Opevesostat

熟悉创新药的朋友，一定了解VIC模式。 VIC模式，即“VC（风险投资）+IP（知识产权）+CRO（研发外包）”三者相结合的新药研发模式。最初起源于美国，经过几十年发展，已成为美国创新药研发的一条成功之路。近年来，随着大批海归回国创业，VIC模式开始在中国创新药研发领域流行。相较于传统模式，VIC模式具有高效、轻资产、低成本等优点。但VIC模式成功运营的背后，对于运营团队的要求非常高，特别是公司对CRO的管理效率，极大地影响了公司的研发进度。 那大家了解VLC模式吗？ VLC模式与VIC模式类似，不同之处在于将“IP”换成了“Lab”。值得一提的是，VIC模式中的IP是有限的，每引进一个就需要不菲的成本，且IP产出者不一定会深度参与企业的成果转化。而VLC模式将公司与科研实验室深度绑定，Lab可持续为公司输入IP，且IP产出团队会深度参与后续转化，让成果以最快速度走向临床。在VLC模式下，公司在早期阶段既能保持相对“轻资产”的状态，也能充分利用实验室的资源实现与CRO的高效对接和管理。 01 一家90%资金可用于推进管线的Biotech VLC模式虽然与VIC模式类似，但目前使用VLC模式运营的创新药企业却很少见。 致本医药联合创始人兼CEO孔启迪博士告诉动脉网，“如果单讲科学家与产业专家合伙创业，这种情况很多，但科学家的实验室直接和创新药企深度绑定的情况很少。一方面，VLC模式需要一套非常成熟的科技成果转化体系；另一方面，VLC模式对实验室的PI要求非常高，需要PI科研成果高产且高质量。要想同时满足这两个条件，十分困难。” 而上述两个条件，中山致本医药科技有限公司刚好都具备。其一，致本医药依托中国科学院上海药物研究所及中科中山药物创新研究院建立，背靠我国成果转化最强单位。其二，致本医药由中国科学院上海药物所课题组长、中科中山药物创新研究院药化中心主任杨玉社教授领衔，杨玉社教授团队具有高质量、高产量的科研成果。 杨玉社教授具有30多年创新药研发和产业化经验，在原创性抗菌药物、抗肿瘤药物和抗凝血药物的研发工作中，积累了丰富的创新药物研究与开发经验。在科研领域，杨教授在 J.Med.Chem 等杂志发表论文80余篇，申请国内外专利60余项；在产业领域，近年来杨教授领导团队先后研发出6个创新候选药物，5个实现转让，4个获得临床批文，2个处于临床前研究阶段。 值得强调的是，2009年，杨玉社教授领衔成功研制出我国第一个具有自主知识产权的氟喹诺酮新药盐酸安妥沙星。该药是1993年实施药品专利法以来我国科学家创制的第一个化学新药（NCE），也是我国首个具有自主知识产权的1.1类氟喹诺酮类创新药，填补了我国在该领域40余年的空白，积极推动了我国创新药物的研究与发展，获得国家技术发明奖二等奖。2017年，央视科教频道《走近科学》栏目专门制作并播放了盐酸安妥沙星研发过程的纪录片《新药从何而来？》。 孔启迪博士回忆，“在中国科学院上海药物所杨玉社课题组的求学经历让我受益匪浅，杨老师在科学研究上不服气、不辜负、不停步的态度和追求实业报国的精神一直熏陶着我。所以过去十年，在从事新药早期发现和临床前开发工作中，我一直伴有推动科技成果转化的创业想法，打通科技成果从实验室到临床应用的障碍。恰好中国科学院上海药物所与中山市达成深度战略合作，且双方非常支持成果转化，计划打造生物医药创新产业集群。在天时地利人和都具备的条件下，在杨玉社教授的带领下，我们创立了致本医药，2021年初落地广东中山市。” 在与杨玉社教授实验室深度绑定的情况下，受益于VLC模式，致本医药可以高效发展，公司能够在更早阶段参与到实验室药物发现工作，包括立项、传递临床和市场理念，为科学家的成果形成和转化搭好桥梁。孔启迪博士告诉动脉网，“因为在立项之初公司就会参与项目，所以致本医药的VLC模式有快速启动、轻资产等特点。在项目早期阶段我们几乎没有固定资产投入，人力资本投入也极少，可以把90%资金投入到后续推进管线中，极大提高公司的研发及资金使用效率。” 02 聚焦肿瘤与感染领域，瞄准百亿美元市场 基于杨玉社教授团队过往30年的科研和产业积累，目前致本医药聚焦恶性肿瘤和严重感染两大重大疾病领域，有数款重磅在研管线呈梯度快速推进中，适应症涵盖前列腺癌、乳腺癌、多药耐药菌感染等具有明显临床痛点和广阔市场空间的疾病。 其中，在恶性肿瘤领域，致本医药目前进展最快的管线是ZB-002，其首发适应症为恩杂鲁胺、阿比特龙等新型内分泌治疗后疾病进展或复发的mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）。目前，临床mCRPC患者治疗手段有限，疗效不理想，且患者数以十万计，是临床亟待满足的巨大需求。ZB-002（分子量＜500 Da）是一款全新作用机制、全新结构的靶向AR-NTD（雄激素受体氮端结构域）的分子胶，能高效降解各种点突变及剪切变异体AR（包括AR-V7），能治疗AR过表达/点突变/剪切变异体等各种致病AR背景的mCRPC患者。 相较于ARV-766等众多临床在研的靶向AR-LBD（配体结合域）的PROTAC类降解剂，ZB-002作为AR-NTD分子胶，具备更好的成药性和更宽的抗mCRPC谱两大明显优势，在首发适应症中可覆盖患者人数是ARV-766等众多PROTAC分子的4倍。临床前研究证明，ZB-002体内外抗肿瘤活性强大、代谢性质优异、安全性好，有潜力向前拓展至转移性激素敏感前列腺癌、非转移性激素抵抗前列腺癌，甚至初发前列腺癌，目标市场瞄准规模超百亿美元的前列腺癌新型内分泌治疗领域。该管线全球进展领先，具有国际竞争优势和重磅炸弹潜质，预计于近期申报IND。 在严重感染领域，致本医药目前进展最快的管线是ZB-001。ZB-001是新型细菌拓扑异构酶抑制剂，在抗菌活性、代谢、安全性等方面超过同类明星产品Zoliflodacin（已完成临床III期），具有Best-in-Class潜质。ZB-001体内外抗菌活性优异、广谱，可有效治疗淋病和各种敏感/耐药革兰氏阳性菌引起的感染性疾病，覆盖利奈唑胺全适应症，有望改变目前淋病治疗药物单一、耐药和用药便利性等问题，超越临床现有疗法，填补该领域多年来的新药空白。2023年7月，ZB-001获得NMPA临床默示许可，进一步得到监管部门认可。该管线有望五年实现上市。 除了上述两款核心管线之外，致本医药还拥有针对HR阳性乳腺癌脑转移的管线ZB-003，以及抗革兰氏阴性菌管线ZB-004，目前均处于国内同类型管线第一梯队。 03 未来可期，MNC也在重点布局相关管线 提及为何布局上述两个领域的管线，孔启迪博士表示，“细菌耐药领域具有明确临床需求，且细菌耐药性威胁大众公共卫生安全和国家安全，是具有战略意义的研究领域，也是杨玉社教授课题组擅长的领域，我们团队有抗菌新药全生命周期的经验。而且抗菌药物动物试验和临床试验的相关性较强，能够较快地将产品推向市场，所以我们2021年首个项目选择了这个领域。而致本医药选择抗肿瘤领域，一方面是因为该领域爆发力强、市场潜力大，另一方面则是当时杨玉社教授团队意外发现了全新结构全新机制的AR-NTD降解分子胶，并非通过CRBN通路发挥作用，有潜力成为前列腺癌领域的重磅新药。” 随着管线的顺利推进，后续致本医药也将从早期单纯靠VC资金支持发展的初创药企，转变为一家抗风险能力较强的、通过对外授权形成“造血”功能的Biotech。 例如，致本医药重点推进的ZB-002，是一款具有国际竞争优势的AR降解分子胶管线。其瞄准的mCRPC领域，在新型内分泌治疗上近年来仅有恩杂鲁胺和阿比特龙这两款药物获批。虽然上述两款重磅产品临床应用广泛，但都存在明确的耐药性问题。因此，该领域急需更新换代的产品，也是MNC 争相BD的重点和热点。近年来，默沙东、罗氏、诺华等巨头都在前列腺癌新型内分泌疗法领域达成过重磅合作，包括默沙东以16亿美元从Orion公司引进CYP11A1抑制剂opevesostat（MK-5684/ODM-208）、罗氏以6.5亿美元从济民可信引进AR PROTAC分子JMKX002992以及诺华以11.6亿美元从Arvinas公司引进AR PROTAC分子ARV-766和临床前AR-V7 PROTAC项目。 随着公司的发展，致本医药后续还会陆续公布其他具有吸引力的项目，公司也期待与产业链伙伴积极交流与合作，在合适的时机开展BD等灵活的合作模式，加速创新疗法的全球可及性。 对于未来，孔启迪博士分享了一段自己本科母校湘雅医学院院歌中的歌词，“公勇勤慎，诚爱谦廉。求真求确，必邃必专。”其中的“爱”，指对患者的关怀，强调医疗健康从业者应该以患者为中心，以临床需求为导向。未来，致本医药将继续践行这一理念，长期与临床医生保持密切沟通，围绕中国和全球不同场景临床实际需求，以终为始，致力于开发临床急需的、突破性的创新疗法，让更多患者从中获益。 期待致本医药立足中国，面向全球，与中国科技成果、中国科学家携手合作，以国际视野和国际标准，向全球讲述更多的中国创新医药故事。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

点击蓝字 关注我们 郝文哲，宋刚，邢念增（国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 泌尿外科，北京 100021） 通信作者：宋刚 E-mail：songgang@cicams.ac.cn；邢念增 E-mail：xingnz@cicams.ac.cn 作者简介 邢念增  教授 主任医师、博士研究生及博士后导师 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院副院长 全国人大代表 中央保健委员会 会诊专家 “百千万人才工程”国家级人才 国家“有突出贡献中青年专家” 国之名医 “吴杨奖”获得者 享受国务院特殊津贴 担任中国医师协会泌尿外科医师分会会长、北京医学会泌尿外科分会候任主任委员、中华医学会泌尿外科分会委员兼副秘书长、全球华人医师协会理事兼泌尿分会副会长、中国抗癌学会常委、中国抗癌学会泌尿肿瘤专业委员会副主任委员兼秘书长、中国医院协会常务理事、亚洲机器人泌尿外科学会委员、UroPrecison杂志主编、《中华医学杂志》副总编、《中华腔镜泌尿外科杂志》副总编、 《中华泌尿外科杂志》常务编委、J of Urology 编委、《中华肿瘤杂志》编委等职务 擅长泌尿系肿瘤的诊治及泌尿微创手术、多项技术处于国内或国际先进水平 国内外发表学术论文390余篇，其中SCI 130余篇。获省部级以上科技奖10余项 宋刚 教授 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科主任医师，北京协和医学院硕士研究生导师，廊坊院区泌尿外科副主任。专业为泌尿男生殖系统肿瘤精准诊断与机器人/腹腔镜治疗。 现任中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊UroPrecision执行主编，中国医师协会泌尿外科医师分会青年委员学组秘书，中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜外科分会委员，北京医学会泌尿外科学分会青年委员会委员，北京市抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会青年委员会委员。主编专著3部，科普著作6部。获北京市科学技术奖科学技术进步奖一等奖（第一完成人），获发明专利1项，实用新型专利4项。承担国家重点研发计划课题1项。 郝文哲 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科硕士研究生。 【摘要】前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球范围内男性泌尿生殖系统中最为常见的恶性肿瘤类型。在美国，前列腺癌的发病率位居男性癌症患者的首位，占比高达29%，并且这一比例呈逐年增加的趋势。在中国，PCa的发病率同样呈现出上升趋势，现已成为男性中第六大常见癌症。先前局限性PCa的主要治疗方式包括根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）和放射治疗。近年来，局部治疗凭借其良好的控瘤率及低并发症风险的优势，已成为低中危局限性PCa的主要治疗方式，并被写入治疗指南中。本文主要回顾了2024年度PCa在局部治疗方面及其他治疗方面突破性进展，旨在为PCa的临床治疗决策提供更多选择。 【关键词】前列腺癌；局部治疗；内分泌治疗；免疫治疗 前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，其发病率居美国男性癌症患者首位（29%），并表现出逐年上升趋势[1]。在我国，PCa发病率也呈上升趋势，位居男性癌症第六位[2]。与国外数据明显不同的是，我国局部晚期或晚期PCa患者占比较高（国外20%左右，我国70%左右）[3]。但得益于肿瘤治疗技术的发展及肿瘤预防筛查工作不断得到重视，早期局限性PCa的诊断比例逐年增高[4]，PCa年龄标准化5年相对生存率得到明显改善，由2008—2010年的64.6%增长至2019—2021年的73.9%[5]。局限性PCa的标准治疗方式主要包括根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）和放疗，虽然以上2种方法都对局限性PCa有可靠的疗效，但患者对治疗后并发症如阴茎勃起功能障碍和尿失禁的担忧广泛存在，均促进了保留器官的局部治疗的出现及发展[6]。PCa的局部治疗目前已成为一种安全有效的治疗方法，适用于经过筛选的低风险和中风险局限PCa患者。局部治疗旨在有选择地靶向治疗有临床意义前列腺癌（clinically significant prostate cancer，csPCa）（GG≥ 2级）病变，同时保留相邻的无病变前列腺组织。这种方法通过降低治疗相关的副作用风险，从而最大限度地减少并发症的发生率并保持与泌尿生殖功能相关的生活质量。此外，随着多参数磁共振（multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI）在病灶性质和定位方面的不断应用及改善，使得局部治疗作为治疗方法越来越受欢迎[7]。本文主要针对2024年度PCa在局部治疗方面的新进展及其他治疗方式中最具突破性的研究结果进行回顾与总结。 1 前列腺癌局部治疗 PCa局部治疗方式包括高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）、不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）、冷冻消融、光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）和光热疗法（photothermal therapy，PTT）等，其中HIFU及冷冻消融是目前最常见的局部治疗方法。近年来，随着IRE及其他局部治疗方法取得理想的研究结果，PCa局部治疗正得到越来越广泛地应用。 1.1 HIFU HIFU将高能超声波聚焦在前列腺局部的恶性病变上，组织局部产生高热作用（60～90 ℃），通过热效应、机械效应、空化效应和辐射作用，使目标区域的肿瘤细胞出现凝固性坏死[8]，达到治疗目的。手术要求前列腺体积小于40 ml，病灶距离探头小于4 cm。手术入路包括经直肠和经尿道2种，是所有局部治疗中无创度最高的治疗方法[9]。近年来，多项研究证实HIFU治疗局限性PCa具有短期控瘤率高，并发症发生率低等优点，可有效保留患者尿控和性功能，显著提高患者的术后生活质量[8]。 2024年美国泌尿外科学会（American Urological Association，AUA）年会发表了一项最新的多中心、前瞻性、非劣效性试验（NCT04307056），此项研究重点评估在46个中心接受治疗的3 328例患者中，HIFU组（n=1 967）和RP组（n=1 361）在主要研究终点——无挽救性治疗生存率（salvage treatment-free survival，STFS）上的差异。调整年龄后的分析显示，HIFU组的30个月STFS为90.1%（95%CI为88.2%～92.0%），而RP组为87.6%（95%CI为83.9%～91.4%）（HR=0.71，95%CI为0.52～0.97，P＝0.034 0）。因此，在30个月时，与RP相比，HIFU的STFS显示出非劣效性。此外，泌尿系统症状评分提示HIFU组对泌尿系统功能的不良影响明显更少[10]。这意味着，HIFU可能是一种可行的非侵入性治疗选择。一项持续3年的前瞻性试验共纳入6例GG 1级和85例GG≥2级PCa患者，所有患者均接受HIFU治疗，其中83例患者至少接受了一次术后活检。术后6、12、36个月任何GG≥2级PCa的无失败生存率（failure-free survival，FFS）分别为79%（95%CI为80%～88%）、57%（95%CI为48%～69%）和44%（95%CI为34%～56%）。3年疾病特异性生存期（disease-specific survival，DSS）为100%，无失败生存期（failure-free survival，FFM）为99%。此项研究再次揭示了局部HIFU出色的治疗效果，同时也强调早期随访活检对于在正确的时间改变或继续治疗模式至关重要[11]。此外，一项多中心、跨国前瞻性队列研究也展示了类似的结果。此试验共纳入184例局限性、低至中风险PCa患者，在所有招募的患者中，16%为csPCa，经活检证实，其中13.4%患者治疗失败。早期和晚期不良事件（adverse event，AE）分别为17%和8%，大多数患者术后功能结果稳定或改善，术后12、36个月的无尿失禁率分别为98%、100%，在使用国际勃起功能指数-5（international index of erectile function-5，IIEF-5）进行的勃起功能评估及使用扩展PCa综合指数（expanded prostate cancer index composite，EPIC）进行的肠道功能评估中，与基线相比，随访时总体得分一致[12]。 虽然以上三组前瞻性临床试验均提示HIFU治疗局限性PCa具有较好的短期肿瘤控制效果，且自2020年起HIFU已连续4年被中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南推荐为治疗PCa的重要手段，但2024年前欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）和AUA指南表明，这种治疗方法缺乏长期的前瞻性数据，因此并不推荐在临床试验以外的主要场合中使用HIFU。近期一项回顾性研究也提示在将HIFU作为局限性PCa治疗方案之前，仍需更多的前瞻性试验。此研究共纳入35个前瞻性/回顾性试验，以生化无病生存率（biochemical disease-free survival，bDFS）、总体生存率和PCa DSS、阴性活检率为主要统计指标。共纳入6 618例患者，随访期间bDFS率在各个试验中差异很大，从21.7%到89.2%不等。在3项试验中，HIFU后的10年PCa DSS为90%、99%和100%。在研究中，HIFU后的阴性活检率从20%到92.7%不等。目前非常需要更具前瞻性的长期数据，特别是将HIFU与RP、外照射放疗（external beam radiotherapy，EBRT）和主动监测（active surveillance，AS）进行比较[13]。 HIFU除对肿瘤组织实现局部热消融外，还可能发挥免疫调节作用。PCa模型中的临床前研究和临床数据都突出了HIFU调节免疫系统的潜力，具体机制包括释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式，激活先天免疫细胞，促进抗原提呈给适应性免疫细胞，增强肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞的激活和增殖，以及通过减少调节性T细胞和骨髓源性抑制细胞的活性来减弱免疫微环境的抑制状态[14]。将HIFU与其他免疫疗法（如检查点抑制剂和癌症疫苗）相结合，有望产生协同抗肿瘤效果。HIFU与经尿道钬激光前列腺剜除术（trans-urethral holmium laser enucleation of prostate，HoLEP）联合治疗局部PCa体现出较好的疗效和安全性。在100例前列腺重量大于60 g的患者中，74例患者接受了HIFU单一治疗，26例患者接受了HoLEP和HIFU联合治疗。与仅HIFU组相比，联合组在不同间隔内的前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）指标明显较低，在整体和局部复发率以及治疗失败率方面没有发现差异。长期随访中，国际前列腺症状评分（international prostate symptom score，IPSS）比较无显著差异[15]。 将人工智能（artificial intelligence，AI）与HIFU相结合的AI-HIFU技术被给予越来越多的关注，一项荟萃分析囊括了全球8项研究、来自5个国家的1 819例患者数据。在接受AI-HIFU治疗后的6个月内，PSA平均水平达到了一个显著的低点，即2.2 ng/ml。此外，患者在治疗后的并发症情况不高，例如尿道感染率约为3.0%，尿失禁发生率低至1.9%，肠损伤发生率仅为0.9%；尤为值得注意的是，在性功能保留方面，AI-HIFU疗法展现出了明显优势，术后阴茎勃起功能障碍的发生率约为16.7%，远低于根治性手术及放疗后近60%的阴茎勃起功能障碍率，AI-HIFU技术展现了极低的并发症发生率和优秀的癌症控制效果[16]。 1.2 IRE IRE是一种利用针电极之间的脉冲电流引起组织消融，产生非热凋亡而不是凝固性坏死的局部疗法。早期临床数据显示，PCa的现场清除率好，副作用毒性小，尿失禁风险低[17]。 多项临床试验对IRE治疗局限性PCa的疗效及并发症进行了进一步探究。一项国际多中心前瞻性临床研究（NCT02255890）入组了411例组织学确诊PCa的患者，所有患者均接受IRE治疗，其中116例患者在IRE后12～18个月内反复接受了前列腺活检。在24.1%（28/116）的患者中发现csPCa（Gleason评分≥3＋4）。IRE后3个月，AE发生率为1.8%，3级或以上的AE较少见。IPSS最初恶化，但在6个月后恢复到基线水平。IIEF-5在3个月后恶化从16.0下降至12.1（P＜0.001），之后保持稳定。短期内IRE对局灶性PCa有较好的治疗效果，长期的肿瘤结果需要进一步的调查和跟进[18]。PRESERVE研究（NCT04972097）旨在评估NanoKnife系统在中风险PCa患者中切除前列腺组织的安全性和有效性，是美国第一个使用此系统对前列腺进行IRE的大规模、前瞻性、关键性临床试验。共有121例受试者，Gleason分布为3＋4（80.2%）和4＋3（19.8%）。在6个月时，所有有可用数据的患者（n＝74）的PSA中位数百分比下降了67.6%（52.3%～82.2%）。只有10例受试者（8.3%）经历了3级AE，未报告≥4级AE。PRESERVE试验的最终结果将在12个月时进一步评估安全性、肿瘤学和生活质量结果[19]。 共有14项研究报告了899例接受IRE治疗的局限性PCa患者。在所有研究中，77%的患者在消融区内报告了复发[20]。目前拟通过IRE联合其他治疗方案以降低局部治疗复发概率。RTIRE研究（NCT05345444）是一项前瞻性、单臂Ⅱ期临床试验，重点评估IRE与磁共振引导放疗（mr guided radiation therapy，MRgRT）组合治疗中风险PCa的安全性及肿瘤疗效。将IRE与低剂量放疗相结合，既可以减少全剂量放疗的治疗影响，又最大限度地减少局部治疗的复发风险，从而为中风险PCa及局限性csPCa提供一种新的治疗模式[21]。此研究目前正在进行中，尚未公布研究结果。 IRE作为PCa局部治疗方法中除HIFU外另一大治疗方案，其对PCa肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的影响同样备受关注。IRE-IMMUNO研究发现，IRE在局限性PCa中具有系统性和肿瘤特异性免疫刺激作用，并支持与CTLA-4免疫检查点抑制剂结合使用，以增强Treg消耗和适应性T细胞激活。IRE可以作为催化剂，将PCa TME转化为“热”免疫允许状态，并增加有效免疫治疗的潜力[22]。 1.3 冷冻消融 冷冻消融通过使局部区域细胞内外形成冰晶、渗透压/酸碱度改变及微血管损伤，导致细胞凋亡和坏死，以及继发免疫反应引起肿瘤免疫杀伤，已成为局限性PCa可选择的治疗方式之一。 2024年美国癌症研究学会（American Association for Cancer Research，AACR）年会上发布的冷冻溶瘤＋免疫新型组合疗法SYNC-T（NCT05544227）取得令人瞩目的进展。该试验共入组15例转移性去势抵抗性PCa（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者，先通过探针精准定向、插入患者肿瘤，将肿瘤冷冻溶解，肿瘤溶解后所释放的肿瘤特异性抗原被免疫系统识别，随后注射多靶点药物SV-102，此药由PD-1、CTLA-4及CD40和TLR9激动剂的活性成分构成。15例入组患者中共有13例患者可评估，其中11例患者肿瘤出现缓解。84.6%患者经SYNC-T疗法治疗后肿瘤大幅缩小或消失，其中大幅缩小的人占比46.1%，其余38.5%的人肿瘤全部消失，还有15.4%的患者肿瘤保持稳定。此外，在出现骨转移的患者中，53.8%患者的骨转移病灶完全消失。该疗法最常见AE主要包括发烧（20%）、血尿（20%）、出汗（13.3%）、呕吐（13.3%）和尿潴留（13.3%）。无3～4级自身免疫性AE，但有2例3级或更高级AE——尿潴留和脊髓压迫。此研究目前仍在进行中，未来还可能观察到更好的疗效数据，为mCRPC患者带来全新的治疗方式[23]。 我国一项单中心、回顾性研究纳入105例PCa患者，所有患者均进行PCa冷冻消融术。术后6周中位PSA为0.23 ng/ml（0.01～1.22 ng/ml），术后12周中位PSA为0.02 ng/ml（0.01～0.49 ng/ml）。随访期间29例（27.6%）发生PSA进展，中位无PSA进展时间为808.0 d。术后严重并发症发生概率低，仅1例出现膀胱颈口尿道狭窄，2例出现尿潴留，2例出现非肿瘤性死亡。单因素分析结果显示，术前PSA、T3期、T4期是无PSA进展的预后预测因素。多因素分析结果显示，T3期和T4期是无PSA进展的独立预后预测因素。此研究提示PCa冷冻消融治疗安全性高，在高度选择的患者群体中疗效较为理想[24]。另一项以组织活检作为研究终点的单中心回顾性研究比较了部分腺体冷冻消融术和RP之间治疗中风险（GG 2～3级）PCa的效果差异，结果表明，在短期随访期间，使用部分腺体冷冻消融术治疗失败的风险几乎高出5倍（HR=4.6，95%CI为2.7～7.9，P＜0.001）[25]。 冷冻消融治疗也是放射治疗失败后挽救性治疗的一种方式[26]。一项多中心回顾性研究比较了挽救根治性前列腺切除术（salvage radical prostatectomy，SRP）及挽救前列腺冷冻消融术（salvage cryosurgery of the prostate，SCAP）治疗放疗后局部复发PCa的成功率差异。治疗成功定义为PSA最低值＜0.4 ng/ml。研究结果提示，尽管接受手术的患者的成功率更高，但SRP与SCAP无显著差异（88%∶67.7%，P＝0.216）。与SRP相比，SCAP的主要优势在于更少的侵入性操作，更低的尿失禁及勃起功能异常发生率，更短的住院时间[27]。 1.4 PDT和PTT 光疗已成为传统治疗的替代方案，通过光能的转化，对癌细胞产生选择性的光化学或光热效应，进而破坏癌细胞[28]。根据机制不同可以分为PDT和PTT。 PTT利用光热转化剂（photothermal agent，PTA）引起的光热效应，将从外部光吸收的能量转化为热能，进而导致细胞温度升高，生化反应加快，形成活性氧（reactive oxygen species，ROS）和氧化应激。这诱导了癌细胞的根除和/或提高其对其他治疗的敏感性，以促进免疫疗法或化疗等其他治疗方法的使用[29]。金纳米颗粒（gold nanoparticles，AuNPs）具有出色的光学和物理化学特性，可以作为PTT中的增强剂使用。一项前瞻性、开放标签、单臂、多中心临床试验共纳入46例（GG 1～3级）的PCa患者，接受单次AuNPs静脉注射及亚消融剂量近红外激光照射，主要疗效指标为3个月时MR/超声融合活检阴性。结果显示，3个月时基线平均PSA水平由9.5 ng/ml降至5.9 ng/ml，治疗成功率66%，12个月时基线平均PSA水平进一步降至4.7 ng/ml（P＜0.000 1），治疗成功率73%。尿路症状和生活质量评分无显著变化，性功能在12个月时恢复。未报告3级或4级AE。这项首次人体应用纳米粒子引导的局部光热消融治疗PCa的临床试验表明，此方法是一种有前景的局限性PCa靶向治疗方案[31]。 PDT通过引起光氧化反应，形成局部的ROS，进而诱导细胞毒性作用来破坏细胞[32]。这项技术已经在前列腺肿瘤上进行了测试，取得了良好的效果[33]。2024年2项研究进一步评估了PDT对寡进展mCRPC病变的影响。其中一项回顾性研究提示PDT可以延缓寡进展mCRPC的进展，在具有可接受耐受性的同时提高后续全身治疗的疗效[34]。另一项前瞻性、单臂、非随机化的2期试验（MEDCARE）表明使用PDT治疗寡进展mCRPC的无后续全身治疗生存期（next systemic therapy free survival，NEST-FS）中位数为17个月，没有任何早期或晚期≥3级的毒性。因此，这种靶向疗法的毒性非常低，并将开始新全身治疗的需要推迟了17个月[35]。 2 前列腺癌其他治疗 2.1 内分泌治疗 内分泌治疗在局限性PCa方面有多项临床研究有所进展。一项Ⅱ期单臂新辅助试验提示对于高风险局限性前列腺癌（high-risk localized prostate cancer，HRLPC）/极高风险局限性前列腺癌（very high-risk localized prostate cancer，VHRLPC）患者，接受4个月的帕米帕利联合阿比特龙和雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy，ADT）的新辅助治疗是有效且安全的[36]。另一项多中心、开放标签、单臂Ⅱ期研究共入组了30例符合条件的HRLPC/VHRLPC患者，研究表明对HRLPC/VHRLPC患者进行6个月的达罗他胺联合ADT新辅助治疗，可使更多患者接受手术，在保证安全性的同时预后明显改善[37]。 2.2 免疫治疗 免疫治疗在2024年也有较大突破，CONTACT-2是一项卡博替尼联合阿替利珠单抗对比新型内分泌治疗（novel hormonal therapy，NHT）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的3期研究，与对照组（阿比特龙+泼尼松或恩扎卢胺）相比卡博替尼联合阿替利珠单抗显著提升了既往NHT治疗后进展，并伴有盆腔外淋巴结或内脏转移的mCRPC患者的rPFS（6.3个月∶4.2个月，HR＝0.65，95%CI为0.50～0.84，P=0.000 7）。在肝转移患者和既往因mCSPC接受多西他赛治疗的患者中这些影像学无进展生存期（radiographic progression-free survival，rPFS）获益更加显著。CONTACT-02是目前唯一一项在伴内脏转移的PCa患者中显示出显著临床获益的免疫检查点抑制剂联合治疗方案Ⅲ期研究[38]。研究者仍在探索帕博利珠单抗有效的联合治疗方案可能获益的人群[39-40]。 2.3 新药研发 新药研发方面，CYP11A1抑制剂MK-5684（ODM-208）评估了在伴有或不伴有雄激素受体（androgen receptor，AR）配体结合域（ligand binding domain，LBD）突变的mCRPC患者中的疗效和安全性。AR-LBD突变组疗效显著优于无AR-LBD突变组，PSA50响应分别为56%和17%，实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）评估的客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为20.5%和0。安全性方面，≥3级AE发生率为47.8%。试验表明，MK-5684在mCRPC患者中表现出良好的疗效和可控的安全性，有望成为治疗mCRPC的新选择[41]。EV是一种靶向Nectin-4的抗体-药物偶联物，一项前瞻性、Ⅱ期Ⅰ阶段试验显示EV在重度难治性mCRPC患者中显示出良好的疗效和可接受的安全性，Ⅱ阶段试验正在进一步入组中[42]。Masofaniten（EPI-7386）是一种AR抑制剂，一项前瞻性Ⅰ期临床试验评估Masofaniten与恩扎卢胺联用治疗mCRPC的疗效，结果显示，在所有剂量组中均观察到PSA快速、深度和持久的降低，患者耐受性良好，88%的患者达到PSA50，81%的患者达到PSA90，PSA进展的中位时间为16.6个月[43]。 2.4 全息影像技术 2024年使用全息影像技术进行RP术后尿失禁的研究论文在国际上首次发表，利用全息影像技术，研究者将患者前列腺MRI数据重构为立体影像，对膜部尿道复合体体积（membranous urethral complex volume，MUV）、膜部尿道长度（membranous urethral length，MUL）等重要参数进行精准测量，研究表明，MUV更大、MUL更长的患者在术后早期尿控恢复得更好，与MUL相比，膜部尿道复合体外露体积（exposed MUV，eMUV）与早期术后尿控恢复独立相关（OR＝1.002，95%CI＝1.000～1.003，P＝0.008），是更好的预测因素[44]。 3 前列腺癌治疗存在的问题 与根治性手术相比，局部治疗为医生和患者提供了一种新的治疗选择，可以减少手术风险，同时对患者的生活影响较小。在随访方面，许多研究强调了通过饱和活检和标准化随访进行正确的治疗前分期非常重要，治疗后的6～12个月通常使用MRI来确保对csPCa进行及时的检测。但不同研究的活检类型在方法（靶向穿刺/系统穿刺，经直肠/经会阴）、时间和触发因素（发生BCR或MRI提示任何可疑病灶）方面都有所不同。就BCR而言，许多研究结果应被谨慎对待，不仅因为许多研究缺乏随访中丢失的患者的数据，更因为各项研究使用的BCR定义不尽相同。一项回顾性研究总结了44项报告BCR率的研究，其中2008年之前发表的3篇论文使用了1997年的ASTRO标准，29篇使用了Phoenix标准，4篇使用了Stuttgart标准，1篇使用了Huber标准，1篇使用了AUA标准，还有1篇论文使用了最低值＋0.5  ng/ml的独特定义，目前对于如何在局部治疗领域明确报告BCR仍没有达成共识[45]。此外，当前研究的证据等级较低，这意味着迫切需要前瞻性、多中心、更大规模、更长随访周期的随机对照试验来确定这种方法是否具有非劣效性从而支持该方法的广泛应用。对于接受该种治疗方法的PCa患者的选取标准也需要更加精细化，以更好地指导临床实践。联合治疗方面，近期的多项研究表明局部治疗与免疫疗法相结合，可以通过增强初始免疫反应来产生更好的临床疗效，特别是对于低到中风险的局部PCa，此联合疗法表现出的优势与前景可能为未来PCa的局部治疗开辟新的方向。但目前相关研究有限，且尚缺乏充足有力的数据支撑，这一疗法的有效性、安全性及适用范围仍需要进一步的科学研究以及严谨的临床试验来加以验证和确认。 PCa新辅助治疗近年来取得了一定的进步，但仍需进一步探索。对于局部晚期PCa的患者来说，手术治疗及放疗是首选的治疗方案，术前的新辅助治疗联合手术治疗可改善局部的控瘤效果，为根治性手术提供更多的机会。除局部晚期PCa外，新辅助内分泌治疗在HRLPC/VHRLPC中也取得了良好的结果。免疫治疗方面，多项临床试验仍在探索可能有效的联合治疗方案，以免疫检查点抑制剂为基础，辅以酪氨酸激酶抑制剂或免疫增强剂可能成为未来免疫治疗研究的主要方向。 4 总结和展望 相信随着PCa筛查的普及，早期局限性PCa患者比例的逐渐升高，PCa的局部治疗将得到越来越多的应用，特别是HIFU及IRE正展现出巨大的发展潜力。然而，这些技术目前仍存在着较多问题亟待解决，尤其是缺乏多中心、前瞻性的临床试验，这导致局部治疗的相关技术尚缺乏充足有力的数据支撑。此外，单独使用局部治疗，其效果往往有限。但若能结合内分泌治疗、放疗、化学治疗或免疫治疗等综合性手段，则有望显著提升局限性PCa的治疗效果。PCa免疫治疗虽然取得了里程碑意义的成果，但总体疗效仍劣于内分泌治疗。免疫治疗、内分泌治疗和传统治疗方式联合为PCa治疗提供新方向，同时联合治疗在临床试验的设计如剂量和治疗相对顺序等方面尚存在诸多挑战。相信随着对PCa发生发展机制及免疫逃逸机制的深入了解，配合新药研发及更细致的病人分组，有的放矢地进行个体化治疗，PCa治疗将会有新的进展。期待2025年在PCa的局部治疗及药物治疗等其他治疗领域出现更大的突破。 参考文献 [1] SIEGEL R L, GIAQUINTO A N, JEMAL A. 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