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JAK
抑制剂:自免领域夹缝求生 | 行业观察
2023-02-12
·
研发客
财报
临床3期
医药出海
今年或是国产
JAK
抑制剂获批的元年,前有堵截后有追兵,
JAK
抑制剂市场竞争可能迅速趋向白热化。
艾伯维
的
乌帕替尼
和
辉瑞
的
阿布昔替尼
,两款用于治疗
自身免疫性疾病
的二代JAK选择性抑制剂,均在上月完成国谈后列入新版国家医保目录,此时距它们在中国上市不到一年时间。谈判价格虽未对外公布,但从医院渠道打听的消息是,在目录执行前二者都提前降价,患者实际支付的月治疗费用约为2000元,仅为上市初期的1/3。
乌帕替尼
和
阿布昔替尼
都选择以价换量,从侧面反映了
JAK
抑制剂竞品间的激烈厮杀,并可能大幅压缩后来者的获利空间。同时,由于
JAK
抑制剂难以彻底避免的毒性问题,更多研发资源开始转向开发更安全的新靶点自免疾病治疗产品。今年或是国产
JAK
抑制剂获批的元年,前有堵截后有追兵,
JAK
抑制剂市场竞争可能迅速趋向白热化。国产品种研发如
PD-1
般火热上世纪90年代,
JAK
相关靶点(
JAK1
、
JAK2
、
JAK3
和
TYK2
)被陆续发现。此后,该靶点被各大药企看好,2011年至今全球已有十款产品成功上市,获批适应症达数十个,多数与自免疾病相关,产品合计年销售额预估超百亿美元。在2022财报已对外公布的产品销售数据中,一代泛
JAK
抑制剂代表——Incyte与
诺华
合作销售的
芦可替尼
,全球销售额达39.70亿美元,
辉瑞
的
托法替布
也卖出了17.96亿美元;二代选择性
JAK抑制剂乌帕替尼
JAK
抑制剂乌帕替尼,表现出赶超上代产品的势头,年销售额25.22亿美元。
JAK
抑制剂可以覆盖的适应症和市场规模,以及国内自免疾病市场的不断扩容,都吸引了大量中国制药公司布局
JAK
抑制剂研发。据兴业证券发布的研究报告,中国自免市场整体规模将从2019年的24亿美元增至2030年的241亿美元,增速显著高于全球。根据企业公布的消息及相关临床试验登记数据,目前由国内公司主导研发的
JAK
抑制剂数量已超20个,其中泛
JAK
抑制剂较少,更多企业选择布局二代选择性
JAK
抑制剂,适应症主要围绕自免疾病展开。在这些国产品种中,研发进展领先的是
泽璟制药
的
杰克替尼
以及
恒瑞医药
子公司
瑞石生物
的
艾玛昔替尼
。
杰克替尼
是泛
JAK
抑制剂,于2022年10月向NMPA递交上市申请并获受理,适应症是
中、高危骨髓纤维化
;
艾玛昔替尼
是选择性
JAK1
抑制剂,2022年底宣布其用于
特应性皮炎
治疗的国际III期多中心研究抵达临床终点,正与药监部门沟通新药上市申请。这两款产品还有其他多项与自免疾病相关的III期研究正在进行。另外,
信达生物
、
正大天晴
、
科伦制药
、
华东医药
、
石药集团
等众多实力药企,研发管线里也有
JAK
抑制剂。这样的场景不免让人联想到近10年来,国内公司同样因产品覆盖面大、获利空间广泛而高密度布局
PD-1
抑制剂开发。其他靶点竞品不可忽视拥挤的赛道让
PD-1
抑制剂的价格降到极点,不少产品成为管线中的“鸡肋”,而
JAK
抑制剂的市场竞争激烈程度可能更胜一筹。
PD-1
抑制剂是
肿瘤
治疗的基石,竞品间的比拼更多停留在同靶点产品之间。而
JAK
抑制剂在自免疾病中的地位,无法与前者相提并论,将面临其他靶点药物的挑战。在Nature上发表的一篇题为Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation的文章,罗列出与JAK激酶相关的数量众多的信号传导通路(见下图),这也对应了其广泛的适应症。但从图中亦可发现,不少信号通路的受体蛋白也被作为药物开发靶标,且有多款抗体类产品成功获批上市,其中不少是
JAK
抑制剂的市场劲敌。图片来源 | Nature例如,针对
IL-4
、
IL-13
等靶点的生物药,是
JAK
抑制剂多个自免适应症的重要竞争对手。这些竞品目前取得的市场业绩令人刮目相看,如:
靶向IL-13受体的乌司奴单抗(ustekinumab)
,2022年全球销售额97.23亿美元;
靶向IL-4的度普利尤单抗(dupilumab)
IL-4
的度普利尤单抗(dupilumab),2022年销售额也达到82.93亿欧元(约合86.81亿美元)。对比上述靶点产品上市后的销售额增长速度,
JAK
抑制剂反而略逊一筹。
艾伯维
期待通过
乌帕替尼
销售额增长弥补未来
修美乐
因仿制药竞争可能的损失,但从趋势看,
乌帕替尼
或许难有惊艳的表现。对比
度普利尤单抗
与
乌帕替尼
上市后的销售额,
乌帕替尼
的销售额增速最初三年与
度普利尤单抗
接近,但第四年(2022年)
乌帕替尼
增速明显放缓,不及同时期(2020年)的
度普利尤单抗
(见下表)。尽管
JAK
抑制剂在治疗效果和用药便捷性方面具备优势,在多项自免疾病临床研究中显示出比其他产品更好的长期疗效,但监管部门、临床医生及患者等各方,对
JAK
抑制剂的安全性始终存在担忧。FDA就相关产品给出多项黑框警告,包括恶性肿瘤、不良心血管事件和血栓形成发生率增加等,二代选择性
JAK
抑制剂同样未能避开这些不良反应困扰。临床医生在处方
JAK
抑制剂前,经常要先对患者开展心电图、肝肾功能等多项检查,这也提高了
JAK
抑制剂的用药门槛。安全性问题或缩短产品红利期安全性问题可能不止导致
JAK
抑制剂在当下竞争中处于不利位置,从远期看,企业可能投入更多资源参与替代产品研发,进而加快药品的更新迭代速度,这将间接缩短
JAK
抑制剂的市场红利期。随着二代选择性
JAK
抑制剂逐渐推广,部分一代泛
JAK
抑制剂如
辉瑞
的
托法替布
、
礼来
的
巴瑞替尼
,已显示出市场萎缩迹象。由下表可见,二者的全球年销售额均在2021年到达峰值后,于2022年明显下降,对比上年度分别下降27%和26%。
巴瑞替尼
2017年刚获批上市,2022年6月FDA还批准其增加了治疗成年人严重
斑秃
的适应症,这也是FDA批准的首个用于
斑秃
的全身疗法。但这一获批并未逆转销售额向下趋势。而与此形成对比的是,
乌司奴单抗
2009年获批至今,近年销售额仍在持续增长。
JAK
抑制剂市场未来还将面临其他小分子免疫制剂开发的影响。前述Nature文章提出,激酶正成为当下
炎症
和自免疾病药物开发的热门靶点,而
JAK
抑制剂仅是其中的一种,
IRAK4
,
RIPKs
,
BTK
,
SYK
和
TPL2
等激酶,都在成为新药开发的靶标。
辉瑞
最早开发
JAK
抑制剂用于自免疾病治疗,并就此靶点陆续布局多款产品。但从其去年公布的
炎症
免疫产品线看,研发重心可能向
JAK
以外安全性更好的靶点倾斜。其
JAK1 抑制剂阿布昔替尼
JAK1
抑制剂阿布昔替尼目前获批适应症仅有
中重度特应性皮炎
,产品线并未显示其有更多适应症开发计划。有临床证据显示,
炎症性肠病
患者可能从
JAK1
抑制剂治疗中获益。
吉利德
近期公布其
JAK1
抑制剂filgotinib在
中重度活动性溃疡性结肠炎
Ⅲ期临床中获得积极结果,
瑞石
的
SHR0302
也有同适应症临床研究正在开展,这是一项全球市场容量近百亿美元的适应症。但并未在clinicaltrials.gov上检索到
阿布昔替尼
有相关临床研究进行。从目前产品线看,
辉瑞
将拿下
炎症性肠病
大适应症的希望寄托在新一代S1P受体调节剂etrasimod,这也是一款口服小分子制剂。据公司信息发布,目前
etrasimod
与
中重度溃疡性结肠炎
相关的两项Ⅲ期临床研究,均已抵达全部主要终点和关键次要终点,
etrasimod
还显示出更好的心脏安全性,在首次用药时无需进行心脏监测。目前FDA和
EMA
已受理
etrasimod
用于
溃疡性结肠炎
治疗的新药上市申请,同时
etrasimod
还有用于
斑秃
、
克罗恩病
、
特应性皮炎
的临床研究正在进行,这些适应症均与
JAK
抑制剂有所重合。
百时美施贵宝
也有一款
S1P受体调节剂奥扎莫德(ozanimod)
,已于去年底在欧盟获批
中重度活动性溃疡性结肠炎
适应症。S1P受体调节剂的触角也已伸入中国市场。
奥扎莫德
已在国内获批用于成人
复发型多发性硬化
。
etrasimod
的中国权益由
云顶新耀
获得,该公司计划在2023年上半年完成亚洲Ⅲ期临床研究的患者招募。而国内不少其他公司也在开展
JAK
靶点以外小分子自免疾病治疗产品的研发,
信立泰
近期公告其研发的
SAL0119片
获临床试验默示许可,新闻稿中着重强调该产品具有不同于
JAK
类的作用机制。另外,
诺诚健华
、
劲方生物
、
安锐生物
也有
JAK
靶点外自免疾病治疗药物进入临床阶段。综上所述,
JAK
抑制剂的市场获利空间,在当下及未来均面临多重挑战,短期内国产品种顺利获批上市,预期仍可瓜分一部分市场蛋糕,但研发进展较慢的品种,生存空间或被各路竞品严重挤压。差异化开发也是选择之一但差异化开发的
JAK
抑制剂如局部疗法等,市场仍对其抱有期待,这类产品全身影响小,从而降低不良反应发生概率。例如,
Oncostellae
开发的
OST-122
,其选择性作用于肠道局部,正被开发用于
炎症性肠病
,但类似产品如
Theravance
与
强生
合作开发的
TD-1473
,同适应症临床研究在2021年曾公布过一项失败结果。更多的JAK局部疗法被研制为外用制剂,用于
特应性皮炎
等
皮肤疾病
。如
瑞石
的
SHR0302
同时也有外用软膏剂,目前处于Ⅲ期临床研究阶段;
辉瑞
处于Ⅰ期临床研究阶段的
PF-07295324
和
PF-07259955
,也是外用制剂;
祐儿医药
从
Aclaris Therapeutics
获得的
JAK1/3
抑制剂ATI-1777,同样使用外用液体溶液剂型。当前同类产品已有芦可替尼乳膏于2021年获FDA上市批准,根据Incyte2022发布的财报,产品销售额已从2021年的0.05亿美元升至2022年的1.29亿美元。编辑|姚嘉总第1818期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
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机构
Johnson & Johnson
石药集团有限公司
云顶新耀医药科技有限公司
[+22]
适应症
斑秃
自身免疫性疾病
癌症
[+8]
靶点
JAK
PD-1
JAK1
[+10]
药物
乌帕替尼
阿布昔替尼
磷酸芦可替尼
[+14]
标准版
¥
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