诉讼进展决定生物类似药上市位次的BPCIA诉讼大战在2023年迎来了第11个年头，在经历了前面几年的缓和期后，随着生物类似药BLA申报数量再创新高，2023年的诉讼案件数量回升到了7起，截至2023年底，美国历史累计BPCIA诉讼数量已经突破了60起，其中包括了一些双方针对同一产品在不同地区或针对不同专利发起的同源性诉讼。美国历年BPCIA诉讼数量过去的2023年里共有三起诉讼落下帷幕，均已和解告终，其中两起于2022年发起、一起于2023年发起，共涉及曲妥珠单抗、乌司奴单抗和托珠单抗三个分子，其中两个产品已经获批待上市，平均和解时间为173天，其中托珠单抗仅历时103天；2023年之前的诉讼仍有两起尚未了结，分别涉及阿柏西普和那他珠单抗；2023年发起的七起诉讼中共有四起针对阿柏西普一个分子，另外三起分别涉及地舒单抗、托珠单抗和利妥昔单抗，其中地舒单抗和托珠单抗两个分子为首次涉及BPCIA诉讼。七起诉讼的原告方共涉及Amgen、Genentech和Regeneron三家公司，被诉方涉及Sandoz等六家公司，诉讼涉及的专利数量平均为32个，其中涉及阿柏西普的四起诉讼涉及专利数量均超过了30个。从范围上看，2013年-2023年间在负责初审的地区法院层级总共由Amgen、Genetech、Janssen、Abbvie、Biogen和Regeneron六家原研药公司针对目前有生物类似药获批的阿达木单抗等12个分子以及阿柏西普等目前尚未有生物类似药获批的3个新分子向Celltrion等近20家集团公司提起诉讼，共涉及40余个生物类似药（部分未获批）。从时间看，2017（11起）和2018（12起）两年成为诉讼发起最为集中的时间段，占据了全部诉讼数量的近40%，2013年仅有一起诉讼提出。从公司表现看，Genentech以提出18起诉讼的数量排名原告第一，同时分饰原告和被告两角的Amgen以承接9起诉讼的战绩排名被告第一，Celltrion和Sandoz以各被诉8起的数量并列排名被告第二。从耗时看，Sandoz的非格司亭生物类似药Zarxio和Celltrion的英夫利昔单抗生物类似药Inflectra从最初被诉到最终胜诉均历时近五年，成为拉锯时间最长的生物类似药产品，Sandoz的阿达木单抗生物类似药Hyrimoz从被诉到最终与原研和解仅历时2个月，成为诉讼耗时最短的产品；从结果看绝大多数诉讼均以和解告终。在专利诉讼之外的第二战场，2023年美国各公司针对阿柏西普等多个产品共发起了23件IPR多方复审和2件PGR授权后复审，从历史数据来看产品看，曲妥珠单抗原研产品Herceptin、利妥昔单抗原研产品Rituxan和阿达木单抗原研产品Humira成为累计IPR数量最多的产品，针对阿柏西普的IPR数量已经超过了10件，大有追赶前述老产品之势；从被无效专利类型看，应用专利被挑战次数以绝对优势领先其他类型专利。产品表现1.阿达木单抗（Adalimumab）原研产品/公司：Humira/Abbvie     美国获批时间：2002/12     竞争难度：★★★★★十年磨一剑，10在历史发展的长河中的确是一个很有意思的数字，从初出茅庐到登顶王座，Humira用了十年，在连续蝉联十年后迎来了另一个历时十年终成正果的新王霸主Ketruda，随着以Amgen为首的9个阿达木单抗生物类似药在2023年的陆续登场，在巅峰末期连续两年完成200亿神迹的Humira正式走下神坛，两代药王之间十年的传承在2023年圆满收官。Humira历年全球销售额一览2023年，Humira在美国市场受到初步冲击的形势下最终交出了144亿美元的答卷，相比上年出现了32%的下滑，美国市场收入在全球总收入中的占比下降至84%，依然是Abbvie最为依赖的Humira全球最大市场。在去年Humira销量突破1100万支的基础上，2023年包括9家生物类似药在内的美国市场总销量实现了3%的小幅增长，98%的市场份额依然掌控在原研Humira的手中；从包装形式看，注射笔产品的份额略有提升突破了90%；从规格看，100mg/ml高浓度产品的份额达到了85%，40mg/0.4ml的主流规格占据了其中份额的94%。随着Teva和Alvotech联手开发的Simlandi在2月底的获批，目前美国市场阿达木单抗生物类似药获批总数量已经达到了创纪录的10个，除了Simlandi刚刚获批尚未上市，其余9个产品均在2023年登陆了市场，在Amgen的Amjevita作为首仿于去年1月底率先亮相后，Sandoz等7家公司在7月初同步上市了各自的生物类似药产品，Pfizer在10月份最晚入场。八仙过海，各显神通，其中BI的Cyltezo等3个产品被授予了自动互换资格，Sandoz的Hyrimoz等5个产品拥有体验度更好的高浓度产品，在价格方面，Amgen等5家公司推出了高低两种价格方案，Pfizer等4家公司只提供了一种WAC方案，高价高回扣、低价低回扣，虽然实际ASP价格暂不知晓，但最高折扣达到86%的WAC价格已经反映了生物类似药上市后激烈的市场竞争。各家陆陆续续与渠道中的PBM、药房等机构达成了合作协议，其中Celltrion 于去年10月与PBM公司Ventegra达成了合作，Sandoz的Hyrimoz同时被Express Scripts、Optum/United和CVS Caremark等多个PBM的目录所覆盖，Cigna则在去年9月将Amgen的Amjevita移出目录后选择了首个被FDA授予可互换资格的BI产品Cyltezo。总体来看，阿达木单抗生物类似药的2023年市场整体份额仅有2%，全面的渗透仍然需要一定的时间，可喜的是多家PBM已经进行了策略的调整，逐渐向多家生物类似药敞开了大门，市场竞争随着Teva的即将入局将愈发激烈，2024年将成为生物类似药迎来转折的关键一年。2.贝伐珠单抗 (Bevacizumab)原研产品/公司：Avastin/Roche     美国获批时间：2004/02     竞争难度：★★★★☆2023年贝伐珠单抗原研产品Avastin在欧美两大市场的下滑速度相比最近几年有所缓和，最终全球收入以15.73亿瑞士法郎（约合17.5亿美元）惨淡收关，整体降幅达到了26%（以恒定汇率计为19%），持续刷新着历史新低。Avastin历年全球销售额一览2023年，原研产品Avastin美国市场销售收入为4.84亿瑞士法郎（约合5.38亿美元），相比上年下滑了19%，美国市场在全球收入中的区域占比继续维持在30%左右。美国市场贝伐珠单抗的2023年整体销量达到了242万支（+7%），其中生物类似药占比进一步增长至历史最高的84%。Amgen的贝伐珠单抗首仿生物类似药Mvasi以46%的全年平均份额占据销量榜首位置，但销售额受限于激烈竞争造成的价格下滑已下降至5.11亿美元（-15%）；Pfizer的二仿产品Zirabev以36%的销量份额继续稳第二把交椅，销售额下滑至3.04亿美元（-26%）。Amneal和Celltrion分别于2022年和2023年上市的生物类似药Alymsys和Vegzelma份额均未超过3%。从规格看，100mg/4ml产品的销量份额升至53%，略占优势；整体市场价格进一步大幅下滑，当前最低平均销售价格（来自Zirabev）已降至16美元/10mg（-50%），相当于原研品价格的23%，原研产品Avastin的价格小幅提升至70美元/10mg（+5%）。Sandoz和百奥泰合作的Avzivi 已于去年年底获批，成为美国第五个获批的贝伐珠单抗生物类似药，截至目前暂未上市，Avzivi获批的初始效期只有12个月，在已有四家在市销售且初始获批效期（Mvasi：36个月，Zirabev：40个月，Alymsys：30个月，Vegzelma：两个规格分别为24/48个月）均比之更久的情况下处于不利的局面。Biocon的BMAB-100 (2020年3月接受审评)、Centus的FKB238（2019年11月接受审评）以及Samsung Bioepis的SB8 (2019年11月接受审评)三个贝伐珠单抗生物类似药历时多年仍处于FDA审评阶段，未来该产品的美国市场竞争将会进一步加剧。3.曲妥珠单抗 (Trastuzumab)原研产品/公司：Herceptin/Roche     美国获批时间：1998/09     竞争难度：★★★★★前有生物类似药追兵，后有同领域创新药来敌的Herceptin在过去的一年交出了16.26亿瑞士法郎（约合18.1亿美元）的答卷，全球销售额整体降幅达到了24%，（以恒定汇率计为16%），迎来了2017年全球销售峰值过后的六连跌。Herceptin历年全球销售额一览2023年，原研产品Herceptin美国市场销售继续下滑至3.31亿瑞士法郎（约合3.7亿美元），26%的降幅与上年基本持平，美国市场在全球收入中的占比降至历史最低的20%。2023年的美国曲妥珠单抗生物类似药之争依然延续着五强争霸的格局，全年生物类似药市场整体销量份额进一步提升至71%。2023年该产品的整体美国市场销量继续下滑至106万支（-8%），420mg大规格产品份额以接近一半。2023年首仿产品Amgen的Kanjinti表现保持平稳，以32%的份额领跑各路生物类似药，美国市场1.09亿美元的销售额相比上年大幅下滑了58%；Pfizer的三仿产品Trazimera以23%份的销量份额排名生物类似药第二，Pfizer年报中报道的净销售额出现了800万美元的负值，其余三个在市生物类似药的份额均未超过10%；当前最低平均销售价格（来自Kanjinti）大幅降至7.38美元/10mg（-77%），仅为原研品价格的9.7%，原研产品Herceptin的价格小幅下降至76美元/10mg（-3%）。截至目前，Sandoz与Eirgenix合作的EGI014 (2021年12月申报 )、Tanvex的TX-05(2021年10月接受审评) 、Prestige的HD201以及复宏汉霖与Accord合作的HLX02（2023年2月接受审评）四个曲妥珠单抗生物类似药产品均已处于FDA审评过程中，未来美国市场该产品生物类似药数量预计将达到10家以上，竞争进一步白热化。4.利妥昔单抗（Rituximab）原研产品/公司：Rituxan/Roche     美国获批时间：1997/11     竞争难度：★★★☆☆Roche抗肿瘤三件套同频共振，其中历史最为悠久的利妥昔单抗原研产品Mabthera/Rituxan ( 分别用于欧洲和美国市场)在2023年紧随Avastin和Herceptin的步伐同步下滑，全球销售额降至16.3亿瑞士法郎（约合18.1亿美元），降幅达到了21%（以恒定汇率计为15%）。Mabthera/Rituxan历年全球销售额一览2023年，原研产品Rituxan美国市场销售收入为9.87亿瑞士法郎（约合11亿美元），相比2022年下滑了25%，占到了原研产品全球销售额的61%；利妥昔单抗生物类似药的整体销量占比进一步增加至77%， 2023年该产品的整体美国市场销量为213万支（+2%），相比上年略有提升，约55%的份额来自于100mg/10ml的小规格产品。作为比首仿晚两个月上市的二仿产品，Pfizer的Ruxience以40%的全年份额继续领跑，3.08亿的美国市场销售额相比上年下降了24%，Teva的首仿产品Truxima以10个百分点的劣势位居第二，于2021年最晚上市的Amgen的Riabni份额仅为6%；当前最低平均销售价格（来自Ruxience）已降至14.5美元/10mg（-53%），相当于原研品价格的19%，原研产品Rituxan的价格小幅下降至75美元/10mg（-3%）。除当前在市销售的3家外，后续针对美国市场的竞品相对比较匮乏，目前处于FDA审评中的生物类似药仅剩Dr Reddy’s和Fresenius合作的产品，该产品已于2023年7月被FDA接受审评，最快有望于今年获批，短期内该产品的竞争将维持在原研产品以及3-4个生物类似药之间。 5.非格司亭（Filgrastim）原研产品/公司：Neupogen/Amgen     美国获批时间：1991/02     竞争难度：★★★☆☆2023年，随着销售额的一降再降，Amgen的非格司亭原研品Neupogen已经在年报中被归入单品销售额较小而不再单独报告的其他产品，与该分类中另外三个生物类似药（英夫利昔单抗生物类似药Avsola，利妥昔单抗生物类似药Riabni以及依库珠单抗生物类似药Bekemv一起取得了3.31亿美元的全球销售额，预计Neupogen全球销售额将在近两年内跌破一亿美元，成为美国市场已有生物类似药上市的分子原研产品中表现最为惨淡的那个。Neupogen历年全球销售额一览2023年，该产品的美国整体市场量约230万支，与去年基本持平，其中预冲注射器产品占比突破了85%；从市场竞争来看，除去Teva以351(a)途径获批的Granix外，过去一年依然延续着Sandoz、Pfizer和Amneal三家仿制药竞争的局面。生物类似药的整体销量份额进一步小幅提升至85%，非格司亭成为目前美国市场生物类似药渗透率最高的分子，其中Sandoz的首仿产品Zarxio以近60%的份额稳居榜首，Pfizer的二仿产品Nivestym的份额已提升至23%，2022年最晚上市的Releuko排名末尾，份额仅为1%。从价格看，原研产品Neupogen的价格相较于仿制药上市前几乎没有大的变化，当前最低平均销售价格（来自Nivestym）已降至0.217美元/1mcg（-36%），相当于原研品价格的23%，Zarxio成为了为数不多的实现价格增长的生物类似药，相比上年价格提升了11%，Neupogen价格基本与去年持平。除去去年刚有生物类似药上市的阿达木单抗外，非格司亭在美国市场所有已有生物类似药上市的分子中销售额排名垫底。截至目前，Tanvex于2020年11月重新申报的BLA仍处于审评中，目前看后续已暂无其他以美国市场为目标的处于晚期的在研非格司亭生物类似药。6.聚乙二醇化非格司亭（PEG-filgrastim/PEG-GCSF）原研产品/公司：Neulasta/Amgen     美国获批时间：2002/01     竞争难度：★★★★★在美国市场激烈竞争造成价格大跌的背景下，选择不断跟进与生物类似药硬扛价格争取以价保量的原研产品Neulasta在2023年的全球销售额跌破10亿美元，最终以8.48亿美元（-26%）抱憾收关。随着Fresenius和Amneal两家生物类似药产品在2023年的相继上市以及Coherus Onbody自动注射器产品在今年2月份的刚刚登陆，八成以上全球收入来自于美国市场的Neulasta未来之路将更加举步维艰。Neulasta历年全球销售额一览2023年Neulasta美国市场销售额降至7.1亿美元（-26%），在全球销售额中的占比下滑至84%。市场总量约为134万支（+3%），去年只有原研品一家在售的自动注射器产品份额已经降至45%，Coherus于去年上市的独有注射笔产品的份额不足1%，占据另外55%份额的预充注射器产品之争在原研公司Amgen与Coherus等6家生物类似药公司之间展开，Sandoz的三仿产品Ziextenzo在2022年通过大幅降价策略将预充注射器产品份额迅速提升至28%，但在去年下半年出现了销量的大幅下滑，最终以12%份全年总份额将尚未坐稳的榜首位置交出，Viatris/biocon的首仿产品Fulfila增长迅速，再过去一年实现了12%的销量份额提升，最终以29%的份额登顶预充注射器产品份额第一，Coherus的Udenyca在经历了2022年的大幅下滑后相对平稳的将过去一年的份额保持在25%，原研产品Neulasta份额小幅提升至24%，Pfizer的五仿产品Nyvepria以10%的份额排在原有老产品的末尾，Fresenius和Amneal新上市的Stimufend和Fylnetra份额均为超过1%。将预充注射器、注射笔和自动注射器三种形式产品的销量合并计算，在原研保持价格跟进策略的影响下，2023年该产品生物类似药的整体份额与上年基本持平，稳定保持在42%。当前最低平均销售价格（来自Ziextenzo）已降至283美元/支（-72%），相当于原研品价格的49%，Nyvepria价格降至714美元/支（-57%），Neulasta价格跟进至574美元/支（-63%），相比生物类似药进入市场前的价格降幅达到了94%，成为了生物类似药上市后降价幅度最大的原研产品，其余4个生物类似药的平均销售价格均保持在1400美元/支以上。Coeherus在去年5月推出了独有的注射笔产品UDENYCA® Autoinjector，其自动注射器产品UDENYCA® ONBODY™ 在去年10月快速完成收到CRL后的再申报后于去年12月获批，并于今年2月在美国正式上市，成为了首个与原研Neulsata Onpro直接竞争的生物类似药产品，注射时间仅为5分钟，Amgen最后的防御体系将在2024年开始遭遇猛烈冲击，Coherus在未来竞争中的优势愈发明显。Lupin的该产品生物类似药目前处于FDA审评中，目前审评时间已近3年仍未获批。 7.英夫利昔单抗（Infliximab）原研产品/公司：Remicade/J&J    美国获批时间：1998/08     竞争难度：★★★☆☆随着美国等全球多个市场生物类似药渗透的不断加强， 2023年Remicade的销量和价格持续同步下滑，全球销售额降至23亿美元（-21%）。Remicade历年全球销售额一览2023年，Remicade美国市场销售额为12.9亿美元（-20%），在全球销售额中占比继续保持在56%，英夫利昔单抗美国整体市场销售量增加到了995万支（+4%），在原研产品的封锁进一步解开的背景下，生物类似药在商业流通渠道中进入报销目录的比例不断提升，整体份额在2022年大幅提升14%的基础上进一步增加至48%，原研依然占据着半壁江山。目前共有Pfizer的Inflectra、Organon的Renflexis以及Amgen的Avsola三家生物类似药在售，其中早在2016年便已上市的首仿产品Inflectra在过去一年中将份额稳定保持在28%，受降价影响，销售额下降至2.57亿美元（-11%），Renflexis和Avsola的销量份额占比均不足10%。生物类似药于2016年进入市场后带动了整体市场价格的持续下滑，当前生物类似药最低平均销售价格相比首仿上市时原研价格已经下降了85%，当前生物类似药的最低平均销售价格（来自Inflectra）为11.86美元/10mg（-49%），相当于原研品价格的39%，原研产品Remicade的价格小浮下降至30.3美元/10mg（-8%）。Celltrion在2022年底以351(a)途径申报的皮下注射版英夫利昔单抗产品Zymfentra于去年10月用时一轮正式获得FDA批准，初始获批效期达到了39个月，将与目前由合作伙伴的Pfizer代售的首仿产品Inflectra形成双拳出击的合力，完满的诠释了极致研发的魅力。Zymfentra的上市批产品已于2月底空运发往美国，预计将于3月中旬在美上市，定价上将高于目前在售的生物类似药。目前暂时已无其他进展较快的潜在竞争对手在短期内寻求在美申报英夫利昔单抗生物类似药。8.阿法依伯汀/依泊汀α（Epoetin Alfa）原研产品/公司：Epogen &Procrit /Amgen  美国获批时间：1989/06  竞争难度：★★☆☆☆安进负责的阿法依伯汀美国市场部分2023年销售额进一步大幅下滑至2.26亿美元(-55%)，J&J负责的美国及全球其他市场部分因销售额过低自2022年起已不在财报中单独列出，根据此前该产品的整体销售趋势推测其2023年全球整体销售额预计在5亿美元左右。Epogen/Procrit历年全球销售额一览自Pfizer的生物类似药Retacrit于2018年底上市以来，一直未有新的生物类似药获批，2023年该产品的美国市场整体销量下滑至782万支，Retacrit的全年市场份额继续保持在42%，美国市场收入下滑至2.59亿美元（-17%），占到了其全球销售额的76%。当前最低平均销售价格（来自Retacrit）已降至0.72美元/100units（-6%），相当于原研品价格的85%。暂时没有更多关于后续有计划在美国市场开发该产品生物类似药的其他公司的相关进展报道，考虑到该产品整体市场的不断萎缩，预计未来很难有新的生物类似药产品寻求进入美国市场，两个原研品与一个生物类似药竞争的局面仍将继续维持下去。9.甘精胰岛素（Insulin Glargine）原研产品/公司：Lantus /Sanofi  美国获批时间：2000/04  竞争难度：★★★☆☆在包括美国在内的多国政府通过多种举措降低胰岛素产品垄断和药价的努力下加之生物类似药产品的不断渗透， 2023年甘精胰岛素原研产品Lantus的全球销售额已降至14.2亿欧元（折合15.2亿美元），下滑幅度达到了创纪录的37%，迎来了自2016年以来的8连跌。Lantus历年全球销售额一览2023年，Lantus美国市场大幅崩盘，销售额以63%的降幅下滑至2.81亿欧元（折合3亿美元），在全球销售额中占比由34%降至20%，美国市场甘精胰岛素注射液整体销量稳定保持在1.1亿支，Eli Lilly的生物类似药产品Rezvoglar获批15个月后于去年4月正式上市，当前竞争在Eli Lilly、Biocon和原研Sanofi三家之间展开。Sanofi共有原研产品Lantus、升级产品Toujeo以及于2022年推出的非品牌版本三种甘精胰岛素产品，Toujeo成分与Lantus相同但释放活性成分更平缓，低血糖发生率显著降低，但临床的不可替代性相对较低，Biocon于去年正式接手Viatris开始销售具有可互换资格的生物类似药Semglee以及其非品牌版本产品，Eli Lilly在之前销售的以化药NDA获批并完成BLA转换的Basaglar基础上于去年上市了同样具有可互换资格的生物类似药Rezvoglar，目前已经拥有两款甘精胰岛素产品在市销售。2023年，生物类似药的份额进一步提升至13%但增速依然相对缓慢，受《通胀削减法案》的影响，各家在去年均进行了不同程度的降价以响应将患者每月的胰岛素自付费用限制在35美元的要求，从当前的WAC价格看，Lantus和Semglee非品牌版本产品的价格已经分别降至34美元/1000IU和30美元/1000IU，不断刷新着历史最低价格，实际净价将在此基础上进一步降低。美国市场甘精胰岛素各产品当前WAC价格一览Sandoz和甘李合作的甘精胰岛素生物类似药已经于去年2月被FDA接受审评，最快有望于今年获批；Lannett和东阳光合作的甘精胰岛素生物类似药目前也已处于FDA审评过程中；健友与通化东宝于去年9月达成战略合作，共同推进甘精、门冬、赖脯三种胰岛素注射液在美国市场的开发和生产。10.雷珠单抗（Ranibizumab）原研产品/公司：Lucentis /Roche & Novartis美国获批时间：2000/04  竞争难度：★★★☆☆近两年来多个雷珠单抗生物类似药在欧美两大法规市场相继获批和上市，除了以Samsung/Biogen为代表的三大联盟外，作为中国仿制药国际化领军企业的齐鲁制药也在今年初迎来了其雷珠单抗生物类似药Rimmyrah在欧盟和英国的相继获批，实现了国产眼科生物药品出海零的突破。原研产品Lucentis在同领域其他创新药竞品及生物类似药的激烈竞争下不断萎缩，2023年的全球销售额最终以33%的历史最大跌幅定格在19.7亿美元，负责美国市场销售的Roche和美国外其他市场销售的Novartis分别贡献了其中的25%和75%。Lucentis历年全球销售额一览2023年Lucentis美国市场销售额为4.6亿瑞士法郎（折合5亿美元），降幅达到了历史最高的53% ，市场总量下降至94万支(-13%)，预充注射器装产品的份额在目前只有瓶装产品的生物类似药竞争下从2022年的99%下滑至74%。Samsung Bioepis的雷珠单抗首仿产品Byooviz以及Coherus的二仿产品Cimerli于2022年6月和10月相继上市后在2023年里进一步渗透，将生物类似药的整体份额提升至26%，其中Cimerli的份额达到了21%。当前最低平均销售价格（来自Byooviz）已降至173.35美元/0.1mg（-22%），相当于当前原研品Lucentis价格的98%，当前Lucentis最新的平均销售价格为176.94美元/0.1mg（-21%），相比生物类似药上市之前的自身价格已经下降了33%。出于战略层面考虑，Coherus在今年1月将视为非核心资产的Cimerli以1.7亿美元的首付款转让给了Sandoz，未来将更加专注于肿瘤领域的创新药产品，Sandoz借此在阿柏西普的基础上补强了自身的眼科生物类似药产品线；由三大联盟之一的Xbrane/Stada研发的生物类似药产品的再申报已于去年6月被FDA接受审评，预计最快于今年4月获批，此前与Bausch + Lomb在美国市场签订的商业化合作协议已经终止；Lupin的LUBT010已经顺利完成了针对美国市场的III期临床试验。未来展望光阴似箭，美国市场生物类似药在2005年初露头角后在纷繁变化的大环境中走到了第十个年头，在摸索中突破，在逆境中前行，政策、流通和竞争等多个环节在接下来互有你我的博弈中形成的合力将共同指引着生物类似药未来之路的方向和轨迹。在研发方面，尽管以Viatris为代表的部分公司基于自身策略逐步开始退出了生物类似药领域，但针对美国市场的生物类似药整体研发依然在如火如荼的进行着，在严冬的大背景下各家的研发策略更加务实，对于项目的选择和把控愈发谨慎，稳中求进、以进促稳的基调深入贯穿其中。随着全球范围内生物药的蓬勃发展，大分子的研发已不再向多年之前那样高不可攀，通过相关配套资源的自建补强或兼并引入，各家在生物类似药研发领域的差距也在逐步缩小。在研发涉及产品类别逐步拓展和丰富的变化下，肿瘤和自身免疫两大领域依然是各路诸侯最为关注的焦点区域，针对中短期有上市机会的重磅单品的研发大战其火爆程度大有追赶小分子之势。在生物类似药早期入局者实力差距红利逐步淡化的趋势下，动辄十家以上竞争对手针对部分大药进行竞争的格局将成为不再陌生的新常态。思路的清晰与否决定了能不能选得对、做得早，研发的实力强弱决定了能不能走得快、筑得牢，在此基础上临床的策略优劣进一步决定了能不能入的快、报的早，质量的水平高低决定了能不能查的少、批的早，专利的破局深浅则决定了能不能谈的好、上的早，以研发为引擎的全面布局和综合硬实力共同决定了能否先人一步、胜人一筹。在合作方面，速度、成本和风险的联合驱动使得带给各色玩家更多选择与可能的外部联姻在数量上逐步增多，在类型上也更加丰富。在生物类似药市场开放初期，以Mylan/Biocon和Samsung/Biogen为代表的早期联盟更多的针对一揽子早期产品展开合作并在此基础上逐步拓展，随着近年来行业内各类参与方整体实力的不断提高，合作可选的对象更加广泛，在研发和生产资源逐步供大于求以及商业化销售资源相对稀缺的背景下，项目合作开始逐步转向中晚期产品，III期临床的起始或成功完成成为越来越多的合作起点。在合作条件上，不确定性的增多以及市场竞争的复杂使得授权费和销售提成等要素触发的里程碑点设置更加细化，不同情况下的差异化收益逐步取代了供少于求局面下的一刀切模式，通过合作实现双赢、大家都有钱赚的思路逐渐深入人心，未来这一趋势仍将延续下去。买方市场主要由在美具备商业化销售能力的大中型公司组成，既包括了以Sandoz为代表的能研能产能卖的一条龙翘楚，也包括了以Amneal为代表的不能研产但能卖的新晋小分子仿制药公司，买方市场则更多的涵盖了具备研发和生产能力但无力或无意在美进行自售的中小型公司。在没有足够产品支撑情况下的销售团队自建带来的入不敷出和稳定性风险注定将成为那份不可承受之重。在注册方面，随着生物类似药产品申报数量在2023财年再创新高以及多个产品III期临床于去年的顺利完成，预计2024年的申报和获批数量都将进一步实现增长，涉及的分子种类在2023年实现突破的基础上也将继续拓展。新的一年里BsUFAIII（生物类似药用户付费法案）将进入实施周期内的第二个财年，2024财年生物类似药申请费、项目费和开发费(BPD)相比上一财年大幅下滑，其中开发费(BPD)中包括的初始BPD费、年度BPD费用和再激活费用均下降了79%，申请费下滑42%后临床类和非临床类产品申请费分别降至1018753美元和509377美元，项目费同样下滑42%降至177397美元，各项费用相比上年的大幅下滑反映了近年来尤其是去年生物类似药开发蓬勃发展的局面。在流通方面，FDA已经批准了8个具有自动替换资格的生物类似药，涵盖了雷珠单抗、阿达木单抗、甘精胰岛素以及还未有生物类似药上市的乌司奴单抗四种分子。在自动替换的实际执行过程中，各州的法律也不尽相同，例如新泽西等9个州仅允许患者使用替换的生物类似药费用低于原研产品时进行替换，除北卡和弗吉尼亚以外的剩余48个州均需要药师在替换时与开具处方的医生进行反馈，阿拉巴马等4个州仅在得到开具处方的医生许可的情况下才可以进行替换，总体来说自动替换在各州实际执行时依然存在一定的限制条件，同时目前被授予可互换资格的产品涉及的治疗领域的覆盖面还不够广泛。近年来生物类似药的高速渗透更多的体现在肿瘤领域，在以英夫利昔单抗为代表的其他非肿瘤领域的渗透速度依然还有不小的提升空间，医生在眼科等领域实际开具处方时对于生物类似药的使用依然比较谨慎，在一项针对80名眼科医生进行的调查中，80%的被调查者表示对生物类似药比较或非常熟悉，但其中仅有60%真正开具过生物类似药的处方，其中开具过雷珠单抗生物类似药Byooviz和Cimerli的比例均为40%。阿达木单抗在2023年表现的不及预期反映了此类主要在药房层面进行流通的产品受PBM覆盖影响的巨大，随着多家PBM在过去一年里逐渐将越来越多的生物类似药纳入覆盖清单，2024年生物类似药们的表现依然值得期待。在竞争方面，唯快不破的争取尽可能靠前的上市位次依然是决定竞争归属的最核心因素，在此基础上的差异化策略将进一步增加自身在竞争中的筹码，例如阿达木单抗的高浓度和可互换的多维度比拼、聚乙二醇化非格司亭自动注射器产品以及雷珠单抗预充式注射器产品的另辟蹊径。在复杂的生物类似药竞争中，单纯的价格杠杆调节很难做到像小分子领域那样屡试不爽，在争取到有利位次基础上的降价策略才更有意义。南来北往、有进有退，总体来看未来涉身美国生物类似药市场的公司数量仍呈上升趋势，竞争的格局将更加复杂和激烈，往事已成云烟，各方对于后续一波又一波陆续在中短期内失去专利保护的大药争夺又站在了同一起跑线上，孰强孰弱，拭目以待。在政策方面，美国政府层面对于推动生物类似药不断前进的努力一直在延续着。2023年2月，美国参议院司法委员会通过了一系列涉及生物类似药的立法，其中患者可负担处方药法案《Affordable Prescriptions for Patients Act of 2023》旨在防止制药公司利用专利制度来延迟仿制药和生物类似药的竞争，保留获得平价仿制药和生物类似药法案《Preserve Access to Affordable Generics and Biosimilars Act》将禁止品牌药公司在专利和解中向仿制药和生物类似药生产商支付费用以延迟竞争，停止拖延法案《Stop Stalling Act》旨在阻止品牌药商滥用FDA旨在确保药物安全的程序，法案将赋予联邦贸易委员会（FTC）更多权力（包括罚款）以对那些在FDA提起的试图干扰竞争性仿制药或生物类似药批准的“虚假公民请愿”采取行动，并促进对那些出于善意提出合理的公共卫生问题的请愿书进行有效审查。2023年7月，美国参议员 Mike Lee在其2022年提出的《生物类似药取消繁文缛节法案》被否决后再次提除了新版本的该法案，建议取消有关与开发生物类似药相关的转换研究的可互换性要求，该法案将在今年底再次被表决。千淘万漉虽辛苦, 吹尽狂沙始到金。行业的严冬终将过去，暂时的障碍不会永久，向阳而生，逆风而行，梦想定会实现。推荐阅读星条旗下的宝藏：美国生物类似药市场2022概览星条旗下的宝藏：美国生物类似药市场2021-2022概览星条旗下的宝藏：美国生物类似药市场2020概览星条旗下的宝藏：美国生物类似药概览（下）星条旗下的宝藏：2018美国化学仿制药市场概览Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

此处的术语“生物药”是指通过基因工程生产的蛋白质、核酸和工程细胞药物物质，而不是从天然生物来源中提取。自 1982 年首个生物制药 (Humulin®) 获批以来，生物制药行业在过去 30 年中实现了令人难以置信的增长，年总收入从 1990 年的约 44 亿美元增长到 2017 年的超过 1,800 亿美元。据估计，全球生物制药市场将预计到 2025 年将达到近 5,000 亿美元，2018年至 2025 年间的复合年增长率 (CAGR) 约为 13%，是传统制药行业增长率的两倍。与此同时，生物药的获批数量也在快速增长。虽然在 1996 年之前只有 29 种此类产品获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，但仅在 2016 年至2020 年的 5 年中，这一数字就增加了 5 倍以上，达到 145 种。在生物制药的早期发展阶段，被称为替代疗法的重组蛋白产品（例如激素和酶）已被广泛批准用于治疗因特定分子缺乏引起的疾病的患者。这些重组蛋白生物药为通过恢复或补充内源性蛋白来管理疾病状态提供了一种治疗策略。在此期间，第一个单克隆抗体 (mAb) 治疗药物muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3®) 于1986 年被批准用于治疗异体肾脏、心脏和肝脏移植的急性、糖皮质激素耐药性排斥反应。这种基于抗体的药物靶向 CD3 受体是通过小鼠腹水制造的，从小鼠腹膜肿瘤中采集富含抗体的腹水，后者是通过将杂交瘤细胞注入腹膜来诱导的。尽管由于非重组生产过程，但似乎这一产品的获批为开发针对人体疾病中特定介体（例如基因、蛋白质或细胞）的专门设计的生物药打开了大门。该治疗策略极大地促进了生物制药的发展，包括重组蛋白、核酸和工程细胞产品。特别是重组单克隆抗体生物制药领域是全球生物制药市场增长最大的领域。重组蛋白生物药从一开始就在生物制药行业占据主导地位，尽管基于核酸和工程细胞的生物药正在开始缓慢聚集势头。从生产工艺的角度来看，重组蛋白生物药的主导地位很大程度上归功于满足治疗需求的多种重组蛋白表达系统。迄今为止，重组蛋白生物药主要是通过原核和真核表达系统生产的，包括细菌、真菌、昆虫细胞、哺乳动物细胞、转基因动植物生物体。其中，基于哺乳动物细胞的表达系统已无可争议地成为生产重组蛋白生物药的主要选择，该系统综合考虑了多种因素，例如它们进行适应治疗需求的翻译后修饰的能力、蛋白质产量和工艺可操作性。在过去 5 年（2016-2020年）中，超过 80% 在美国和欧洲市场获批的重组蛋白生物药物是通过培养的哺乳动物细胞生产的。同时，2018 年十大畅销药物（包括传统药物和生物药）中有8种是在培养的哺乳动物细胞中生产的重组蛋白。本文将概述美国和欧盟市场上使用培养的哺乳动物细胞生产的生物药产品，并重点关注抗体相关产品的开发，包括单克隆抗体和Fc融合蛋白生物药。此外，自 2005 年以来，生物仿制药已开始被批准用于减少药物支出。在这里，我们还将简要介绍当前获批的生物仿制药的趋势以及对生物制药行业的影响。图1. 1987 年至2021 年 2 月用于生物药商业规模生产的哺乳动物细胞系类型百分比。基于哺乳动物细胞的早期生物药1987 年中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞源性的组织纤溶酶原激活剂 (Activase®) 获批用于治疗心肌梗塞，开启了利用哺乳动物细胞表达系统生产生物药的时代。在过去的几十年中，用于生产生物药的一系列哺乳动物细胞表达系统包括鼠骨髓瘤淋巴母细胞类型细胞，例如 NS0，以及Sp2/0、CHO、小仓鼠肾(BHK) 和人胚胎肾上皮细胞 (HEK-293)。在这些哺乳动物细胞表达系统中，CHO 细胞已成为生物制药行业的主力：从 1987 年到 2021 年 2 月，通过培养的哺乳动物细胞生产的获批生物药中有 81% 是使用 CHO 细胞生产的（图 1）。CHO细胞的流行在很大程度上可以归因于继承属性。CHO 细胞的巨大适应性及其易于基因操作形成了使用悬浮培养模型和各种突变 CHO 生产细胞系，例如二氢叶酸还原酶 (DHFR) 缺陷细胞系。此外，CHO 细胞能够进行复杂的翻译后修饰，以满足治疗要求。另一个有益的属性是 CHO 细胞作为非人类来源的细胞，比人类来源的细胞系更不容易受到人类病毒的污染。早期基于哺乳动物细胞的生产工艺的重组蛋白产品产量非常低，与今天的工艺相比，有时低 100 倍。瓶颈是由于上游和下游工艺缺乏优化造成的。关于上游工艺，1980 年代基于哺乳动物细胞的产品浓度通常在 1-100 mg/L 的范围内，与目前使用最广泛使用的补料分批工艺的平均水平 2,000-5,000 mg/L 相差甚远。在过去的 30 年中，通过改进培养基开发、使用改进的筛选方法构建细胞系以及优化生物反应器的设计和配置，对蛋白质产量进行了优化。如今，随着使用交替式切向流 (ATF) 灌流的新兴灌流技术的使用，灌流工艺的平均生产率可比补料分批高达 7.5 倍，同时通过对两种哺乳动物细胞培养模型的并排比较显示，其还可提高产品质量。就下游工艺的早期阶段而言，很多情况下纯化步骤的收率仅低于20%，这意味着生产商必须扩大工艺规模，才能获得足够的产品来满足市场需求。改进的下游工艺技术和设计大大提高了生物工艺的效率，允许以更小的规模操作生产过程，以满足市场需求，并进一步发展出了灵活的多产品运营设施。虽然第一批基于哺乳动物细胞的生物药主要是重组凝血因子、细胞因子和酶的复制品，但这种趋势在 1994 年发生了改变，当时通过哺乳动物细胞培养生产的第一个获批并成功上市的抗体药物由 Centocor（现为Janssen Biotech)开发，商品名为 ReoPro® (Abciximab)。Abciximab 是嵌合人鼠单克隆抗体 7E3 的片段抗原结合 (Fab) 片段，旨在克服基于鼠的抗体用于人类治疗的障碍，因为鼠抗体具有对人类有高度免疫原性的糖基化模式，从有关 muromonab-CD3 的研究中可以看出，其中 50% 的患者经历了潜在的致命人类抗小鼠抗体 (HAMA) 反应。Abciximab专门设计用于通过去除 Fc 片段来保留 Fab 片段，以减少由 Fc 片段引起的可能的补体激活和免疫原性反应。在 Abciximab 之前的几年，Centocor 几乎濒临破产边缘，因为在工业规模灌流工艺中、以 Sp2/0 细胞系表达的 IgM 抗体药物被拒绝批准。这种被称为 nebacumab (Centoxin®) 的生物药已于 1991 年在荷兰、英国、德国和法国获得批准，用于治疗革兰氏阴性脓毒症，但不久后 FDA 拒绝了其在美国的批准，原因是新的临床试验数据显示，该疗法未能降低死亡率，最终导致 nebacumab 退出市场。在第一个基于抗体的药物进入市场 8 年后，获得的经验教训和为 nebacumab 开发的生物工艺使 Centocor 与礼来（Eli Lilly）合作开发了灌流工艺并获得了 ReoPro® 的上市批准。自Abciximab成功以来，大量能够在人体中触发效应器功能、具有更长循环半衰期和降低免疫原性的嵌合以及人源化单克隆抗体已获批准并进入生物药市场。抗体相关生物药1987 年至 2020 年期间，欧盟和美国总共批准了超过 207 种哺乳动物细胞源性生物药。与此同时，很明显，单克隆抗体已成为生物制药市场的重要推动力，成为增长最快的创新点和收入来源。已获批准的四种主要抗体类型是鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体和完全人源抗体。嵌合抗体是第一个将鼠恒定区替换为人恒定区的工程化抗体。然后用工程化抗体引入人源化过程，其中仅将来自非人抗体的可变区的互补决定区 (CDR) 移植到人可变区框架上。完全人源抗体可以通过转基因小鼠的免疫在体内产生，也可以通过噬菌体展示技术在体外产生。随着抗体从鼠源到完全人源的发展，对免疫原性、疗效弱且血清半衰期短的顾虑已显著降低。目前只有一种鼠单克隆抗体药物上市，名为 Zevalin® (Ibritumomab tiuxetan)。Ibritumomab tiuxetan 于2002 年被批准为靶向 CD20 的偶联IgG1 药物，用于治疗低级别或转化的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，这是一种淋巴组织增生性疾病。鼠抗体通过螯合物 tiuxetan 与放射性同位素钇 90 结合，半衰期为 1.25 天。它显示出较低的免疫原性，低于 8% 的患者出现 HAMA 反应，而常规鼠抗体通常可以在 50-100% 的患者中引起 HAMA 反应嵌合全长抗体作为生物药的引入始于 1997 年利妥昔单抗（Rituxan®），利妥昔单抗首先由 IDEC 制药公司（现为 Biogen Idec）构思和开发，开发名称为 IDEC-C2B8，用于治疗非-霍奇金淋巴瘤。作为一种嵌合抗体，利妥昔单抗拥有在恶性和正常B 细胞表面表达的鼠抗人 CD20 的可变区片段，以及人 IgG 重链和轻链恒定区。该mAb 治疗药物最终与Genentech（现为Roche子公司）合作推向市场。由于修饰的人类 Fc 区，利妥昔单抗的设计具有改进的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和22 天的长血清半衰期。虽然利妥昔单抗的免疫原性较低，约为1.1% 的患者，但免疫原性通常是嵌合抗体的一个问题，例如巴利昔单抗（basiliximab）和英夫利昔单抗（infliximab），这两种抗体分别在高达 44% 和 37% 的患者中表现出免疫原性。除利妥昔单抗外，Roche还于 1997 年开发出第一个获批上市的人源化单克隆抗体，称为 Daclizumab (Zenapax®)，用于治疗器官移植排斥反应。通过工程化具有减少的非人氨基酸序列的抗体来进行抗体人源化可以降低工程化抗体的免疫原性。然而，人源化抗体仍然存在免疫原性风险，因为各种因素可以诱导免疫原性。除了存在可能导致免疫原性增加的非人类来源的氨基酸序列外，还有其它一些内在甚至外在因素可能会增加 mAb 疗法的免疫原性。众所周知，通过糖基化连接的碳水化合物侧链对抗体的免疫原性有重大影响，并且存在其它可能修饰抗体序列的翻译后事件（例如氧化、非酶糖基化和氨基侧链的脱氨基作用）。还发现靶向不溶性因子（例如细胞表面标志物）的抗体存在可能对患者造成免疫原性增加的风险。另一个内在因素是 CD4 阳性T 辅助表位的存在，可根据氨基酸序列导致免疫反应。除了患者的免疫状态和联合用药的影响外，由于生产商配制的抗体药物的组成，外在因素可能会导致免疫原性。由于存在佐剂样污染物和聚体，一些制剂可能会导致免疫原性问题增加。尽管存在对免疫原性的担忧，非人类抗体的人源化仍然是 mAb 疗法的首选。阿达木单抗（Adalimumab）是第一个完全人源抗体，通过人可变重链和轻链序列的噬菌体展示选择，但也可以通过称为 XenoMouse 技术的过程从工程小鼠中产生完全人源抗体。使用 XenoMouse 技术，转基因小鼠中的免疫球蛋白基因是人类来源的，使得序列的自然体内亲和力成熟成为可能，这可能有助于进一步降低免疫原性。第一个使用 XenoMouse 技术获准上市的治疗性 mAb 是 2006 年的帕尼单抗 (panitumumab，Vectibix®)。由于所采用的抗体开发策略，帕尼单抗的免疫原性非常低，仅为 3-4%，因此与人源化抗体不同，完全来源于人的抗体可以不包含鼠序列，但仍会发生免疫反应。因此，完全人源抗体的开发并不能保证非免疫原性，但随着进一步的开发步骤，工程化 mAb 的免疫原性可能会通过 CDR 序列工程、优化的细胞培养生物工艺开发策略和制剂工程的组合而降低甚至消除，以帮助微调可降低免疫原性的内在和外在因素。图2. 从1987 年到 2021 年2 月，欧盟和美国批准的基于哺乳动物细胞的产品种类，显示抗体占市场上获批的、基于哺乳动物细胞的生物药的 58%。人源化和全人源抗体占获批抗体的大部分。由培养的哺乳动物细胞生产的生物药包括激素、酶、细胞因子、凝血因子、Fc融合蛋白和抗体。从 1987 年到 2021 年 2 月批准的大多数基于哺乳动物细胞的生物药是抗体，在生物制药市场中约占 58%（图 2）。其中，嵌合、人源化和全人源单克隆抗体三大类构成了约98%的抗体产品。令人惊讶的是，根据图 2 中的统计分析，与完全人源抗体相比，市场上的人源化抗体要多得多，尽管与人源化抗体相比，完全人源抗体被认为在人类中诱导免疫反应的风险较低。还观察到的是，与平均半衰期为 25-32 天的天然抗体（如 IgG）相比，人源化和完全人源抗体药物的血清半衰期差异很大。这些工程化治疗性抗体的血清半衰期变化很大，从低至 7.5 天到与天然抗体相似的范围。不同的血清半衰期也可能是由于使用非人类细胞系（包括生产过程中的培养条件）对这些重组抗体进行翻译后加工的变化，因为我们知道聚糖也会影响免疫原性和功效。由于新生 IgG 的Fc 受体 (FcRn)，与其它重组蛋白相比，mAb 的血清半衰期通常较长。FcRn 是一种 MHC I 类分子，可与 IgG 的 CH2–CH3 铰链区结合，从而启动最终保护 IgG 不被降解的过程，从而延长血清中此类抗体的半衰期。更详细地说，IgG 与注定通过胞饮作用被内化的酸性内体中的细胞的 Fc 受体结合，IgG 可以再循环到细胞表面并释放回中性 pH 环境中，防止未结合的蛋白质在被内体吸收时面临溶酶体降解。这种再循环可以延长 IgG 的血清半衰期，但需要进一步研究，因为数据表明，工程化 IgG 分子与FcRn 的结合亲和力的增加与半衰期不成比例。一项研究证明了这一点，来自 Genentech 的mAb 药物 Herceptin™（赫赛汀） 异构体对 FcRn 的结合亲和力高出 3 倍和 12 倍，与Herceptin相比，其半衰期仍相似。目前，超过 20 种具有增强 ADCC 的糖工程单克隆抗体正在临床研究中进行评估。其中两种单抗已获批，2012年 3 月30 日在日本上市的 mogamulizumab (Poteligeo®)，一种由协和发酵麒麟独家开发的抗体，以及 2013 年11 月 1 日在美国获批的 obinutuzumab (Gazyva®)，证实了这种方法的成功。obinutuzumab 的糖工程化 Fc 区有一个等分的、复杂的、非岩藻糖基化的寡糖连接到天冬酰胺297，这增强了与 Fc γRIII 和 Fc 受体的结合亲和力。与早期治疗分子（如利妥昔单抗以及早期开发的单克隆抗体）相比，obinutuzumab 的糖工程显著提高了治疗 B 细胞恶性肿瘤的疗效。由于抗体的 Fc 区与FcRn 结合以赋予更长的循环半衰期，因此使用这种天然分子过程进行设计、以利用这一点的蛋白质已经取得了巨大成功。1998 年，Enbrel®（依那西普）是第一个 CHO 细胞培养生产的 Fc 融合生物药，获得 FDA 的上市批准。Enbrel®，一种重组人可溶性肿瘤坏死因子 (TNF) 受体，能够结合和灭活可溶性和细胞结合的 TNF 和淋巴毒素，与细胞 TNF 受体竞争，以治疗类风湿性关节炎，是市场上最成功的生物制药之一，2013 年全球销售额达到 84 亿美元，仅次于 Humira® 的 107 亿美元，是生物制药行业开发的两种最成功的药物。Enbrel® 由人 p75 TNFR 的细胞内部分与 IgG1 的 Fc 部分连接形成二聚体蛋白组成。Fc 融合的好处使依那西普分子的中位半衰期延长 4.8 天，再加上高结合亲和力，与批准时市场上的其它药物相比，这有助于提高 Enbrel ®作为关节炎药物的整体有效性。CHO 细胞系用作表达 150kDa 二聚依那西普分子的宿主。Enbrel® 是一类通过抑制 TNF 结合发挥作用的生物药之一，此外还包括阿达木单抗 (Humira®)、戈利木单抗 (Simponi®、Simponi ARIA®) 和英夫利昔单抗 (Remicade®)，这使得这些生物药能够抑制导致体内炎症反应的级联反应，其可破坏关节组织，这是类风湿性关节炎的特征。在 Enbrel® 获得市场批准后，其它几个 Fc 融合分子也在欧盟和美国获得批准，需要哺乳动物细胞培养工艺才能生产复杂的融合分子。2003 年，第二个哺乳动物细胞表达的融合产品获得批准，名称为Amevive® (alefacept) ，它利用 Fc 部分诱导细胞凋亡并延长半衰期。这种 91.4 kDa 的蛋白质具有与人类白细胞功能抗原 3 (LFA-3) 相连的IgG1 Fc 区域，前者可以高亲和力结合 CD2，CD2是一种功能重要且分布广泛的 T 淋巴细胞表面糖蛋白。在人 LFA-3/IgG1 融合蛋白给药后，LFA-3 与 CD2 结合，抑制 T 细胞活化和增殖。Fc 部分将循环半衰期延长至 11.25 天，此外还与 NK 细胞表面的 FcγRIII 受体相互作用，导致 NK 诱导的 T 淋巴细胞凋亡。这种整体效果会抑制免疫系统，可用于治疗牛皮癣，这是一种导致皮肤发红和刺激的皮肤病。其中两种 Fc 融合生物药不仅具有免疫抑制作用，它们是 Elyea® 和 Alprolix™。药物Eylea® 是一种抗血管生成药物，用于治疗新生血管年龄相关性黄斑变性，这是一种由于血管将液体渗入黄斑引起的眼病。Zaltrap®（命名为ziv-aflibercept 以示区别）是相同的药物，但被批准为用于治疗转移性结直肠癌的抗癌药。Aflibercept 是一种血管内皮生长因子 (VEGF) 陷阱，由与来自人 VEGF 受体 1 和 2 胞外结构域的 VEGF 结合部分融合的 Fc 区组成。VEGF 陷阱的半衰期高度可变，为 1.7–7.4天，取决于剂量。Alprolix™于2014年3月28日获批上市，是唯一获得FDA批准的HEK-293细胞产生的Fc融合蛋白，也是首个治疗B型血友病的融合药物。Fc融合将药物的半衰期延长至 3.6 天，相比其它凝血因子 IX 药物 Rixubis® 和 BeneFIX®，显著增加。Rixubis® 于 2013 年推出，半衰期比 Alprolix® 低 3 倍多，为26 小时，BeneFIX® 于 1997 年获得批准，最大半衰期为 24 小时。凝血因子 IX 药物激活凝血途径，最终将凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而形成凝块，用于治疗出血事件。mAb 药物的未来前景一片光明，本十年之初，有近 300 个mAb 处于临床开发的各个阶段。在这些 mAb 中，大约有 150 种新的单克隆抗体正在开发用于肿瘤治疗领域，近 70 种 mAb 正在临床开发中用于治疗炎症和自身免疫性疾病，其余适应症包括代谢紊乱、心血管疾病、中枢神经系统疾病、传染病和移植排斥。目前，单克隆抗体是医药市场中增长最强劲的部分，预计将与使用抗体成分发挥其功能的融合蛋白药物等子类别一起快速增长。生物仿制药或“跟随式”生物药由于竞争使制药行业的原研药价格下降，预计生物仿制药的影响也会产生类似的影响。一旦专利到期，仿制药就可以合法生产，尽管在专利不可执行的地区或国家可能存在漏洞，或者专利可以被证明无效。虽然小分子制剂药物可以生产出可以通过监管框架的精确复制品，但生物药产品（如重组蛋白）可能具有高度的分子复杂性，包括所有受生产过程影响的翻译后修饰。欧盟和美国的监管机构引入了生物仿制药或“跟随式”（Follow-On）生物药这一术语，暗示新引入的产品与原始生物药相似，但可能不是母体生物药的相同分子副本。FDA 倾向于使用“跟随式”生物药这一术语，而在欧盟，EMA 使用生物仿制药。为了证明生物实体在监管机构看来是生物仿制药，必须通过临床、动物和分析研究来汇编数据，其中结果必须表明生物实体与母体药物具有相同的临床结果。与小分子仿制药所需的相比，与哺乳动物生物药开发和制造生物仿制药相关的时间和成本对药物来说将是一笔大得多的投资，因为据估计，重组蛋白生物仿制药的开发时间可能为 5- 8 年，而一般小分子为 1-2 年。这是由于大糖基化分子的复杂性和其所需的工艺开发工作。例如，宿主细胞往往会经历细胞系选择和开发过程，为目标生物工艺创建合适的宿主来生产生物仿制药，这可能需要数月至数年，具体取决于生物产品。这是对商业化规模生产工艺的补充，该工艺需要对所有上游和下游工艺进行严格的质量控制和工艺监控，直至最终制剂和产品测试。2006 年，第一个生物仿制药在欧盟和美国获得批准，商品名为 Omnitrope™。这种生物仿制药是一种大肠杆菌表达的 22.1 kDa 重组生长激素 (hGH)，与由 Sandoz 生产的、用于治疗生长激素缺乏症的 191 个氨基酸单链多肽组成的天然蛋白质相同。该批准是由于 EMA 自2005 年以来建立的监管框架，以及美国制定的立法。欧盟进一步细化了监管框架，到 2010 年制定了mAb 生物仿制药指南草案，最终由 EMA 人用药品委员会 (CHMP) 完成了指南的最终版本，其中将 IgG1 Fc 融合蛋白生物仿制药包括在 mAb 生物仿制药的范围内。欧盟的监管框架允许 EMA 批准了几种生物仿制药，这些生物仿制药是在哺乳动物细胞培养中生产的重组生物药物蛋白，首先是重组促红细胞生成素（Epoetin alfa）的生物仿制药。前五种 Epoetin alfa 生物类似药于 2007 年获得批准，各种药物由 Hexal AG、Sandoz GmbH、Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG、Hospira UK Limited 和 Stada Arzneimittel AG 分别以 Epoetin alfa Hexal®、Binocrit®、Abseamed®、Retacrit® 和Silapo®商品名销售。这是将糖基化蛋白质的生物仿制药推向市场的里程碑式成就，并为 mAb 奠定了基础。2013 年 6 月，Celltrion和 Hospira 获得了EMA 的 CHMP 许可，以分别以商品名 Remsima® 和Inflectra® 销售针对强生 Remicade®（英夫利昔单抗）的生物仿制药。在撰写本文时，共有 30 种哺乳动物细胞生物仿制药已在美国和欧盟获得批准，约占基于哺乳动物细胞的生物制药市场的 14%。哺乳动物细胞生产的生物药的影响正在成为制药行业增长管线的主要贡献者，生物仿制药监管框架的存在意味着哺乳动物细胞培养产能的进一步提高。BioProcess Technology Consultants, Inc. 对全球哺乳动物细胞培养产能进行了有趣的分析，自 2010 年以来，全球产能的增长约为 57%。总结正如制药市场在过去十年中所证明的那样，哺乳动物细胞源性的生物制药市场继续蓬勃发展，并推动了制药行业的重大增长。提供翻译后修饰的能力以及对单克隆抗体疗法的持续需求，加上Fc 融合蛋白疗法的兴起，已经使哺乳动物表达系统在下一代工程生物药中具有优于其它表达系统的主要优势。随着一次性技术的引入、细胞培养工艺的改进、细胞系筛选和开发策略的改进，提供了更高的滴度和特异性生产力，包括日渐成熟的监管途径，以将生物仿制药推向市场，目前的增长速度比任何其它制药行业都快。这种增长体现在全球生产能力的提高，包括过去几年亚洲 GMP 哺乳动物培养设施建设的大幅增加。生物制药行业新参与者的引入，以及有望降低动物细胞源性生物药医疗费用的生物仿制药的到来，使我们能够预测未来十年哺乳动物生物工艺及其相关生物药将继续以惊人的速度在创新和发现方面增长，并使这些生物药具有更高的可负担性。本文为以下文献内容简介，详细内容，请参考原文。本文旨在知识、信息分享，转载请注明出处和原文。原文：R.Al-Majmaie, D.Kuyestermans, M.Al-Rubeai, Biopharmaceuticals Produced from Cultivated Mammalian Cells. Cell Culture Engineering and Technology, Cell Engineering 10, 2021.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。