BRL-301

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5月13日，邦耀生物宣布其研发的异体通用型CAR-T细胞疗法TyU19成功治疗复发/难治性系统性红斑狼疮（SLE）的临床研究结果发表于《Cell Research》，标题为“Allogeneic anti-CD19 CAR-T cells induce remission in refractory systemic lupus erythematosus”。这是全球首个异体通用型CAR-T在自身免疫疾病中的突破，也为该领域带来了新的治疗范式。系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，多发于育龄期女性，临床表现多样，皮肤、关节、肾脏等多器官系统均可受累，给患者带来极大痛苦。传统治疗方法如糖皮质激素、免疫抑制剂等，虽能缓解症状，但长期使用副作用大，部分患者还会对这些治疗产生耐药或不耐受。这就迫切需要像异体通用型CAR-T 细胞这类创新疗法来打破困境。TyU19 细胞是靶向 CD19 的异体 CAR-T 细胞，CD19 是 B 细胞表面的关键标志物，而B 细胞在SLE 的发病过程中扮演重要角色，包括产生致病性自身抗体、呈递抗原及分泌细胞因子等。当TyU19 细胞被回输到患者体内后，其表面的CAR 能特异性识别并结合B 细胞表面的CD19 抗原，进而启动激活、增殖程序，精准地杀死表达CD19 的B 细胞，快速降低自身抗体水平，减轻炎症反应，达到控制疾病活动的目的。而且，TyU19细胞在输注后1 周内就能在体内迅速扩增，7-14天达到扩增高峰，快速发挥疗效，使患者SELENA-SLEDAI 评分、24小时尿蛋白定量、补体C3 和C4 水平等疾病活动指标得到显著改善。TyU19 细胞展现了优异的临床安全性，主要得益于其独特的基因编辑修饰策略。通过CRISPR/Cas9 技术对TyU19 细胞进行基因编辑，敲除TRAC、HLA-A、HLA-B、CIITA以及PD-1 基因，使其在回输到患者体内后能有效规避宿主免疫系统的识别与攻击，避免了严重的移植物抗宿主病（GVHD）等并发症。在临床试验中，4 例接受治疗的患者仅出现了 1 级细胞因子释放综合征（CRS），未发生免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS）及其他严重不良事件，无需进行特殊干预即可自行缓解，表明TyU19 细胞在安全性上具有显著优势。从临床试验数据来看，在2023 年9 月至2024 年9 月期间，邦耀生物共入组了4 名年轻女性复发/难治性 SLE 患者，她们的基线 SELENA-SLEDAI 评分在 14 至 26 分之间，均有多个器官受累的病史，且在入组前接受过多种免疫抑制剂和生物制剂治疗，但效果不佳。在接受TyU19 细胞治疗后，所有患者均实现了快速、深度的临床缓解。其中，患者S01、S02和S03 接受了氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴细胞清除化疗后输注TyU19 细胞，而患者S04 由于前期治疗经历，仅经过洗脱期后直接输注CAR-T 细胞。结果显示，TyU19细胞输注后，患者外周血中的B 细胞在1 周内迅速耗竭，随后主要以初始B 细胞表型的B 细胞进行重建，而记忆B 细胞相对较少。此外，患者外周血中CD19-BCMA+细胞及CD19-CD138+细胞在输注3 个月后显著下降，说明TyU19 细胞治疗可能有助于浆细胞的重建和自身抗体的清除。不过，尽管TyU19 细胞在此次临床试验中表现出了良好的疗效和安全性，但仍有一些问题需要进一步探讨。首先是治疗的长期有效性，由于随访时间相对较短，目前尚不清楚TyU19 细胞治疗后患者的无病缓解期能持续多久，是否会像部分接受自体CAR-T 细胞治疗的患者那样出现疾病复发的情况。其次，TyU19细胞治疗后的B 细胞重建模式及其对患者免疫功能的长期影响还有待深入研究。虽然在此次试验中观察到以初始 B 细胞为主的重建模式，但这种重建模式是否会随着时间推移而发生变化，以及是否会对患者的体液免疫功能产生不良影响，仍需要更长时间的随访和更多样本量的研究来验证。再者，TyU19细胞的制备工艺和质量控制也是影响其临床应用的重要因素，如何确保在大规模生产过程中保持细胞产品的稳定性和一致性，是邦耀生物未来需要面对的挑战之一。当前CAR-T市场以自体疗法为主，但存在制备周期长（2-3周）、成本高（国内约百万元/疗程）等问题，TyU19的异体通用型设计直击这些痛点。一是成本优势：邦耀生物通过非病毒载体技术和规模化生产，将单次治疗成本降至10万元以下，远低于传统CAR-T。例如，其另一款非病毒PD1-CAR-T产品BRL-203采用电转技术，制备时间缩短至3天，造价大幅降低；二是适应症拓展：TyU19已布局血液肿瘤（B-ALL、B-NHL）和自身免疫疾病（SLE、硬化症等），而多数竞品仍聚焦肿瘤领域；三是政策支持：国内政策为细胞疗法开辟绿色通道，邦耀生物的BRL-301（血液肿瘤适应症）已获批IND，加速推进注册试验。TyU19的成功为自身免疫疾病提供了全新思路。SLE等疾病传统依赖激素和免疫抑制剂，但部分患者疗效有限且面临器官损伤风险。CAR-T通过靶向CD19清除异常B细胞，可能实现“一次性治愈”。邦耀生物此前已用TyU19治疗3例其他自免疾病（坏死性肌病、硬化症），疗效登顶《Cell》并入选“2024年中国科学十大进展”。未来，若长期随访证实疗效持久，该疗法有望成为一线选择。此外，联合疗法或可进一步提升疗效，减少复发。信息来源：https://mp.weixin.qq.com/s/acJCcV41aUBn23DBJuAdmw药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿