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点击蓝字 关注我们 郝文哲，宋刚，邢念增（国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 泌尿外科，北京 100021） 通信作者：宋刚 E-mail：songgang@cicams.ac.cn；邢念增 E-mail：xingnz@cicams.ac.cn 作者简介 邢念增  教授 主任医师、博士研究生及博士后导师 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院副院长 全国人大代表 中央保健委员会 会诊专家 “百千万人才工程”国家级人才 国家“有突出贡献中青年专家” 国之名医 “吴杨奖”获得者 享受国务院特殊津贴 担任中国医师协会泌尿外科医师分会会长、北京医学会泌尿外科分会候任主任委员、中华医学会泌尿外科分会委员兼副秘书长、全球华人医师协会理事兼泌尿分会副会长、中国抗癌学会常委、中国抗癌学会泌尿肿瘤专业委员会副主任委员兼秘书长、中国医院协会常务理事、亚洲机器人泌尿外科学会委员、UroPrecison杂志主编、《中华医学杂志》副总编、《中华腔镜泌尿外科杂志》副总编、 《中华泌尿外科杂志》常务编委、J of Urology 编委、《中华肿瘤杂志》编委等职务 擅长泌尿系肿瘤的诊治及泌尿微创手术、多项技术处于国内或国际先进水平 国内外发表学术论文390余篇，其中SCI 130余篇。获省部级以上科技奖10余项 宋刚 教授 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科主任医师，北京协和医学院硕士研究生导师，廊坊院区泌尿外科副主任。专业为泌尿男生殖系统肿瘤精准诊断与机器人/腹腔镜治疗。 现任中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊UroPrecision执行主编，中国医师协会泌尿外科医师分会青年委员学组秘书，中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜外科分会委员，北京医学会泌尿外科学分会青年委员会委员，北京市抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会青年委员会委员。主编专著3部，科普著作6部。获北京市科学技术奖科学技术进步奖一等奖（第一完成人），获发明专利1项，实用新型专利4项。承担国家重点研发计划课题1项。 郝文哲 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科硕士研究生。 【摘要】前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球范围内男性泌尿生殖系统中最为常见的恶性肿瘤类型。在美国，前列腺癌的发病率位居男性癌症患者的首位，占比高达29%，并且这一比例呈逐年增加的趋势。在中国，PCa的发病率同样呈现出上升趋势，现已成为男性中第六大常见癌症。先前局限性PCa的主要治疗方式包括根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）和放射治疗。近年来，局部治疗凭借其良好的控瘤率及低并发症风险的优势，已成为低中危局限性PCa的主要治疗方式，并被写入治疗指南中。本文主要回顾了2024年度PCa在局部治疗方面及其他治疗方面突破性进展，旨在为PCa的临床治疗决策提供更多选择。 【关键词】前列腺癌；局部治疗；内分泌治疗；免疫治疗 前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，其发病率居美国男性癌症患者首位（29%），并表现出逐年上升趋势[1]。在我国，PCa发病率也呈上升趋势，位居男性癌症第六位[2]。与国外数据明显不同的是，我国局部晚期或晚期PCa患者占比较高（国外20%左右，我国70%左右）[3]。但得益于肿瘤治疗技术的发展及肿瘤预防筛查工作不断得到重视，早期局限性PCa的诊断比例逐年增高[4]，PCa年龄标准化5年相对生存率得到明显改善，由2008—2010年的64.6%增长至2019—2021年的73.9%[5]。局限性PCa的标准治疗方式主要包括根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）和放疗，虽然以上2种方法都对局限性PCa有可靠的疗效，但患者对治疗后并发症如阴茎勃起功能障碍和尿失禁的担忧广泛存在，均促进了保留器官的局部治疗的出现及发展[6]。PCa的局部治疗目前已成为一种安全有效的治疗方法，适用于经过筛选的低风险和中风险局限PCa患者。局部治疗旨在有选择地靶向治疗有临床意义前列腺癌（clinically significant prostate cancer，csPCa）（GG≥ 2级）病变，同时保留相邻的无病变前列腺组织。这种方法通过降低治疗相关的副作用风险，从而最大限度地减少并发症的发生率并保持与泌尿生殖功能相关的生活质量。此外，随着多参数磁共振（multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI）在病灶性质和定位方面的不断应用及改善，使得局部治疗作为治疗方法越来越受欢迎[7]。本文主要针对2024年度PCa在局部治疗方面的新进展及其他治疗方式中最具突破性的研究结果进行回顾与总结。 1 前列腺癌局部治疗 PCa局部治疗方式包括高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）、不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）、冷冻消融、光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）和光热疗法（photothermal therapy，PTT）等，其中HIFU及冷冻消融是目前最常见的局部治疗方法。近年来，随着IRE及其他局部治疗方法取得理想的研究结果，PCa局部治疗正得到越来越广泛地应用。 1.1 HIFU HIFU将高能超声波聚焦在前列腺局部的恶性病变上，组织局部产生高热作用（60～90 ℃），通过热效应、机械效应、空化效应和辐射作用，使目标区域的肿瘤细胞出现凝固性坏死[8]，达到治疗目的。手术要求前列腺体积小于40 ml，病灶距离探头小于4 cm。手术入路包括经直肠和经尿道2种，是所有局部治疗中无创度最高的治疗方法[9]。近年来，多项研究证实HIFU治疗局限性PCa具有短期控瘤率高，并发症发生率低等优点，可有效保留患者尿控和性功能，显著提高患者的术后生活质量[8]。 2024年美国泌尿外科学会（American Urological Association，AUA）年会发表了一项最新的多中心、前瞻性、非劣效性试验（NCT04307056），此项研究重点评估在46个中心接受治疗的3 328例患者中，HIFU组（n=1 967）和RP组（n=1 361）在主要研究终点——无挽救性治疗生存率（salvage treatment-free survival，STFS）上的差异。调整年龄后的分析显示，HIFU组的30个月STFS为90.1%（95%CI为88.2%～92.0%），而RP组为87.6%（95%CI为83.9%～91.4%）（HR=0.71，95%CI为0.52～0.97，P＝0.034 0）。因此，在30个月时，与RP相比，HIFU的STFS显示出非劣效性。此外，泌尿系统症状评分提示HIFU组对泌尿系统功能的不良影响明显更少[10]。这意味着，HIFU可能是一种可行的非侵入性治疗选择。一项持续3年的前瞻性试验共纳入6例GG 1级和85例GG≥2级PCa患者，所有患者均接受HIFU治疗，其中83例患者至少接受了一次术后活检。术后6、12、36个月任何GG≥2级PCa的无失败生存率（failure-free survival，FFS）分别为79%（95%CI为80%～88%）、57%（95%CI为48%～69%）和44%（95%CI为34%～56%）。3年疾病特异性生存期（disease-specific survival，DSS）为100%，无失败生存期（failure-free survival，FFM）为99%。此项研究再次揭示了局部HIFU出色的治疗效果，同时也强调早期随访活检对于在正确的时间改变或继续治疗模式至关重要[11]。此外，一项多中心、跨国前瞻性队列研究也展示了类似的结果。此试验共纳入184例局限性、低至中风险PCa患者，在所有招募的患者中，16%为csPCa，经活检证实，其中13.4%患者治疗失败。早期和晚期不良事件（adverse event，AE）分别为17%和8%，大多数患者术后功能结果稳定或改善，术后12、36个月的无尿失禁率分别为98%、100%，在使用国际勃起功能指数-5（international index of erectile function-5，IIEF-5）进行的勃起功能评估及使用扩展PCa综合指数（expanded prostate cancer index composite，EPIC）进行的肠道功能评估中，与基线相比，随访时总体得分一致[12]。 虽然以上三组前瞻性临床试验均提示HIFU治疗局限性PCa具有较好的短期肿瘤控制效果，且自2020年起HIFU已连续4年被中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南推荐为治疗PCa的重要手段，但2024年前欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）和AUA指南表明，这种治疗方法缺乏长期的前瞻性数据，因此并不推荐在临床试验以外的主要场合中使用HIFU。近期一项回顾性研究也提示在将HIFU作为局限性PCa治疗方案之前，仍需更多的前瞻性试验。此研究共纳入35个前瞻性/回顾性试验，以生化无病生存率（biochemical disease-free survival，bDFS）、总体生存率和PCa DSS、阴性活检率为主要统计指标。共纳入6 618例患者，随访期间bDFS率在各个试验中差异很大，从21.7%到89.2%不等。在3项试验中，HIFU后的10年PCa DSS为90%、99%和100%。在研究中，HIFU后的阴性活检率从20%到92.7%不等。目前非常需要更具前瞻性的长期数据，特别是将HIFU与RP、外照射放疗（external beam radiotherapy，EBRT）和主动监测（active surveillance，AS）进行比较[13]。 HIFU除对肿瘤组织实现局部热消融外，还可能发挥免疫调节作用。PCa模型中的临床前研究和临床数据都突出了HIFU调节免疫系统的潜力，具体机制包括释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式，激活先天免疫细胞，促进抗原提呈给适应性免疫细胞，增强肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞的激活和增殖，以及通过减少调节性T细胞和骨髓源性抑制细胞的活性来减弱免疫微环境的抑制状态[14]。将HIFU与其他免疫疗法（如检查点抑制剂和癌症疫苗）相结合，有望产生协同抗肿瘤效果。HIFU与经尿道钬激光前列腺剜除术（trans-urethral holmium laser enucleation of prostate，HoLEP）联合治疗局部PCa体现出较好的疗效和安全性。在100例前列腺重量大于60 g的患者中，74例患者接受了HIFU单一治疗，26例患者接受了HoLEP和HIFU联合治疗。与仅HIFU组相比，联合组在不同间隔内的前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）指标明显较低，在整体和局部复发率以及治疗失败率方面没有发现差异。长期随访中，国际前列腺症状评分（international prostate symptom score，IPSS）比较无显著差异[15]。 将人工智能（artificial intelligence，AI）与HIFU相结合的AI-HIFU技术被给予越来越多的关注，一项荟萃分析囊括了全球8项研究、来自5个国家的1 819例患者数据。在接受AI-HIFU治疗后的6个月内，PSA平均水平达到了一个显著的低点，即2.2 ng/ml。此外，患者在治疗后的并发症情况不高，例如尿道感染率约为3.0%，尿失禁发生率低至1.9%，肠损伤发生率仅为0.9%；尤为值得注意的是，在性功能保留方面，AI-HIFU疗法展现出了明显优势，术后阴茎勃起功能障碍的发生率约为16.7%，远低于根治性手术及放疗后近60%的阴茎勃起功能障碍率，AI-HIFU技术展现了极低的并发症发生率和优秀的癌症控制效果[16]。 1.2 IRE IRE是一种利用针电极之间的脉冲电流引起组织消融，产生非热凋亡而不是凝固性坏死的局部疗法。早期临床数据显示，PCa的现场清除率好，副作用毒性小，尿失禁风险低[17]。 多项临床试验对IRE治疗局限性PCa的疗效及并发症进行了进一步探究。一项国际多中心前瞻性临床研究（NCT02255890）入组了411例组织学确诊PCa的患者，所有患者均接受IRE治疗，其中116例患者在IRE后12～18个月内反复接受了前列腺活检。在24.1%（28/116）的患者中发现csPCa（Gleason评分≥3＋4）。IRE后3个月，AE发生率为1.8%，3级或以上的AE较少见。IPSS最初恶化，但在6个月后恢复到基线水平。IIEF-5在3个月后恶化从16.0下降至12.1（P＜0.001），之后保持稳定。短期内IRE对局灶性PCa有较好的治疗效果，长期的肿瘤结果需要进一步的调查和跟进[18]。PRESERVE研究（NCT04972097）旨在评估NanoKnife系统在中风险PCa患者中切除前列腺组织的安全性和有效性，是美国第一个使用此系统对前列腺进行IRE的大规模、前瞻性、关键性临床试验。共有121例受试者，Gleason分布为3＋4（80.2%）和4＋3（19.8%）。在6个月时，所有有可用数据的患者（n＝74）的PSA中位数百分比下降了67.6%（52.3%～82.2%）。只有10例受试者（8.3%）经历了3级AE，未报告≥4级AE。PRESERVE试验的最终结果将在12个月时进一步评估安全性、肿瘤学和生活质量结果[19]。 共有14项研究报告了899例接受IRE治疗的局限性PCa患者。在所有研究中，77%的患者在消融区内报告了复发[20]。目前拟通过IRE联合其他治疗方案以降低局部治疗复发概率。RTIRE研究（NCT05345444）是一项前瞻性、单臂Ⅱ期临床试验，重点评估IRE与磁共振引导放疗（mr guided radiation therapy，MRgRT）组合治疗中风险PCa的安全性及肿瘤疗效。将IRE与低剂量放疗相结合，既可以减少全剂量放疗的治疗影响，又最大限度地减少局部治疗的复发风险，从而为中风险PCa及局限性csPCa提供一种新的治疗模式[21]。此研究目前正在进行中，尚未公布研究结果。 IRE作为PCa局部治疗方法中除HIFU外另一大治疗方案，其对PCa肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的影响同样备受关注。IRE-IMMUNO研究发现，IRE在局限性PCa中具有系统性和肿瘤特异性免疫刺激作用，并支持与CTLA-4免疫检查点抑制剂结合使用，以增强Treg消耗和适应性T细胞激活。IRE可以作为催化剂，将PCa TME转化为“热”免疫允许状态，并增加有效免疫治疗的潜力[22]。 1.3 冷冻消融 冷冻消融通过使局部区域细胞内外形成冰晶、渗透压/酸碱度改变及微血管损伤，导致细胞凋亡和坏死，以及继发免疫反应引起肿瘤免疫杀伤，已成为局限性PCa可选择的治疗方式之一。 2024年美国癌症研究学会（American Association for Cancer Research，AACR）年会上发布的冷冻溶瘤＋免疫新型组合疗法SYNC-T（NCT05544227）取得令人瞩目的进展。该试验共入组15例转移性去势抵抗性PCa（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者，先通过探针精准定向、插入患者肿瘤，将肿瘤冷冻溶解，肿瘤溶解后所释放的肿瘤特异性抗原被免疫系统识别，随后注射多靶点药物SV-102，此药由PD-1、CTLA-4及CD40和TLR9激动剂的活性成分构成。15例入组患者中共有13例患者可评估，其中11例患者肿瘤出现缓解。84.6%患者经SYNC-T疗法治疗后肿瘤大幅缩小或消失，其中大幅缩小的人占比46.1%，其余38.5%的人肿瘤全部消失，还有15.4%的患者肿瘤保持稳定。此外，在出现骨转移的患者中，53.8%患者的骨转移病灶完全消失。该疗法最常见AE主要包括发烧（20%）、血尿（20%）、出汗（13.3%）、呕吐（13.3%）和尿潴留（13.3%）。无3～4级自身免疫性AE，但有2例3级或更高级AE——尿潴留和脊髓压迫。此研究目前仍在进行中，未来还可能观察到更好的疗效数据，为mCRPC患者带来全新的治疗方式[23]。 我国一项单中心、回顾性研究纳入105例PCa患者，所有患者均进行PCa冷冻消融术。术后6周中位PSA为0.23 ng/ml（0.01～1.22 ng/ml），术后12周中位PSA为0.02 ng/ml（0.01～0.49 ng/ml）。随访期间29例（27.6%）发生PSA进展，中位无PSA进展时间为808.0 d。术后严重并发症发生概率低，仅1例出现膀胱颈口尿道狭窄，2例出现尿潴留，2例出现非肿瘤性死亡。单因素分析结果显示，术前PSA、T3期、T4期是无PSA进展的预后预测因素。多因素分析结果显示，T3期和T4期是无PSA进展的独立预后预测因素。此研究提示PCa冷冻消融治疗安全性高，在高度选择的患者群体中疗效较为理想[24]。另一项以组织活检作为研究终点的单中心回顾性研究比较了部分腺体冷冻消融术和RP之间治疗中风险（GG 2～3级）PCa的效果差异，结果表明，在短期随访期间，使用部分腺体冷冻消融术治疗失败的风险几乎高出5倍（HR=4.6，95%CI为2.7～7.9，P＜0.001）[25]。 冷冻消融治疗也是放射治疗失败后挽救性治疗的一种方式[26]。一项多中心回顾性研究比较了挽救根治性前列腺切除术（salvage radical prostatectomy，SRP）及挽救前列腺冷冻消融术（salvage cryosurgery of the prostate，SCAP）治疗放疗后局部复发PCa的成功率差异。治疗成功定义为PSA最低值＜0.4 ng/ml。研究结果提示，尽管接受手术的患者的成功率更高，但SRP与SCAP无显著差异（88%∶67.7%，P＝0.216）。与SRP相比，SCAP的主要优势在于更少的侵入性操作，更低的尿失禁及勃起功能异常发生率，更短的住院时间[27]。 1.4 PDT和PTT 光疗已成为传统治疗的替代方案，通过光能的转化，对癌细胞产生选择性的光化学或光热效应，进而破坏癌细胞[28]。根据机制不同可以分为PDT和PTT。 PTT利用光热转化剂（photothermal agent，PTA）引起的光热效应，将从外部光吸收的能量转化为热能，进而导致细胞温度升高，生化反应加快，形成活性氧（reactive oxygen species，ROS）和氧化应激。这诱导了癌细胞的根除和/或提高其对其他治疗的敏感性，以促进免疫疗法或化疗等其他治疗方法的使用[29]。金纳米颗粒（gold nanoparticles，AuNPs）具有出色的光学和物理化学特性，可以作为PTT中的增强剂使用。一项前瞻性、开放标签、单臂、多中心临床试验共纳入46例（GG 1～3级）的PCa患者，接受单次AuNPs静脉注射及亚消融剂量近红外激光照射，主要疗效指标为3个月时MR/超声融合活检阴性。结果显示，3个月时基线平均PSA水平由9.5 ng/ml降至5.9 ng/ml，治疗成功率66%，12个月时基线平均PSA水平进一步降至4.7 ng/ml（P＜0.000 1），治疗成功率73%。尿路症状和生活质量评分无显著变化，性功能在12个月时恢复。未报告3级或4级AE。这项首次人体应用纳米粒子引导的局部光热消融治疗PCa的临床试验表明，此方法是一种有前景的局限性PCa靶向治疗方案[31]。 PDT通过引起光氧化反应，形成局部的ROS，进而诱导细胞毒性作用来破坏细胞[32]。这项技术已经在前列腺肿瘤上进行了测试，取得了良好的效果[33]。2024年2项研究进一步评估了PDT对寡进展mCRPC病变的影响。其中一项回顾性研究提示PDT可以延缓寡进展mCRPC的进展，在具有可接受耐受性的同时提高后续全身治疗的疗效[34]。另一项前瞻性、单臂、非随机化的2期试验（MEDCARE）表明使用PDT治疗寡进展mCRPC的无后续全身治疗生存期（next systemic therapy free survival，NEST-FS）中位数为17个月，没有任何早期或晚期≥3级的毒性。因此，这种靶向疗法的毒性非常低，并将开始新全身治疗的需要推迟了17个月[35]。 2 前列腺癌其他治疗 2.1 内分泌治疗 内分泌治疗在局限性PCa方面有多项临床研究有所进展。一项Ⅱ期单臂新辅助试验提示对于高风险局限性前列腺癌（high-risk localized prostate cancer，HRLPC）/极高风险局限性前列腺癌（very high-risk localized prostate cancer，VHRLPC）患者，接受4个月的帕米帕利联合阿比特龙和雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy，ADT）的新辅助治疗是有效且安全的[36]。另一项多中心、开放标签、单臂Ⅱ期研究共入组了30例符合条件的HRLPC/VHRLPC患者，研究表明对HRLPC/VHRLPC患者进行6个月的达罗他胺联合ADT新辅助治疗，可使更多患者接受手术，在保证安全性的同时预后明显改善[37]。 2.2 免疫治疗 免疫治疗在2024年也有较大突破，CONTACT-2是一项卡博替尼联合阿替利珠单抗对比新型内分泌治疗（novel hormonal therapy，NHT）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的3期研究，与对照组（阿比特龙+泼尼松或恩扎卢胺）相比卡博替尼联合阿替利珠单抗显著提升了既往NHT治疗后进展，并伴有盆腔外淋巴结或内脏转移的mCRPC患者的rPFS（6.3个月∶4.2个月，HR＝0.65，95%CI为0.50～0.84，P=0.000 7）。在肝转移患者和既往因mCSPC接受多西他赛治疗的患者中这些影像学无进展生存期（radiographic progression-free survival，rPFS）获益更加显著。CONTACT-02是目前唯一一项在伴内脏转移的PCa患者中显示出显著临床获益的免疫检查点抑制剂联合治疗方案Ⅲ期研究[38]。研究者仍在探索帕博利珠单抗有效的联合治疗方案可能获益的人群[39-40]。 2.3 新药研发 新药研发方面，CYP11A1抑制剂MK-5684（ODM-208）评估了在伴有或不伴有雄激素受体（androgen receptor，AR）配体结合域（ligand binding domain，LBD）突变的mCRPC患者中的疗效和安全性。AR-LBD突变组疗效显著优于无AR-LBD突变组，PSA50响应分别为56%和17%，实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）评估的客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为20.5%和0。安全性方面，≥3级AE发生率为47.8%。试验表明，MK-5684在mCRPC患者中表现出良好的疗效和可控的安全性，有望成为治疗mCRPC的新选择[41]。EV是一种靶向Nectin-4的抗体-药物偶联物，一项前瞻性、Ⅱ期Ⅰ阶段试验显示EV在重度难治性mCRPC患者中显示出良好的疗效和可接受的安全性，Ⅱ阶段试验正在进一步入组中[42]。Masofaniten（EPI-7386）是一种AR抑制剂，一项前瞻性Ⅰ期临床试验评估Masofaniten与恩扎卢胺联用治疗mCRPC的疗效，结果显示，在所有剂量组中均观察到PSA快速、深度和持久的降低，患者耐受性良好，88%的患者达到PSA50，81%的患者达到PSA90，PSA进展的中位时间为16.6个月[43]。 2.4 全息影像技术 2024年使用全息影像技术进行RP术后尿失禁的研究论文在国际上首次发表，利用全息影像技术，研究者将患者前列腺MRI数据重构为立体影像，对膜部尿道复合体体积（membranous urethral complex volume，MUV）、膜部尿道长度（membranous urethral length，MUL）等重要参数进行精准测量，研究表明，MUV更大、MUL更长的患者在术后早期尿控恢复得更好，与MUL相比，膜部尿道复合体外露体积（exposed MUV，eMUV）与早期术后尿控恢复独立相关（OR＝1.002，95%CI＝1.000～1.003，P＝0.008），是更好的预测因素[44]。 3 前列腺癌治疗存在的问题 与根治性手术相比，局部治疗为医生和患者提供了一种新的治疗选择，可以减少手术风险，同时对患者的生活影响较小。在随访方面，许多研究强调了通过饱和活检和标准化随访进行正确的治疗前分期非常重要，治疗后的6～12个月通常使用MRI来确保对csPCa进行及时的检测。但不同研究的活检类型在方法（靶向穿刺/系统穿刺，经直肠/经会阴）、时间和触发因素（发生BCR或MRI提示任何可疑病灶）方面都有所不同。就BCR而言，许多研究结果应被谨慎对待，不仅因为许多研究缺乏随访中丢失的患者的数据，更因为各项研究使用的BCR定义不尽相同。一项回顾性研究总结了44项报告BCR率的研究，其中2008年之前发表的3篇论文使用了1997年的ASTRO标准，29篇使用了Phoenix标准，4篇使用了Stuttgart标准，1篇使用了Huber标准，1篇使用了AUA标准，还有1篇论文使用了最低值＋0.5  ng/ml的独特定义，目前对于如何在局部治疗领域明确报告BCR仍没有达成共识[45]。此外，当前研究的证据等级较低，这意味着迫切需要前瞻性、多中心、更大规模、更长随访周期的随机对照试验来确定这种方法是否具有非劣效性从而支持该方法的广泛应用。对于接受该种治疗方法的PCa患者的选取标准也需要更加精细化，以更好地指导临床实践。联合治疗方面，近期的多项研究表明局部治疗与免疫疗法相结合，可以通过增强初始免疫反应来产生更好的临床疗效，特别是对于低到中风险的局部PCa，此联合疗法表现出的优势与前景可能为未来PCa的局部治疗开辟新的方向。但目前相关研究有限，且尚缺乏充足有力的数据支撑，这一疗法的有效性、安全性及适用范围仍需要进一步的科学研究以及严谨的临床试验来加以验证和确认。 PCa新辅助治疗近年来取得了一定的进步，但仍需进一步探索。对于局部晚期PCa的患者来说，手术治疗及放疗是首选的治疗方案，术前的新辅助治疗联合手术治疗可改善局部的控瘤效果，为根治性手术提供更多的机会。除局部晚期PCa外，新辅助内分泌治疗在HRLPC/VHRLPC中也取得了良好的结果。免疫治疗方面，多项临床试验仍在探索可能有效的联合治疗方案，以免疫检查点抑制剂为基础，辅以酪氨酸激酶抑制剂或免疫增强剂可能成为未来免疫治疗研究的主要方向。 4 总结和展望 相信随着PCa筛查的普及，早期局限性PCa患者比例的逐渐升高，PCa的局部治疗将得到越来越多的应用，特别是HIFU及IRE正展现出巨大的发展潜力。然而，这些技术目前仍存在着较多问题亟待解决，尤其是缺乏多中心、前瞻性的临床试验，这导致局部治疗的相关技术尚缺乏充足有力的数据支撑。此外，单独使用局部治疗，其效果往往有限。但若能结合内分泌治疗、放疗、化学治疗或免疫治疗等综合性手段，则有望显著提升局限性PCa的治疗效果。PCa免疫治疗虽然取得了里程碑意义的成果，但总体疗效仍劣于内分泌治疗。免疫治疗、内分泌治疗和传统治疗方式联合为PCa治疗提供新方向，同时联合治疗在临床试验的设计如剂量和治疗相对顺序等方面尚存在诸多挑战。相信随着对PCa发生发展机制及免疫逃逸机制的深入了解，配合新药研发及更细致的病人分组，有的放矢地进行个体化治疗，PCa治疗将会有新的进展。期待2025年在PCa的局部治疗及药物治疗等其他治疗领域出现更大的突破。 参考文献 [1] SIEGEL R L, GIAQUINTO A N, JEMAL A. 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多年来，默沙东凭借K药，引领了肿瘤免疫治疗，成为抗肿瘤领域最成功的药企之一，也在国内书写了一段峥嵘岁月。接下来，它将和更多新药研发人员、科学家以及临床专家一起，共同谱写肿瘤药物治疗的可期未来。 一组老照片，瞬间将场上所有专家的思绪拉回到往昔，串联起他们各自与默沙东K药（帕博利珠单抗；Keytruda）背后的不同故事篇章。 K药注定是肿瘤免疫治疗史上，绕不过去的一大存在。可以说，它直接引领了肿瘤免疫治疗时代。凭借优异的临床数据，这款王牌药物不仅改写了不少瘤种治疗目前现状，且成为了新的标准治疗。 自2014年上市以来，K药已在全球范围内获批40个适应证，这也是其年销售额能够高达数百亿美元的关键所在，并在2023年成功问鼎全球药王宝座。放眼国内，自2018年上市后，K药也已获批14个适应证，涵盖了黑色素瘤、肺癌、食管癌、结直肠癌、头颈部癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胆道癌以及MSI-H实体瘤等多个领域的治疗。 而每一个历史时刻都值得被记录。 2024年，恰逢K药全球上市十周年，同时也是其在中国获批上市的第六个年头。在不久前于厦门举办的2024年COSO盛会期间，一场别开生面的《我和CSCO》专题活动——默沙东“默路相伴，希冀无限”专题，在场内温情上演。北京大学肿瘤医院郭军教授、北京大学肿瘤医院沈琳教授、江苏省人民医院殷咏梅教授与默沙东中国研发中心，肿瘤临床研究执行总监周余如数家珍，分别从各自视角，回忆了一段段动人往事。 随着一页页故事接连翻开，每一个与K药相关的瞬间都熠熠生辉。值此时机，众人一起回顾了中国肿瘤药物治疗领域过去几十年的峥嵘发展，也一同展望了肿瘤药物治疗的可期未来。 01 忆往昔：我与K药的峥嵘岁月 “在家门口就可以买到并立刻用上比香港、欧美便宜几乎一半的著名‘K’药了！”这是2018年9月21日，北京大学肿瘤医院郭军教授的一条朋友圈配文。彼时，他正开出了K药在中国境内的首张处方。 就在此两个月前的2018年7月，K药刚刚在中国获批上市，用于治疗一线治疗后疾病进展的局部晚期或转移性黑色素瘤。在当时，这是中国唯一一款针对这一患者群体的免疫治疗药物。在此之前，许多黑色素瘤患者不得不远赴海外购药，这不仅费用高昂，还伴随着走私药物的风险。K药在国内获批上市，则意味着这一僵局终被打破。 时隔多年，当再次看到这张处方，郭军感触颇深，当年的记忆瞬间涌上心头。 自2014年K药在全球上市以来，郭军教授一直密切关注着其在欧美市场的动态，深知这款药物为黑色素瘤的免疫治疗开启了新篇章，迫切盼望K药能尽快在中国落地。 令人欣慰的是，2016年7月，K药终于在中国启动了针对黑色素瘤的首个临床研究。这项研究在短短一年内就成功招募了103例患者，而从2016年7月研究启动到2018年获批上市，也仅仅用了两年的时间，这在过去是前所未有的速度。 类似的动人故事还有很多，这些瞬间同样活跃在北京大学肿瘤医院沈琳教授和江苏省人民医院殷咏梅教授的记忆中。 时间拨至2019年9月，同样是在厦门的CSCO大会上，沈琳教授团队公布了国际多中心研究数据KEYNOTE-181研究的亚洲亚组分析结果。 那时，晚期食管癌标准治疗方案主要是化疗，但化疗的有效率低，效果不尽如人意。而KEYNOTE-181作为全球第一个在食管癌治疗中头对头对比免疫治疗与标准化疗的大型Ⅲ期随机对照研究，成功打破了近50年食管癌治疗的僵局，证明了K药单药相比于化疗在复发局部晚期和转移性食管癌治疗中的优效性。 在沈琳的回忆中，默沙东在消化道肿瘤领域的布局相当超前，不仅限于食管癌的二线治疗，还涵盖了胃癌的二线及一线治疗，且在国际上均属首批涉足此类研究的药企，其“敢于承认并重新尝试那些未成功实验”的魄力，格外让她印象深刻，毕竟背后意味着所承担的风险和挑战远超其他企业和产品。 远不止如此。K药的出现，同样打破了三阴性乳腺癌患者“无药可医”的局面。 这一关键时间节点发生在2022年11月，K药在中国获批早期三阴性乳腺癌适应证，这也是帕博利珠单抗在中国早期癌症领域获批的“首个”适应证。彼时，江苏省人民医院殷咏梅教授作为专家代表在新闻发布会上公布了这一喜讯。 虽然距离当时已过去两年时间，但每每想起那一刻，殷咏梅仍感慨良多。 这与三阴乳腺癌的药物研发历程漫长且艰难不无相关。与黑色素瘤、肾癌、消化道肿瘤相比，乳腺癌被视为“冷肿瘤”。过去，免疫治疗在乳腺癌，尤其是三阴乳腺癌晚期的临床研究中屡屡受挫，几乎未能在晚期阶段，特别是三阴乳腺癌的治疗中展现出应用前景。但K药的出现，为三阴乳腺癌患者带来了转机。无论是晚期的解救治疗还是新辅助治疗，都开启了免疫治疗的新篇章。 翻开一张张照片，背后都是一段不可磨灭的记忆。可以看到，免疫药物在中国获批的短短几年间，肿瘤治疗格局已经发生了巨大的改变，K药在其中发挥着举足轻重的关键作用。 02 看今朝：创新治疗改变肿瘤诊疗格局 毋庸置疑，随着免疫治疗等创新疗法的发展和广泛应用，如今肿瘤治疗格局焕然一新。在这场肿瘤治疗变革中，患者获益正日益最大化。 如前所述，多年来，三阴乳腺癌患者一直处于治疗手段相对匮乏状态。然而，随着免疫治疗在临床实践中的深入应用，尤其是在三阴乳腺癌晚期乃至早期阶段的治疗中，过去两三年间，该治疗领域取得了显著的进展。 殷咏梅指出，除了免疫治疗，ADC药物也为三阴乳腺癌患者提供了新的治疗选项。在晚期阶段，治疗方案不再局限于单一疗法，而是采用了多种组合方案，如化疗联合免疫、抗血管生成药物联合免疫、ADC药物联合免疫，以及PARP抑制剂联合免疫等。这些新型治疗手段不仅为患者提供了更多选择，也显著改善了预后。 “未来，希望通过更加精准的分型，能够实现对三阴乳腺癌患者的精准治疗，从而达到更好的疗效。”她期待，三阴乳腺癌治疗领域未来能有更多的突破和进展。 然而，尽管医学界历来致力于创新突破，肿瘤领域仍存有不少待解难题。以消化肿瘤为例，在中国恶性肿瘤发病率前十的榜单中，消化道肿瘤独占五席。虽然近年来这一领域取得显著进展，特别是在胃和食管肿瘤的新药研发和综合治疗方面。但就治疗现状而言，沈琳认为，消化道肿瘤领域当前仍面临诸多亟待解决的挑战。 首要难题在于公众对疾病成因的认知不足，这直接导致了发病率居高不下。消化道肿瘤与饮食、遗传、生活习惯、工作压力及情绪状态等多重因素密切相关，因此，提升公众对这些因素的全面认识显得尤为迫切。 其次，我国在消化道肿瘤的早诊早治方面仍面临重重挑战。与日韩或欧美国家相比，我国在上消化道肿瘤和结直肠癌的早期诊断率上存在较大差距。显然，公众对早诊早治重要性的认识还需进一步深化。同时，国家在政策与医保方面也应给予更多支持与倾斜。 再者，综合治疗在消化道肿瘤治疗中占据重要地位，而新药的发展则是其中关键一环。目前，消化道肿瘤在药物治疗方面与乳腺癌、非小细胞肺癌等其他实体瘤相比仍存在一定差距。这种差距既源于疾病的复杂性和治疗难度，也受制于新药研发过程中的诸多挑战。 “面对这些挑战，我们相信未来的研究将会取得快速发展。在这方面，默沙东等企业已经进行了诸多布局，而跨学科甚至跨界的合作也将成为推动这一领域发展的关键。”这些仍然需要药企、新药研发人员、科学家以及临床医生的共同努力，深入了解疾病的分子特征和免疫特征，以及患者疾病的演变规律，从而推动消化道肿瘤治疗领域的不断进步。 归根结底，作为国内高发瘤种，肿瘤防治工作仍任重道远。 03 向未来：默沙东的中国肿瘤之道 可以看到，“健康中国2030”战略规划以及《健康中国行动-癌症防治行动实施方案（2023-2030）》等一系列政策的出台，是我国肿瘤防治的重大机遇。在国家政策引导下，CSCO等学术组织的领导下，过去数年间，肿瘤临床诊疗探索得到了前所未有的发展。 以K药背后的默沙东为例，作为在肿瘤领域的领先公司，在中国打造了全面的肿瘤产品线，不仅带来了不少重磅产品，也推动了临床治疗的规范化。 据周余介绍，默沙东当前共有5款产品在华上市，累计获批22个适应证，覆盖13个癌症种类以及MSI-H/dMMR实体肿瘤，其中包含了多个发病死亡率高、总体生存率低、治疗难度大的恶性肿瘤。 与此同时，在新产品获批后，下一个接踵而至的重要任务即推动临床治疗的规范化。为此，默沙东通过线上线下的会议、宣讲等多种方式，将最新的医疗进展传递给各位专家，加强医生的教育工作，进一步提升当前治疗的规范化水平，确保不同医院、不同地区的患者都能享受到高质量的医疗服务。 此外，默沙东还积极与CSCO展开合作，并共同创立了CSCO默沙东肿瘤研发基金会，以激励年轻医生投身临床与转化医学研究，全面提升整个行业的科研与临床水平，最终造福广大患者。 在国内，默沙东也建设了庞大的专业队伍。作为默沙东实验室在全球的关键战略组成部分，默沙东中国研发中心目前拥有逾1800位科研及药品开发科学家，并制定了“2025战略”，以为中国带来更多的创新药品管线，实现更快的药品研发与获批，建设更新的全周期研发技术与能力，以药物和疫苗改善中国公众健康，助力实现“健康中国2030”战略目标。 但面向未来，肿瘤学科发展将往何方？药企又该如何顺应肿瘤发展潮流，促进肿瘤治疗迈向更高峰？这些问题同样需要厘清，方可明晰古今未来。作为先行者之一，默沙东接下来在中国的研发管线上有何新规划和方向？这也是业内尤其关注的重点。 “继续加深现有临床研究，未来能够将更多适应证带给中国患者”是其给出的答案，在广泛而多元的在研管线上不断创新，包括25种具有单药治疗或者与K药联合治疗潜力的新药。目前，默沙东在中国开展的临床研究项目已达80余项，涵盖黑色素瘤、消化道肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、血液肿瘤及泌尿系统肿瘤等多个领域。 第一类是以K药为代表的免疫治疗产品，在此基础上进一步开发了IO联合治疗方案。使得肿瘤免疫治疗领域得到进一步加强。同时，两年前默沙东与Moderna的合作也推动了肿瘤疫苗的研发。 第二类是ADC靶向药物。目前默沙东有10款ADC药物处于不同药物开发阶段，其中有5款药物已经进入了III期的注册临床研究。 第三类则是继续针对肿瘤的精准靶向治疗。如在中国，belzutifan片的上市申请已经于2024年2月被NMPA纳入优先审评，拟用于治疗von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾细胞癌（RCC）等此外还有多款靶向治疗药物，如口服KRAS G12C抑制剂MK-1084、针对前列腺癌的CYP11A新药MK-5684，以及在血液领域针对LSD1的bomedemstat等。 迅速将优秀产品线引入中国，不仅需要药企的努力，还离不开各界共同支持。 “鉴于默沙东丰富的产品布局，我非常期待未来能有更多机会将这些产品应用到消化系统肿瘤的治疗中。”沈琳强调，因消化系统肿瘤在国内所有实体瘤中占比较高，每年新发病人数接近200万，约占40%。她建设性提出，希望双方能有更多合作机会，从更早期就开始接触这些新产品，进行早期研究，寻找合适的患者，用最短的时间获得更多适应证，从而惠及更多患者。 殷咏梅也表达了自己的期待，希望默沙东未来在三大领域的全方位布局能够通过临床研究改变临床实践，并期待未来的临床研究能够提升中国专家和学者的临床研究水平，甚至引领国际治疗领域的前沿。 只有十年磨一剑，迎难而上，方能在未来5年乃至10年，书写下更多精彩纷呈、意义非凡的故事篇章。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 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