BRL-301

编辑丨王多鱼排版丨水成文系统性硬化症（Systemic sclerosis，SSc）是一种以血管异常、免疫活化和进行性组织纤维化为特征的慢性自身免疫疾病，临床治疗长期面临药效局限、纤维化不可逆、疾病异质性高等挑战。特别是在弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）中，常规药物疗效有限，预后差。尽管当前的自体造血干细胞移植（HSCT）或 CAR-T 细胞疗法在部分难治性病例中取得初步进展，但也面临高毒性反应（例如 CRS、ICANS）、制备个体化限制和生产标准化等问题，严重阻碍了其在更广泛自身免疫疾病人群中的推广。2025 年 6 月 24 日，海军军医大学长征医院徐沪济教授团队联合杭州启函基因生物有限公司，在 Cell 期刊发表了题为：An iPSC-derived CD19/BCMA CAR-NK therapy in a patient with systemic sclerosis 的研究论文。该研究采用启函生物开发的基于诱导多能干细胞（iPSC）的工程化 CD19/BCMA 双靶点 CAR-NK 细胞疗法 QN-139b，并在重症难治性弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）患者中实现了首例成功临床转化。该研究着全球首个 iPSC 来源的 CAR-NK 细胞在自身免疫疾病治疗上的重要突破，为“现货型、低毒性、广谱靶向”的自身免疫疾病精准治疗建立了新范式，也进一步突显了启函生物在现货型细胞治疗自身免疫疾病中的全球领先技术优势。QN-139b 是启函生物基于多年深耕的高通量基因编辑技术平台和低免疫原性开发的，同时靶向 CD19 和 BCMA 的两个靶点，以清除致病性 B 细胞和浆细胞的现货型细胞产品。在基因编辑技术方面，启函团队一共编辑了 9 个基因（敲入了 6 个基因——HLA-E、tEGFR、HLA-G、IL-2RF、aCD19-CAR、aBCMA-CAR；敲除了 3 个基因——B2M、CIITA、CD16）。为了确保产品的安全性，启函团队选用了非剪切型的基因编辑工具（胞嘧啶碱基编辑器）来避免基因组重排，转基因定点插入基因组的“安全港”（safe harbor），并且细胞是测序过的单克隆干细胞分化产生，以尽可能减少基因组毒性。在产品设计中，研究团队增加了 tEGFR 作为安全开关，并创新性地敲除了 CD16 分子，以降低 NK 细胞可能给自身免疫疾病患者带来的疾病加重风险。同时，研究团队通过引入自主知识产权的 NK 存续元件和低免疫原性，增强了 QN-139b 在患者体内的扩增能力和药效。细胞制备流程徐沪济教授领导的临床团队使用 QN-139b 治疗了一名重症难治性弥漫皮肤系统性硬化症（dcSSc）患者。该患者是一位 36 岁女性，已保守疾病困扰 20 年之久，她在 16 岁时首次出现雷诺现象，并伴有抗-Scl-70 自身抗体强阳性（+++）。18 岁时，她开始出现皮肤增厚，手部和四肢逐渐出现红斑和关节疼痛。随着时间的推移，皮肤硬化扩展到面部、颈部和胸部，导致严重的功能障碍。尽管肺部正常，但三年前通过胸部 CT 检测发现间质性肺病（ILD）。尽管多年来接受了多种治疗，包括甲基泼尼松龙、环磷酰胺、羟氯喹、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、托珠单抗和尼达比布乙磺酸软胶囊，但她的病情依然恶化。该患者于 2024 年 8 月 4 日首次接受 QN-139b 治疗，剂量为 6×108 个细胞，共进行了四次给药（D0、3、7、10天）。经过 6 个月的随访，QN-139b 的整体安全性良好，患者没有特别的不适主诉。在临床评估中，患者主诉整体疾病明显改善，客观表现为自身抗体显著下降、补体恢复正常，mRSS 评分显著降低，ACR-CRISS 评分明显改善。外周血单细胞分析及蛋白组学分析显示，患者的病理性 B 细胞被清除，炎症和纤维化得到了抑制，受累皮肤中的浸润淋巴细胞被清除，皮肤微血管发生重构。QN-139b 成功诱导患者实现免疫重置。该研究的亮点：QN-139b 是一种 iPSC 来源的 CD19/BCMA 双靶点 CAR-NK 细胞产品；QN-139b 在一名重症难治性系统性硬化症患者身上表现出极低的毒性；QN-139b 逆转了该患者的纤维化，并恢复了其皮肤和血管结构；QN-139b 减少了自身抗体，清除了病理性 B 细胞，并诱导了免疫重置。该临床试验的领导者、长征医院风湿免疫科徐沪济教授表示，启函生物拥有强大和深入的的科研能力和技术平台，是我们非常信赖的合作伙伴。QN-139b 作为一种 iPSC 来源的 CAR-NK 细胞产品，具备通用性、iPSC 和 NK 细胞的三大优势。在治疗难治性系统性硬化症的过程中，QN-139b 展现出良好的安全性特征。在为期 6 个月的随访中，患者表现出明显的临床改善，包括自身抗体减少和纤维化逆转等。自身免疫性疾病仍存在巨大的未满足需求，我们非常期待启函生物依托其科研实力和技术平台，继续拓展在自免疾病中的探索，帮助更多患者。中国科学院院士裴钢表示，杨璐菡博士带领的启函团队在通用货架型细胞领域深耕多年,拥有世界先进的高通量基因编辑技术，并在 iPSC 来源的细胞和低免疫原性等方面积累了丰富的经验。此次与临床团队紧密合作在自身免疫性疾病中的临床突破为通用货架型细胞治疗开辟了新的方向，并为推动通用货架型细胞进入规模临床治疗及未来的广泛应用打下了很好的基础。启函生物创始人兼首席执行官杨璐菡博士表示，我们很高兴看到这位有近 20 年病史的自身免疫疾病患者在接受 QN-139b 治疗后获得了显著临床改善，感谢徐沪济教授团队。在过去几年，启函在 iPSC-NK 细胞的探索中有成功也有失败，但我们始终坚持初心，致力于为患者提供更好的解决方案，并且对产品的设计和研发有了更高的安全性和有效性的要求。经过多年的积累，启函已经掌握了多种降低异体细胞免疫排斥的策略，我们相信这些策略将有助于 iPSC-NK 细胞、iPSC-T 细胞以及通用型 CAR-T 细胞等多种通用型细胞产品的开发，并将应用到广泛的自身免疫性疾病的患者，给患者提供免疫重置，长期缓解的方案。相关阅读：2024 年 7 月 16 日，徐沪济教授团队联合上海邦耀生物科技有限公司、华东师范大学的研究人员，在 Cell 期刊发表了题为：Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis 的研究论文【2】。该研究利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术对健康供体来源的、靶向 CD19 的 CAR-T 细胞进行基因工程改造，以解决免疫排斥问题，从而开发出了新一代异体通用型CAR-T疗法（TyU19），并成功治疗了 1 例难治性免疫介导的坏死性肌病患者，以及 2 例弥漫性皮肤系统性硬化症患者。在治疗后 6 个月的随访期间，所有 3 名患者的症状均得到深度缓解，疾病临床反应指数评分显著改善，炎症和器官纤维化也得到逆转，且无细胞因子释放综合征或其他严重不良事件。值得一提的是，这是国际上首次报道异体通用型 CAR-T 细胞成功治疗自身免疫疾病，也是顶尖学术期刊 Cell 首次发表 CAR-T 细胞治疗自身免疫疾病研究。这既代表邦耀生物在 CAR-T 尤其是异体通用型 CAR-T 治疗自身免疫疾病领域获得了关键性突破，也意味着邦耀生物在细胞和基因治疗领域的技术差异化创新方面实现了质的飞跃。2025 年 5 月 29 日，徐沪济教授团队等在 Cell 子刊 Med 上发表了题为：Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in refractory systemic lupus erythematosus achieved durable remission 的研究论文【3】。该研究使用同种异体 CD19 靶向的 CAR-T 细胞疗法（TyU19）成功治疗了难治性系统性红斑狼疮，该疗法耐受性良好，输注到体内的 CAR-T 细胞增殖旺盛，有效消除了患者的 B 细胞，显著减少了患者血清中的自身抗体。所有 3 名患者在最终评估时均达到了 SRI-4 标准所定义的临床持久缓解。这些有希望的结果表明，同种异体 CAR-T 细胞疗法在系统性红斑狼疮治疗方面具有重大潜力，显示出显著的安全性和临床疗效，有助于疾病缓解。徐沪济教授表示，此次在 Med 发表的成果，不仅是对之前发表于 Cell 的工作的有力延伸，更标志着通用型 CAR-T 细胞治疗系统性自身免疫疾病正从探索走向转化应用的关键跨越。2025 年 1 月9日，启函生物杨璐菡联合浙江大学黄河教授团队在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：CD70-targeted iPSC-derived CAR-NK cells display potent function against tumors and alloreactive T cells 的研究论文【4】。该研究表明，四重基因编辑、CD70 靶向的 iPSC 来源的 NK 细胞——70CAR-iNK，可以有效靶向肿瘤细胞和同种异体 T 细胞，同时实现广泛的肿瘤类型覆盖、优越的增殖能力、增强的抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）以及对同种异体 T 细胞排斥反应的抵抗，在克服目前细胞治疗的局限性方面具有巨大潜力，是下一代通用免疫细胞疗法的有力候选者。论文链接：1. https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/abstract/S0092-8674(25)00625-72. https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/abstract/S0092-8674(24)00701-33. https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/med/abstract/S2666-6340(25)00176-X4. https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00660-8设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文2024 年 7 月，上海长征医院徐沪济教授、华东师范大学刘明耀教授、杜冰教授、浙江医科大学第二附属医院吴华香教授等在国际顶尖学术期刊 Cell 发表论文【1】，在国际上首次报道异体通用型 CAR-T 细胞成功治疗自身免疫疾病（难治性免疫介导的坏死性肌病和弥漫性皮肤系统性硬化症），实现了长期缓解，标志着现货通用型 CAR-T 细胞疗法在自身免疫疾病领域取得了关键性突破。该研究中使用的是一款健康供体来源的、多重基因组编辑、同种异体、CD19 靶向的CAR-T细胞产品——TyU19，由邦耀生物开发。2025 年 5 月 29 日，徐沪济教授、杜冰教授及南京鼓楼医院孙凌云教授团队（王丹丹、王晓冰、谭炳合为共同第一作者）在 Cell 子刊 Med 上发表了题为：Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in refractory systemic lupus erythematosus achieved durable remission 的研究论文【2】。该研究使用同种异体 CD19 靶向的 CAR-T 细胞疗法（TyU19）成功治疗了难治性系统性红斑狼疮，该疗法耐受性良好，输注到体内的 CAR-T 细胞增殖旺盛，有效消除了患者的 B 细胞，显著减少了患者血清中的自身抗体。所有 3 名患者在最终评估时均达到了 SRI-4 标准所定义的临床持久缓解。这些有希望的结果表明，同种异体 CAR-T 细胞疗法在系统性红斑狼疮治疗方面具有重大潜力，显示出显著的安全性和临床疗效，有助于疾病缓解。徐沪济教授表示，此次在 Med 发表的成果，不仅是对之前发表于 Cell 的工作的有力延伸，更标志着通用型 CAR-T 细胞治疗系统性自身免疫疾病正从探索走向转化应用的关键跨越。系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统自身免疫疾病，有效治疗方法有限，尤其是对于复发或难治性病例。自身反应性 B 细胞在系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制中发挥关键作用，在这项临床研究中，研究团队旨在评估同种异体 CAR-T 细胞疗法对系统性红斑狼疮患者的治疗安全性。该研究纳入了 3 名患有难治性且病情严重的系统性红斑狼疮（SLE）并伴有多个器官受累的患者。将基因编辑改造的来自健康供体的、靶向 CD19 的 CAR-T 细胞按照 100 万细胞/千克体的剂量进行静脉输注。通过移植物抗宿主病（GvHD）、细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生情况进行安全性评估，还评估了 CAR 阳性 T 细胞的增殖情况以及外周血 B 细胞的数量。临床疗效则根据 SELENA-SLEDAI、SLEDAI-2K、BILAG、SRI-4 和 DORIS 缓解指数进行评估。在 2023 年 8 月至 2023 年 10 月期间，3 名系统性红斑狼疮（SLE）患者入组并完成了为期 12 个月的随访。没有患者出现移植物抗宿主病（GvHD）、细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），也未记录到严重不良事件。CAR 阳性 T 细胞在体内扩增，在第 14 天达到峰值，随后下降。淋巴细胞中 B 细胞的百分比以及循环 B 细胞的绝对计数显著降低。患者 1 因血小板减少症未缓解且严重，需要加用免疫抑制剂，于第 1 个月退出研究。SELENA-SLEDAI 和 SLEDAI-2K 评分下降，所有患者在最后一次随访时均达到 SRI-4 缓解。该研究的核心结论：同种异体 CAR-T 细胞在体内扩增并有效清除系统性红斑狼疮患者的 B 细胞；系统性红斑狼疮患者接受同种异体 CAR-T 细胞疗法后获得临床 SRI-4 应答；同种异体 CAR-T 细胞疗法对难治性系统性红斑狼疮的耐受性良好且前景可观。总的来说，该研究对三名重症 SLE 患者进行了同种异体 CD19 靶向的 CAR-T 细胞治疗，结果显示，该疗法耐受性良好，未观察到移植物抗宿主病（GvHD）、细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或免疫细胞相关噬血细胞综合征（ICAHS）。输注到体内的 CAR-T 细胞增殖旺盛，有效消除了患者的 B 细胞，显著减少了患者血清中的自身抗体。所有 3 名患者在最终评估时均达到了 SRI-4 标准所定义的临床缓解。这些有希望的结果表明，同种异体 CAR-T 细胞疗法在 SLE 治疗方面具有重大潜力，显示出显著的安全性和临床疗效，有助于疾病缓解。值得一提的是，2025 年 5 月 8 日，浙江大学医学院第一附属医院佟红艳、林进及华东师范大学/邦耀生物杜冰、刘明耀等人，在 Cell Research 期刊发表了题为：Allogeneic anti-CD19 CAR-T cells induce remission in refractory systemic lupus erythematosus 的论文【3】。这项研究表明，采用减低强度淋巴细胞清除方案的同种异体 CD19 靶向的 CAR-T 细胞疗法（TyU19），对复发/难治性系统性红斑狼疮（SLE）有效且安全。TyU19 通过 CRISPR-Cas9 基因编辑技术对 TRAC、HLA-A、HLA-B、CIITA 及 PD-1 基因进行了系统性敲除，展现出显著的创新性突破。与常规 CAR-T 细胞疗法相比，TyU19 在治疗前仅需采用极低强度的淋巴细胞清除方案——研究团队甚至在此次临床试验中尝试了“不清淋回输”的全新治疗模式。令人振奋的是，即便在不进行清淋预处理的情况下，TyU19 依然展现出卓越的治疗效果，这一突破性进展为自身免疫性疾病的治疗开辟了全新路径，彰显出该方法巨大的临床转化潜力。论文链接：1. https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/abstract/S0092-8674(24)00701-32. https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/med/abstract/S2666-6340(25)00176-X3. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41422-025-01128-1设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味