全球新药进展早知道 07-28

2023-08-01

First in Class上市批准临床研究

药物研发进展

1.超6成患者症状完全清除！艾伯维单抗积极试验结果公布，治疗银屑病

7月27日，艾伯维（AbbVie）宣布其头对头IMMpulse临床4期试验的结果发布于British Journal of Dermatology期刊上。该试验评估在适合接受系统性治疗的中度斑块状银屑病成人患者中，Skyrizi（risankizumab）与获批口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂相比的疗效和安全性。分析显示，该试验达到主要终点，接受Skyrizi治疗患者的银屑病症状呈现显著改善。斑块状银屑病是一种免疫疾病，患者的皮肤细胞会过度生成，从而引起炎症性鳞屑性斑块，可能会引起瘙痒或疼痛。据估计，全球有超过1.25亿人患有该疾病。所有斑块状银屑病患者中，近四分之一的患者是中度到重度病例。Skyrizi是一种人源化、IgG1亚型的单克隆抗体，可以借由与IL-23的p19亚基结合而选择性地拮抗IL-23。IL-23是一种与炎症有关的细胞因子，被认为与许多慢性免疫疾病有关。目前，Skyrizi已获得三项FDA批准的适应症，包括克罗恩病、中重度斑块状银屑病，以及成人活跃期银屑病关节炎。这次所公布的IMMpulse试验是一项开放标签、疗效评估者设盲的研究，主要试验结果包括：第16周，接受Skyrizi治疗的患者中达到试验A阶段共同主要终点PASI-90（银屑病面积与严重程度指数改善至少90%）和静态医生总体评估（sPGA）0/1的比例显著更高（55.9%的患者达到PASI-90，75.4%的患者达到sPGA 0/1，而接受活性对照药物治疗的患者在此二指标的数值分别为5.1%和18.4%；两者均P<0.001）。连续治疗52周后，73.7%接受Skyrizi治疗的患者达到预定终点PASI-90，并有63.6%患者达到PASI-100。而接受活性对照药物的患者则分别有4.5%和2.7%达到PASI-90和PASI-100（两种比较的P值均 <0.001）。

2.阿斯利康依库珠单抗治疗儿童重症肌无力新适应症获欧盟批准

7月27日，阿斯利康宣布欧盟（EU）已批准扩大补体C5抑制剂依库珠单抗（Soliris）的应用范围，可用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性（Ab+）的6至17岁儿童和青少年的难治性全身性肌无力（gMG）。这是欧盟首个也是唯一一个获准用于治疗儿童重症肌无力患者的靶向疗法。依库珠单抗是全球首款获批的补体抑制剂，通过抑制终端补体来抑制免疫系统的失控性激活。依库珠单抗最初由Alexion开发，2020年12月，阿斯利康以390亿美元收购Alexion囊获依库珠单抗。根据阿斯利康财报，依库珠单抗2022年全球销售额达37.62亿美元。2017年，依库珠单抗首次在欧盟获批用于治疗某些成人gMG，并在美国、中国和日本获批用于治疗某些成人gMG。目前，Soliris用于治疗儿童gMG患者的上市申请正在或计划向多个监管部门提交。gMG是一种罕见的、使人衰弱的慢性自身免疫性神经肌肉疾病，会导致肌肉功能丧失和严重虚弱。欧盟委员会的批准是基于人用药品委员会（CHMP）的积极意见，以及依库珠单抗治疗难治性gMG儿科患者的III期研究结果。在该研究中，依库珠单抗针对既往接受免疫抑制治疗失败、疾病症状仍未得到明显缓解的难治性gMG儿科患者展现出了临床疗效。在第26周的定量肌无力（QMG）总分这一主要终点上，依库珠单抗较基线实现显著改善（-5.8 [95% CI -8.4， -3.13]，p<0.0004）。依库珠单抗在6岁及6岁以上儿童患者中的疗效和安全性与依库珠单抗在成人难治性gMG临床试验中的表现一致。最常见的不良反应是头痛和鼻咽炎。

3.正大天晴注射用曲妥珠单抗生物类似药正式获得NMPA批准上市

7月27日，正大天晴宣布其研发生产的注射用曲妥珠单抗生物类似药（商品名：赛妥）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于HER2阳性早期乳腺癌、转移性乳腺癌及转移性胃癌的治疗。公开资料显示，曲妥珠单抗能够特异性地作用于HER2的胞外区，阻止细胞内酪氨酸激酶的活化，抑制依赖HER2的肿瘤细胞的增殖和存活。此外，它还能通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）对肿瘤细胞进行杀伤。曲妥珠单抗原研产品为罗氏（Roche）赫赛汀，此前已在中国获批用于治疗乳腺癌和胃癌。根据正大天晴新闻稿介绍，该公司的注射用曲妥珠单抗严格遵照中国生物类似药研发与评价技术指导原则研制，其规格为150mg/瓶，即配即用，无需进行余液保存。同时，小规格剂量包装无需添加苯甲醇作为防腐剂来保障药物稳定性，降低临床治疗过程中因药物蛋白结构改变导致治疗效果不佳的风险，帮助患者减少发生溶血作用、头晕、头痛、恶心呕吐等不良反应，有助于实现患者长期高质量生存。据悉，本次注射用曲妥珠单抗生物类似药（TQ-B211）获批基于一项双盲、随机化、多中心、3期临床研究，评估了TQ-B211联合多西他赛与原研药联合多西他赛一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的有效性、安全性和免疫原性。研究结果显示，根据意向治疗分析人群（ITT）或符合方案集（PPS）分析，TQ-B211组与对照组两组间独立影像评估确认的24周（8个周期）内的客观缓解率（ORR 24w）RR值的90%CI落在等效性界值内，证明两组药物等效。独立影像评估的24周内疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）、独立影像评估联合治疗期间的无进展生存期（PFS）以及总生存期等次要指标，两组间差异均无统计学意义。安全性方面，TQ-B211组和对照组两组间AE和3级及以上AE发生率相近，证明两者安全性相似。

4.仁会生物全人源GLP-1类药物贝那鲁肽减重新适应症获批

7月27日，药监局官网显示，仁会生物的贝那鲁肽新适应症获批上市，用于减重。这是国内首个原研减肥新药，注射频率为一日三次。贝那鲁肽是一款全人源GLP-1类药物，主要通过增强饱腹感、延缓胃排空、调节食欲中枢等机制改善患者的饮食生活习惯，减少能量摄入，从而实现降低体重并使超重肥胖者综合获益。2016年12月，贝那鲁肽首次获批上市，用于成人2型糖尿病患者控制血糖或单用二甲双胍血糖控制不佳的患者。目前，仁会生物已完成一项针对肥胖患者随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心的III期临床研究，旨在评估贝那鲁肽注射液辅助生活方式干预，治疗成人超重/肥胖疗效和安全性。主要终点是在生活方式干预基础上，给予贝那鲁肽治疗16周，与安慰剂比较的体重控制效果，包括相对于基线期体重平均下降的百分比与安慰剂组的差值，以及相对于基线至少降低5%的受试者比例。随着肥胖人群的增加，人们的体重管理意识逐渐增强，降糖、减重也迎来了广阔的市场空间。GLP-1靶点也成为近年来糖尿病和减重赛道的研发热点。GLP-1是一种主要由肠道L细胞所产生的激素，是肠促胰素的一种，在人体内广泛分布，诸如胰腺、胃、小肠、心脏、肾脏、肺、大脑等组织器官中都存在GLP-1。正常人体内血糖浓度过高时，会刺激GLP-1释放，促进胰岛素分泌，从而达到降低血糖的效果。

5.默沙东和Moderna启动个体化新抗原疗法V940-001关键性3期试验

7月27日，默沙东（MSD）和Moderna宣布启动V940-001关键性3期临床试验，以评估在研个体化新抗原疗法（INT）V940（mRNA-4157）联合默沙东的PD-1抑制剂Keytruda，作为经手术切除高风险黑色素瘤（IIB-IV期）患者辅助疗法的疗效与安全性。V940-001试验的全球病患招募已经开始，首批患者目前正在澳大利亚入组。Moderna与默沙东所开发的在研mRNA-4157癌症疫苗包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子，该疫苗是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成。当将此癌症疫苗注射入体内时，这些RNA所携带的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并通过体内的抗原呈递，刺激产生T细胞抗肿瘤反应。根据KEYNOTE-942临床2b期试验的数据，美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）分别授予mRNA-4157与Keytruda组合突破性疗法认定（BTD）和PRIME资格，作为辅助疗法用以治疗完全切除后的高风险黑色素瘤患者。在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会当中，两家公司公布了mRNA-4157与Keytruda组合，在157位经手术切除高风险黑色素瘤（III/IV期）患者中的疗效与安全性。在总意向治疗（ITT）人群中，mRNA-4157与Keytruda联合的辅助治疗在次要终点无远处转移生存期（DMFS）上显示出统计学显著和临床有意义的改善，与单独使用Keytruda相比，降低肿瘤产生远处转移或死亡的风险达65%（HR=0.347，95% CI：0.145-0.828]；单侧P值=0.0063）。

6.Enhertu治疗HER2表达实体瘤再获积极结果

7月27日，阿斯利康和第一三共联合宣布，正在进行的II期DESTINY-PanTumor02研究的主要分析结果显示，Enhertu（德曲妥珠单抗）在既往接受过治疗的多种HER2表达晚期实体瘤患者中实现临床意义上的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）改善，这是该研究的两个次要终点。这些数据将为目前与全球监管机构的讨论提供支持。DESTINY-PanTumor02研究是一项全球性、多中心、开放标签、多队列的II期临床试验，共纳入268例患者，旨在评估Enhertu（5.4mg/kg）在接受过治疗的局部晚期、不可切除或转移性的表达HER2的实体瘤患者中的疗效和安全性。该研究共包括胆道癌、尿路上皮癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和罕见癌症7个队列。在主要分析中，根据研究者评估确认的客观缓解率（ORR）（主要终点）和缓解持续时间（DoR）（次要终点），Enhertu继续显示出持久的缓解，巩固了最近在2023年ASCO年会上公布的试验中期分析结果。在主要分析中观察到的安全性概况与之前的数据以及Enhertu的其他试验一致，没有发现新的安全性问题。间质性肺病（ILD）的发病率和严重程度与Enhertu在其他试验中观察到的一致，经独立评审委员会认定，5级ILD事件发生率较低。阿斯利康首席医疗官兼肿瘤学首席开发官Cristian Massacesi表示：“Enhertu的PFS和OS结果，以及进一步随访发现的持续、稳健、持久的肿瘤缓解，凸显了这一重要药物对于目前没有靶向治疗选择的HER2表达癌症患者的潜在价值。由于这些癌症患者的大量需求尚未得到满足，我们正与卫生监管部门合作，尽快将Enhertu带给可能从这种药物中获益的HER2表达癌症患者。”

7.针对肠-脑轴，潜在“first-in-class”阿尔茨海默病疗法早期临床结果积极

7月27日，Viage Therapeutics公司宣布，其潜在“first-in-class”口服疗法DGX-001在1期临床试验中获得积极结果。DGX-001是一种在肠道中靶向AVPR1A受体的口服药物。DGX-001显示了良好的安全性特征。此外，定量脑电图（qEEG）测量的脑活动变化，支持基于AVPR1A的肠-脑轴调节的作用机制。基于这些结果，该公司计划启动2期临床试验，在由于阿尔茨海默病或帕金森病出现轻中度认知障碍的患者中检验这款疗法的效果。肠-脑轴是指的是涉及多个生物系统的连接网络，它们允许肠道细菌与大脑之间的双向信息交流。这对维持胃肠道、中枢神经系统和微生物系统的稳态至关重要。网络中的信息交流通路包括化学递质、神经通路和免疫系统等直接和间接的信号通路。DGX-001代表了一种靶向肠-脑轴的潜在“first-in-class”药物。它的拟定作用机制是通过与肠道内分泌细胞上的特异性受体相互作用来调节迷走神经，从而调节脑细胞活性。这款疗法只在肠道局部产生作用，无需全身药物暴露，也无需穿过血脑屏障，就可以对大脑活动产生影响。这项1期临床试验是在68例健康志愿者中进行的DGX-001单次剂量递增和多次剂量递增的随机双盲、含安慰剂对照的安全性、耐受性和药代动力学研究。研究结果显示DGX-001具有良好的安全性特征和耐受性。口服给药后，DGX-001不能被全身检测到，因为它具有肠道作用和肠道限制性，这支持有利的安全性特征。通过qEEG变化进行测量，DGX-001显示了临床活性的潜在信号，包括改善认知和执行功能的潜力。总体而言，这些临床结果与临床前数据一致，也表明DGX-001的肠道限制性作用机制及其在情绪和认知功能模型中的疗效。

8.邦耀生物新一代通用型CAR-T疗法获批临床

7月27日，邦耀生物宣布，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已批准其靶向CD19基因修饰的异体嵌合抗原受体T细胞注射液BRL-301的临床试验申请（IND），用于治疗急性淋巴细胞白血病。据邦耀生物新闻稿介绍，BRL-301作为通用型异体CAR-T制剂，具有可及性高、成本低、质量稳定等诸多特点，此前已在研究者发起的临床试验（IIT）中体现出了显著疗效和高安全性。急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种异质性的白血病，也是B细胞恶性肿瘤中的一种类型。该病现有的治疗方法包括化疗、靶向治疗、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂与造血干细胞移植治疗等，但5年无疾病生存率仅为30%-40%。其中，异体造血干细胞移植效果虽好，但常常存在缺乏供体、并发症多、疾病不易控制等问题，且移植成功的患者仍然存在较高的复发几率。BRL-301是基于邦耀生物通用型细胞平台（TyUCell）开发的全新一代UCAR-T产品，主要利用基因编辑技术改造异体免疫细胞，有效避免了异体细胞移植中可能存在的移植物抗宿主病（GVHD）和宿主抗移植物排斥反应（HvG）风险，在保障细胞产品安全性和有效性的基础上，真正实现了免疫细胞治疗产品的通用化，该产品拟开发适应症领域为B细胞恶性肿瘤。根据邦耀生物新闻稿，其新一代CD19 UCAR-T产品具有以下临床优势：1）极大的患者可及性，通过系统的基因编辑和改造实现有效的免疫逃逸，在治疗过程中无需对患者进行人类白细胞抗原（HLA）分型筛选；2）更高的临床安全性，无需对患者进行额外的清淋或者免疫抑制；3）更优的临床治疗效果，其T细胞来自于年轻的健康供者，在回输体内后具有极佳的扩增潜力和持久性。

9.默沙东联合开发，抗肿瘤1类新药在中国申报临床

7月26日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，默沙东（MSD）申报的1类新药MK-5684片临床试验申请获得受理。公开资料显示，MK-5684片（ODM-208）是一款口服非类固醇CYP11A1抑制剂，正在由默沙东和Orion公司合作开发，该产品目前正在2期临床试验中用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。mCRPC是前列腺癌的一种形式，肿瘤已扩散至前列腺以外。大多数男性在确诊时患有局部前列腺癌，可通过手术或放疗进行治疗。前列腺癌细胞的生长具有雄激素依赖性，故患者最初对雄激素剥夺治疗（ADT）敏感，而经持续ADT后仍然发生疾病进展的患者会发展为mCRPC。研究表明，类固醇激素是驱动前列腺癌的关键因素之一，细胞色素P450 11A1（CYP11A1）是类固醇合成过程中的重要酶，靶向CYP11A1提供了抑制类固醇激素生产的有效手段。ODM-208是Orion公司发现和开发的一款CYP11A1特异性口服非类固醇抑制剂，用于治疗激素依赖性的癌症，比如前列腺癌。通过抑制CYP11A1酶的活性，ODM-208可以抑制所有类固醇激素和可能激活雄激素受体（AR）信号通路的激素前体的产生。这与AR配体结合域（LBD）激活体细胞点突变的患者尤其相关，体细胞点突变是mCRPC中对激素治疗的抵抗机制之一。ODM-208的1期数据已经于2022年在美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）上公布。共有44名中位年龄为70岁的mCRPC患者接受了ODM-208治疗。总体而言，32%的患者实现了PSA（前列腺特异性抗原）降低50%。在AR LBD突变患者（17名）中，68%的患者PSA降低了50%。

机构