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能取代
修美乐
成为未来药王吗?神奇
JAK
抑制剂最新汇总
2022-10-20
·
BiG生物创新社
合作
前言
酪氨酸激酶(JAK)
家族共有4个成员:
JAK1
、
JAK2
、
JAK3
、
TYK2
,在多种I型和II型细胞因子受体的信号级联中发挥重要作用。介导的信号通路
JAK
-
STAT
通路调解细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节等生理过程,参与
肿瘤
、血液系统疾病和多种
自身免疫性疾病
的发病机制。作者 | Ting图1:
JAK-STAT
介导的细胞因子信号网络(图源:DOI: 10.1016/j.autrev.2019.102390)目前
JAK
抑制剂种类较多,主要分为两类:第一代非选择性抑制剂和第二代选择性抑制剂。目前
JAK
抑制剂的全球药物研发共有173项,在全球开展临床试验460项,已经上市的原研药有10款(数据来源于药融云,截至2022年10月17日)。表1:
JAK
抑制剂获批现状第一代
JAK
抑制剂●2011年,美国批准了全球第一款
JAK
抑制剂口服药
芦可替尼
(
Ruxolitinib
,商品名
Jakafi
)。它是一种可逆的
JAK1/2
抑制剂,由
Incyte
/
诺华
公司联合研发,于2017年进入中国市场,目前已在20多个国家上市。目前
芦可替尼
获批多项适应症,分别用于治疗
骨髓纤维化
(首款)、
真性红细胞增多症
、
移植物抗宿主病
,其软膏制剂被批准用来治疗
白癜风
和
特应性皮炎
,还有多达十几项适应症处于临床开发阶段。●
辉瑞
推出的
JAK1/3
抑制剂托法替尼(
Tofacitinib
,商品名
Xeljanz
)是全球第二款
JAK
抑制剂,于2012年在美国首次上市,并于2017年以
枸橼酸托法替布片
进入中国市场,也是中国市场上的首款
JAK
抑制剂药物。托法替尼是首个用于治疗
类风湿性关节炎
的
JAK
抑制剂,目前获批适应症包括
RA
、
银屑病关节炎
、
溃疡性结肠炎
、
幼年特发性关节炎
和
强直性脊柱炎
。资料显示托法替尼2021年的销售额达到24.55亿美元,是
JAK
抑制剂中的领跑者。●
礼来
/
Incyte
合作研发的
JAK1/2抑制剂巴瑞替尼
JAK1/2
抑制剂巴瑞替尼(
Baricitinib
,商品名
Olumiant
)于2017年首次获欧盟批准治疗
RA
,目前已在包括中国在内的12个国家上市,2020年10月又被欧盟获批用于治疗
特应性皮炎
,2022年5月被FDA批准用于成人
COVID-19
患者的辅助供氧治疗,2022年6月被FDA批准用于
斑秃
的系统疗法(首款)。目前
巴瑞替尼
的临床试验适应症包括
葡萄膜炎
、
幼年型关节炎
、
胆汁性肝硬化
和
系统性红斑狼疮
等。●
安斯泰来
研发的
JAK1/2/3
/
TYK2
抑制剂培非替尼(
Peficitinib
,商品名
Smyraf
)于2019年首次在日本获批用于
RA
的治疗,在中国已经进入申请上市阶段。目前全球的在研适应症有
溃疡性结肠炎
和
银屑病
。●
Japan Tobacco
研发的
JAK1/2/3/TYK2
抑制剂迪高替尼(
Delgocitinib
,商品名
Corectim
)于2020年在日本被批准用于
特应性皮炎
的治疗,尚未在中国开展研究。目前在研的适应症有
湿疹
、
盘状红斑狼疮
、
银屑病
和
斑秃
等。图1:第一代非选择性
JAK
抑制剂第二代
JAK
抑制剂●
艾伯维
研发的
JAK1选择性抑制剂乌帕替尼
JAK1
选择性抑制剂乌帕替尼(
Upadacitinib
,商品名
Rinvoq
)在2019年被美国批准治疗
RA
,是首个第二代
JAK
抑制剂,并于2022年进入中国市场。
乌帕替尼
目前获批的适应症除了
RA
还包括
非放射性轴性脊柱关节炎
、
溃疡性结肠炎
、
特应性皮炎
、
强直性脊柱炎
和
银屑病关节炎
,在临床试验阶段的适应症包括
克罗恩病
、
血管炎
、
白癜风
和
系统性红斑狼疮
等。●
新基
研发的
JAK2
/
FLT3
抑制剂菲卓替尼(
Fedratinib
,商品名
Inrebic
)于2019年被美国批准治疗
骨髓纤维化
,目前尚未进入中国市场。其开展的临床试验适应症包括
真性红细胞增多症
、
实体瘤
和
肝病
等。●
吉利德
研发的
JAK1
抑制剂非戈替尼(
Filgotinib
,商品名
Jyseleca
)在2020年获欧盟和日本批准用于
RA
的治疗,并于2021年又获欧盟批准治疗
溃疡性结肠炎
,目前在中国处于临床3期阶段。非戈替尼的临床试验适应症包括
克罗恩病
、
强直性脊柱炎
、
银屑病关节炎
、
皮肤红斑狼疮
等。●
辉瑞
研发的
JAK1抑制剂阿布昔替尼
JAK1
抑制剂阿布昔替尼(
Abrocitinib
,商品名
Cibinqo
)于2021年被英国批准治疗
湿疹
,并于2022年分别被美国和中国批准治疗
特应性皮炎
,目前的临床试验适应症有
超敏反应
和
肾脏疾病
等。●
百时美施贵宝
研发的
TYK2
抑制剂氘可来昔替尼(
Deucravacitinib
,商品名
Sotyktu
)在2022年9月被美国批准用于
银屑病
的治疗,目前的临床试验适应症有
银屑病关节炎
、
克罗恩病
和
系统性红斑狼疮
等。值得注意的是,氘可来昔替尼是首个
银屑病
治疗的口服药,也是首款获批的
TYK2
抑制剂。图2:第二代选择性
JAK
抑制剂国产原研
JAK
抑制剂▲目前中国药企研发的
JAK
抑制剂全部处于临床试验阶段,进展最快的只有
泽璟制药
的新型
JAK1/2抑制剂盐酸杰克替尼(Jaktinib hydrochloride)
JAK1/2
抑制剂盐酸杰克替尼(Jaktinib hydrochloride)于2022年9月28日向国家药品监督管理局(NMPA)递交了用于治疗
中、高危骨髓纤维化
的新药上市申请,并于2022年10月17日获批,这是我国首款
JAK
抑制剂。
盐酸杰克替尼
目前进入临床试验的适应症众多,包括了
斑秃
、
特应性皮炎
、
银屑病
和
强直性脊柱炎
等,其中治疗
重症斑秃
和
骨髓纤维化
也获得了美国FDA的临床试验批准。▲
恒瑞医药
研发的
JAK1
抑制剂SHR0302(Ivarmactinib)目前有多个适应症进入临床试验阶段,包括
斑秃
、
溃疡性结肠炎
、
银屑病关节炎
、
特应性皮炎
、
强直性脊柱炎
、
RA
、
白癜风
和
克罗恩病
等,其中绝大部分适应症已经进入临床3期阶段。▲
信达生物
/
Incyte
联合研发的
JAK1/2
抑制剂IBI-377(itacitinib)目前多项临床试验的适应症都处于临床3期,包括
移植物抗宿主病
、
实体瘤
、
B细胞白血病
和
RA
等。
IBI-377
的临床试验在美国开展的最多,而在中国的临床试验适应症只有
移植物抗宿主病
。图3:
JAK
抑制剂研发进度较快的中国药企▲
AstraZeneca
/
迪哲医药
联合研发的
JAK1
抑制剂AZD4205(Golidocitinib)在中国、美国、澳大利亚和韩国针对多种适应症的治疗进入临床试验阶段,包括
外周T细胞淋巴瘤
、
非小细胞肺癌
、
肺癌
和
炎症性肠炎
等。▲无锡福欣医药研发的
JAK1
抑制剂WXFL10203614目前针对
RA
的研究处于临床2期阶段。▲
四川科伦博泰
研发的
JAK
抑制剂KL130008对
斑秃
和
RA
的临床试验尚处于临床2期阶段。▲
微芯生物
研发的
JAK3/1
/
TBK1
抑制剂CS12192对
RA
的治疗还处在临床1期阶段。▲
正大天晴
研发的
JAK2
抑制剂TQ05105针对移植物抗宿主病、
骨髓纤维化
和
肿瘤
等的治疗目前还处于临床试验阶段。▲
高光制药
研发的
JAK
/
TYK2
抑制剂TLL-018目前针对
RA
、
银屑病
和
荨麻疹
等疾病的治疗都处于临床1期阶段。▲
石药集团
研发的
JAK
/
Syk
抑制剂SYHX1901对
银屑病
、
RA
和
系统性红斑狼疮
的治疗均处于临床1期阶段。表2: 国内
JAK
抑制剂研发现状
JAK
抑制剂何时取代
修美乐
的药王地位?目前自免市场的药王当属
修美乐
(
Adalimumab
,商品名
Trudexa
)莫属,而下一代药王是否会是
JAK
抑制剂呢?
JAK
抑制剂功能强大,治疗领域具有多样化的特点。目前的适应症不局限于自身免疫系统的多种疾病,还包括了
移植物抗宿主病
、
骨髓纤维化
、
肿瘤
、
斑秃
等各类疾病。
JAK
抑制剂想要取代
修美乐
的药王地位,就不得不面对它的不良反应问题。多款
JAK
抑制剂药物的用药被限制在
TNF
抑制剂失败后的
RA
患者,而且2021年美国FDA对
Xeljanz
、
Rinvoq
和
Olumiant
均发出了安全警告,指出这些
JAK
抑制剂“有增加严重心脏相关事件、
癌症
、
血栓
和死亡的风险”。但仔细分析会发现FDA要求添加黑框警告的
JAK
抑制剂多为第一代非选择性抑制剂,这或许可以通过研发更多特异性较好的第二代选择性
JAK
抑制剂来解决。在FDA发出黑色警告后的第二年,也就是2022年,中国和美国均通过了多款
JAK
抑制剂的上市申请,其中包括第一代非选择性
JAK
抑制剂的更多适应症和多款第二代选择性
JAK
抑制剂,这些上市有力证明了
JAK
抑制剂的强大市场前景。在全球各大药企的共同努力下,小编相信能够产生更多新的
JAK
抑制剂及对更多适应症的治疗,
JAK
抑制剂取代
修美乐
成为下一个药王或许不是幻想!参考:医药魔方pharmcube.com智慧芽pharmsnap.zhuhuiya.com扫码加入BiG生物创新社读者交流群,分享、交流纯粹的行业知识,非诚勿扰!BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务:Max 18662346610媒体:Kathy 17621909690
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机构
百时美施贵宝(中国)投资有限公司
Gilead Sciences, Inc.
Celgene Corp.
[+17]
适应症
斑秃
湿疹
真性红细胞增多症
[+34]
靶点
JAK
JAK1
JAK2
[+7]
药物
阿达木单抗
磷酸芦可替尼
枸橼酸托法替布
[+11]
标准版
¥
16800
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