Delgocitinib

ChenFJMU团队编辑（原创） 思语湖畔Quote FDA新药速递 【25年7月】看点 FDA于2025年7月批准6款新药，分别为治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的Lynozyfic；治疗非小细胞肺癌的激酶抑制剂Zegfrovy；治疗遗传性血管性水肿急性发作的血浆激肽释放酶抑制剂Ekterly；治疗成人中重度慢性手部湿疹的Anzupgo；用于治疗成人和儿童苯丙酮尿症患者的高苯丙氨酸血症（HPA）的Sephience；适用于治疗成人老花眼的胆碱能毒蕈碱受体激动剂Vizz。 04 当皮质类固醇不合适？首款Anzupgo乳膏为慢性手部湿疹支招。 05 苯丙酮尿症患者的新希望！Sephience降低苯丙酮尿症患者的血液苯丙氨酸水平。 06 老花眼新药Vizz上市：30分钟内见效，维持10小时！ 细说FDA新药【25年7月】 （ChenFJMU） Anzupgo，04 Anzupgo（Delgocitinib，德尔古西替尼），由Leo Pharma GmbH（利奥制药）公司研发，于2025年7月23日获FDA批准上市，作为一种Janus激酶（JAK）抑制剂，适用于对皮质类固醇反应不足或不建议外用皮质类固醇的成人中重度慢性手部湿疹（CHE）的局部治疗。 【结构与剂型处方】 Anzupgo（delgocitinib）乳膏是一种局部使用的白色至浅棕色乳膏，含有Delgocitinib作为活性成分。Delgocitinib是Janus激酶（JAK）抑制剂[JAK 1、JAK 2、JAK 3和酪氨酸激酶2（TYK 2）]，化学名称为3-[（3S，4 R）-3-甲基-6-（7 H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-1，6-二氮杂螺[3.4]辛1-基]-3-氧代丙腈。分子式为C16H18N6O，分子量为310.35 g/mol。结构式如下： 每克Anzupgo含有20 mg的Delgocitinib，Delgocitinib是一种白色到近乎白色的粉末，在pH为5.0的水溶液中微溶。非活性成分包括苯甲醇、丁基羟基茴香醚、十六十八醇、柠檬酸一水合物、乙二胺四乙酸二钠、盐酸、矿物油、聚氧乙烯20十六十八醚和纯化水。 【作用机制】 JAK（Janus激酶）是一类胞内非受体酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四种亚型，当细胞因子与细胞膜上的受体结合后，会激活关联的JAK激酶，使其发生磷酸化。激活的JAK进一步磷酸化下游的STAT（信号转导子和转录激活子）蛋白，磷酸化的STAT进入细胞核，调控炎症相关基因（如促炎细胞因子、趋化因子等）的表达，引发炎症反应。 Delgocitinib是一种用于自身免疫性疾病和过敏反应研究的特异性JAK抑制剂，通过选择性抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的活性，阻断细胞因子与受体结合后的信号传递，从而减少STAT的磷酸化和炎症基因的表达，从源头抑制炎症cascade（级联反应）。目前尚不清楚Delgocitinib治疗中重度CHE的确切作用机制。 Delgocitinib作用机制图 【药效学及药代动力学】     药效学：治疗CHE的药效学未知。 心脏电生理：在推荐外用剂量提供的平均最大浓度的193倍时，未观察到具有临床意义的QTc间期延长。     药代动力学： 吸收：在PK试验中，受试者将平均0.87 g Anzupgo局部应用于手部和手腕的受影响区域，每天两次，持续8天。第1天的平均±SD最大血浆浓度（Cmax）和0 - 12小时浓度曲线下面积（AUC0-12）分别为1.53 ng/mL ± 2.24和6.1 ng*h/mL ± 8.14。测定中的定量下限为0.005 ng/mL。第1天和第8天之间的全身暴露量（AUC和Cmax）相似。每日两次局部应用Anzupgo没有蓄积的证据。在实验2（NCT：04872101）中，在每日两次应用Anzupgo后2-6小时之间评估单个PK样品，第1、4和16周的平均血浆浓度分别为0.42 ng/mL、0.50 ng/mL和0.35 ng/mL。 分布：Delgocitinib的血浆蛋白结合率为22-29%。 消除：Delgocitinib重复局部给药后，估计Delgocitinib的平均半衰期为21 h。 代谢：Delgocitinib不会发生广泛代谢，主要血浆成分为原型Delgocitinib。口服给药后，检测到4种代谢产物（通过氧化和葡糖苷酸结合形成），其浓度<原型Delgocitinib平均血浆浓度的2%。有限代谢主要通过CYP3A4/5进行，其次通过CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6进行。 排泄：主要通过肾脏排泄消除，因为口服给药后约75%的总剂量在尿液中未发生变化。 特殊人群用药： ①妊娠患者：关于妊娠期间局部使用Delgocitinib的现有数据不足以评价重大出生缺陷、流产或其他不良母体或胎儿结局的药物相关风险。 ②哺乳期患者：尚无关于Delgocitinib在人类乳汁中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。 ③儿童患者：Delgocitinib在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。 ④老年患者：在临床试验中暴露于Delgocitinib的691例受试者中，59例受试者（8.5%）年龄≥ 65岁，10例受试者（1.4%）年龄≥ 75岁。未观察到65岁受试者与老年受试者和年轻受试者之间的安全性或有效性存在总体差异。 药物相互作用： ①临床研究：尚未进行与Delgocitinib的药物相互作用研究。 ②体外研究： Delgocitinib不抑制或诱导细胞色素P450酶，也不抑制转运体系统，如p-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）、有机阴离子转运蛋白（OATP）、有机阴离子转运蛋白（OAT）、有机阳离子转运蛋白（OCT）、或临床相关浓度的多药和毒素挤出蛋白（MATE）。 【非临床毒理学】 Delgocitinib无致癌性、无致突变性、不造成生育损害。 【临床研究】 Delgocitinib的疗效通过两项16周随机双盲对照试验（实验1, NCT：04871711和实验2, NCT：04872101）评估，共960名中重度慢性手部湿疹[CHE]患者，符合条件的患者可进入长期扩展试验（实验3，NCT：04949841）。使用研究者慢性手湿疹总体评估（IGA-CHE）评分和手湿疹症状日记（HESD）瘙痒评分（每周平均）来定义入组受试者的疾病严重程度。IGA-CHE是研究者在给定时间点对慢性手部湿疹的总体评估，评分范围从0（清晰）到4（严重）。HESD瘙痒评分使用从0（无症状）到10（严重症状）的范围来评估瘙痒症的疾病严重程度。受试者在基线时的IGA-CHE评分为3分或4分（分别为中度或重度），HESD瘙痒评分（周平均值）≥4分。在这些试验中，28%的受试者基线IGA-CHE评分为4分（严重CHE），平均基线HESD瘙痒和疼痛评分分别为7.1和6.7。 在两项试验中，受试者每天两次将Delgocitinib或载体涂抹在手和手腕的患处，持续16周。主要疗效终点是在第16周获得IGA-CHE治疗成功的受试者比例，定义为得分为0（明确）或1（几乎明确），与基线相比至少改善2分。表2描述了实验2（NCT：04872101）第16周的疗效结果。结果显示，在两项试验中，Anzupgo在 IGA-CHE 治疗成功、HESD 瘙痒≥4 分改善以及 HESD 疼痛≥4 分改善方面的应答率均高于Vehicle组，且差异具有统计学意义（95% 置信区间均不包含 0），表明Anzupgo对中度至重度CHE成人患者具有较好的疗效。 图1描述了在实验1（NCT：04871711）和实验2（NCT：04872101）的16周治疗期间达到IGA-CHE TS的受试者比例。结果显示，两试验达到IGA-CHE TS的受试者比例随治疗时间逐步上升，第16周时，两试验的TS比例达到峰值，显著高于载体对照组，表明Delgocitinib显著提高中重度CHE患者达到IGA-CHE治疗成功（TS）的比例。 图2和图3描述了在实验1 （NCT：04871711）和实验2（NCT：04872101）的16周治疗期间，HESD瘙痒≥4点改善和HESD疼痛≥4点改善的受试者比例。结果显示，两实验的Delgocitinib组患者瘙痒显著改善（HESD评分降低≥4分）的比例和疼痛显著改善（HESD评分降低≥4分）的比例随治疗时间逐步上升，并在第16周达到峰值，显著高于Vehicle（载体对照）组，表明Delgocitinib的疗效对中重度CHE患者具有明确治疗价值。 【用药指南】 Sephience，05 Sephience (Sepiapterin，墨蝶呤)，美国PTC Therapeutics公司研发，于2025年7月28日获FDA首次批准。用于治疗对苯丙氨酸限制饮食联合治疗有反应的蝶呤素缺乏型苯丙酮尿症患者的高苯丙氨酸血症。 【结构与剂型处方】 Sephience含有原料药Sepiapterin，是苯丙氨酸羟化酶（PAH）辅助因子BH4的前药。Sepiapterin为黄色至橙色粉末，微溶于水，溶解度为1.4 mg/mL。Sepiapterin的化学名称为（S）-2-氨基-6-（2-羟基丙酰基）-7，8-二氢蝶啶-4（3H）-酮，分子式为C9H11N5O3，分子量为237.22 g/mol，结构式为：  Sephience是口服散剂，活性成分为Sepiapterin，非活性成分为：胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、异麦芽酮糖醇、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、三氯蔗糖和黄原胶。 【作用机制】 高苯丙氨酸血症是苯丙氨酸羟化障碍，可以由合成和回收四氢生物蝶呤（BH4）所需的几个基因中的任何缺陷引起。过量的苯丙氨酸的去除通常通过酪氨酸生物合成反应进行，然后通过酪氨酸化分解代谢。PAH催化苯丙氨酸的羟基化是该过程的第一个反应，需要BH4作为辅因子。 Sepiapterin作为一种前体化合物，可以迅速被身体吸收，并代谢转化为BH4，作为辅助因子促进苯丙氨酸羟化酶PAH活性。其次，Sepiapterin还可以纠正PAH蛋白的错误折叠，进一步增强酶的功能。这一机制使Sepiapterin在降低苯丙氨酸Phe水平方面表现出色，把苯丙氨酸羟基化为酪氨酸Tyr，展现了其在治疗苯丙酮尿症方面的潜力。 苯丙氨酸转化为酪氨酸的机制图 3种治疗苯丙酮尿症的药物盘点 （ChenFJMU原创） 【药效学及药代动力学】    药效学：  心脏电生理：在推荐剂量60 mg/kg每日一次经口给予Sephience时，未观察到具有临床意义的QTc间期延长。      药代动力学：经口服给药后，在给药后2 h，Sepiapterin在血浆中达到最大浓度，并转化为具有生物活性的代谢物BH4，Sepiapterin的暴露量通常低于BH4的暴露量的2%。在成年健康志愿者中，每日一次重复给予高达60 mg/kg的剂量后，BH4没有蓄积。 吸收：口服给药后约1至3 h达到最大血浆浓度（Tmax）。血浆Sepiapterin迅速代谢为BH4，口服给药后约4 h达到峰值BH4浓度。 分布：不能可靠地估计Sepiapterin表观分布容积，因为Sepiapterin在口服后转化为BH4，并且血浆浓度通常在给药后12 h下降至低于定量下限。健康成人受试者经口给予60 mg/kg Sepiapterin QD 7天后，检测到脑脊液中BH4增加。 消除：Sepiapterin血浆浓度显著低于BH4，通常在给药后12 h迅速下降至定量限以下。BH4的终末半衰期约为5 h，在PKU成人患者中的表观清除率为1498（848） L/h。 代谢：单次口服14C-Sepiapterin后，在人体中观察到Sepiapterin的广泛代谢。吸收的Sepiapterin转化为活性代谢物BH4，其中Sepiapterin的Cmax和AUC0-24h通常小于BH4的2%。 排泄：健康成人受试者单次口服放射性标记的Sepiapterin4000 mg后，240 h内尿液中平均回收率为6.7%，粪便中平均回收率为26.2%，合并总回收率为32.9%。 特殊人群用药： ①妊娠期患者：妊娠前和妊娠期间血中苯丙氨酸浓度不受控制与不良结局和胎儿不良反应风险增加相关。为了降低高苯丙氨酸血症诱导的胎儿不良反应风险，妊娠期间和受孕前3个月内血中苯丙氨酸浓度应维持在120-360 μmol/L之间。 ②哺乳期妇女患者：尚无关于人或动物乳汁中存在的Sepiapterin对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产生的影响的数据。 ③老年患者：Sephience的临床研究未纳入65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻成人患者不同。 ④儿科患者：已在1个月及以上的儿科患者中确立了Sephience的安全性和有效性。 药物相互作用： ①合并使用可抑制叶酸合成的二氢叶酸还原酶（DHFR）的药物，可能会减少Sepiapterin代谢为BH4。 ②合并使用Sepiapterin还原酶（SR）抑制剂，可能会降低Sepiapterin代谢为BH4。 ③Sephience可能增加酪氨酸（左旋多巴的前体）的可用性。 ④Sephience与影响一氧化氮介导的血管舒张的药物（例如，PDE-5抑制剂，如西地那非、伐地那非或他达拉非）联合使用，可进一步降低血压。 【非临床毒理学】 Sepiapterin无致癌性、无致突变性、无生育损害。 【临床研究】 该研究主要围绕Sephience在PKU伴高苯丙氨酸血症患者中的疗效开展，包含试验1（NCT：05099640）和试验2。试验1（NCT：05099640）是一项在诊断为PKU伴高苯丙氨酸血症且至少有2次血Phe测量值≥600 μmol/L的成人和儿童患者中进行的两部分试验。在第1部分，157例患者接受了开放标签的Sephience治疗：0至<6月龄的患者每天口服7.5 mg/kg，6至<12月龄的患者每天口服15 mg/kg，12月龄至<2岁的患者每天口服30 mg/kg，或≥2岁的患者每天口服60 mg/kg，持续14天。66%的PKU患者显示出对Sephience的生化应答，Phe水平降低>30%或更多。在第2部分中，在第1部分的2周洗脱期后，98例在第1部分中证明血Phe水平降低≥30%的2岁及以上患者以双盲方式随机接受第1和2周每日20 mg/kg的Sephience，第3和4周每日40 mg/kg，60 mg/kg/天，持续第5周和第6周（N=49），或安慰剂（N=49），持续6周，以评估疗效。第1部分期间血Phe降低的受试者入组第2部分，但未纳入主要疗效分析。 表7显示了在试验1（NCT：05099640）的第2部分中，与安慰剂相比，Sephience治疗患者的血液Phe水平从基线至第5周和第6周的降低。由表7可知，Sephience组与安慰剂组的基线血液Phe水平相近，Sephience组从基线到第5周和第6周的调整后平均变化为-415.8±24.1 μmol/L，安慰剂组调整后平均变化为-19.9±24.2 μmol/L，两组在调整后的平均变化差异为-395.9（95%CI：-463.1，-328.7），平均百分比变化差异为-64.2（95%CI：-74.1，-54.4），且治疗差异的p值<0.0001，表明Sephience能显著降低患者血液Phe水平，疗效明显优于安慰剂。 图1展示了试验1（NCT：05099640）第1部分期间血Phe水平降低≥30%的患者的平均（±SD）血Phe水平随时间的变化（N=98）。有图可知，在试验1（NCT：05099640）第1部分基线（P1 Baseline）时，两组患者的平均血液Phe水平接近，经过第1部分开放标签的Sephience治疗（P1 Week 1-2）后，两组患者的平均血液Phe水平均明显下降，进入第2部分基线（P2 Baseline），即经过2周洗脱期后，两组患者的平均血液Phe水平有所回升，且此时两组水平相近。在第2部分双盲治疗期间（P2 Week 1-2、P2 Week 3-4、P2 Week 5-6），Sephience组患者的平均血液Phe水平持续下降，至第5-6周时降至约236 μmol/L；而安慰剂组患者的平均血液Phe水平下降不明显，基本维持在较高水平，至第5-6周时约为637.9 μmol/L。直观地显示了Sephience治疗能有效降低PKU伴高苯丙氨酸血症患者的血液Phe水平，且在治疗期间这种降低效果持续存在，而安慰剂对血液Phe水平的降低作用不明显，进一步印证了Sephience的疗效优于安慰剂。 试验2是一项正在进行的多中心、开放标签试验，对象为临床诊断为PKU伴高苯丙氨酸血症的成人和儿童患者，不同年龄段患者接受不同剂量Sephience治疗。结果显示，9例2岁以下患者中6例（66%）在第1-2周血Phe较基线降低≥30%，该年龄组患者的基线Phe水平为311.4 µmol/L，从基线至第1周和第2周，血Phe水平平均绝对变化为-125 µmol/L（标准差265.9 µmol/L），即整体呈现下降趋势。表明在接受Sephience治疗的PKU伴高苯丙氨酸血症患者中，2岁以下患者显示一定疗效。 【用药指南】 Vizz，06 Vizz（Aceclidine，醋克利定滴眼液），由伦茨治疗公司研发，于2025年7月31日获FDA批准上市，是一种胆碱能毒蕈碱受体激动剂，适用于治疗成人老花眼。 FDA批准的老花眼治疗药物盘点 （ChenFJMU原创） 【结构与剂型处方】 Vizz（Aceclidine）1.44%以无菌、澄清至乳白色、无色至浅黄色和粘稠的滴眼液形式供应。Aceclidine的化学名称为：3-乙酰氧基奎宁环盐酸盐，分子量为205.68g /mol，分子式为C9H15NO2·HCl。结构式如下： 每mL Vizz含Aceclidine 1.75%（17.82 mg）作为活性成分。眼用溶液中的非活性成分为：聚山梨酯80、甘露醇、羟丙甲纤维素、乙二胺四乙酸二钠二水合物、柠檬酸钠二水合物、注射用水，必要时还可包括盐酸和/或氢氧化钠，用于将pH值调节至4.5-5.5。Vizz不含抗菌防腐剂。 【作用机制】 Aceclidine是一种胆碱能毒蕈碱激动剂，可刺激平滑肌上的毒蕈碱受体。Vizz是一种主要的瞳孔选择性缩瞳剂，与虹膜相互作用，引起虹膜括约肌收缩，产生针孔效应，可扩展焦深，改善视力。但与其它胆碱受体激动剂相比，它对控制瞳孔大小的虹膜肌肉的作用更具有特异性，从而在缩小瞳孔的同时减少睫状体肌肉的收缩，降低晶状体的屈光变化，进而避免影响患者的远视力。 【药效学及药代动力学】      药代动力学： Aceclidine在眼睛中水解为乙酸盐和3-奎宁环醇（3-Q），1 mol Aceclidine水解为1 mol 3-Q。对3-Q（醋克立定水解形成的代谢物）的分析进行药代动力学研究。 在16名老花眼受试者中评价了每日一次给予Vizz（每只眼一滴Vizz，2分钟后每只眼第二滴）8天后盐酸醋克立定的全身暴露量。第8天给药后3-Q的平均Cmax和AUC0-t值分别为2.114 ng/mL和4.899 hr*ng/mL。 Vizz每日一次重复给药后，3-Q几乎没有蓄积。8天后，平均（SD）RAUC0-t和RCmax值分别为1.189（0.770）和0.996（0.314）。由于眼部给药后可定量的3-Q浓度有限，因此无法估计任何时间点的T1/2。 特殊人群用药： ①怀孕患者：在临床相关剂量下不会对母体、胎儿或新生儿产生不良影响。 ②哺乳期患者：眼部局部给药后Aceclidine及其代谢物的全身水平较低，且尚不清楚眼部局部给药后人乳中是否存在可测量水平的Aceclidine或其代谢物。 ③儿童患者：老花眼不会发生在儿童。 ④老年患者：在65岁的患者与老年和年轻成人患者之间未观察到Vizz的安全性或有效性的总体差异。 【非临床毒理学】 Aceclidine无致突变性、无生育力损害，尚未在动物中进行长期研究以评价致癌潜力。 【临床研究】 Vizz治疗老视的疗效在两项随机、双盲、对照研究CLARITY-1和CLARITY-2中得到证实。共有466名年龄在45至75岁之间的老视参与者被随机分组。参与者被要求每天一次向每只眼睛滴入2滴Vizz（或对照），每只眼睛滴入一滴，两分钟后再滴入第二滴。参与者被治疗42天。在研究第1天、第15天和第28天的不同时间点至给药后10小时进行眼科疗效评估。 在每项研究中，在第1天第3小时，Vizz组中40 cm处高对比度、远距矫正近视力（DCNVA）增加3行或更多，4 m处远距矫正近视力（DCDVA）未丢失1行或更多（≥5个字母）的受试者比例在统计学上显著高于对照组，且p<0.01提示结果具有统计学意义。 CLARITY-2研究（图1）分为Vizz组（n=77）和Vehicle对照组（n=76），所有时间点中Vizz组达到主要终点的比例均显著高于Vehicle组，效果峰值出现在给药后1 h，Vizz组达标比例为73%，而Vehicle组仅为7%。在10 h时，Vizz组仍有40%的受试者达标，Vehicle组为5%，差距持续存在。 CLARITY-1研究（图2）分为Vizz组（n=157）和Brimonidine对照组（n=156），Vizz组在所有时间点的达标比例均远高于Brimonidine组，效果峰值出现在给药后0.5 h，VIizz组达标比例为72%，Brimonidine组为14%。随着时间推移，Vizz组的达标比例逐渐下降，但在10 h时仍有27%的受试者达标，而Brimonidine组为6%。 综上表明Vizz起效迅速且持续时间长，兼顾近视力改善与远视力稳定，符合临床治疗老视的核心需求。 【用药指南】 编辑：魏欣怡 排版：周纯情 补充和审核：陈昌买 推送：ChenFJMU （欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）

ChenFJMU团队编辑（原创）思语湖畔QuoteProgress equals happiness. — Tony RobbinsFDA新药速递【25年7月】看点FDA于2025年7月批准5款新药，分别为治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的Lynozyfic；治疗非小细胞肺癌的激酶抑制剂Zegfrovy；治疗遗传性血管性水肿急性发作的血浆激肽释放酶抑制剂Ekterly；治疗成人中重度慢性手部湿疹的Anzupgo；用于治疗成人和儿童苯丙酮尿症患者的高苯丙氨酸血症的Sephience。01针对复发难治性多发性骨髓瘤，双抗Lynozyfic携卓越缓解率重磅登场。02“国产之光”Zegfrovy，精准突破EGFR exon20插入突变困境，为非小细胞肺癌患者点亮新生希望！03首款口服血浆激肽释放酶抑制剂Ekterly获批上市，开启遗传性血管性水肿急性发作治疗新范式。04当皮质类固醇不合适？首款Anzupgo乳膏为慢性手部湿疹支招。05苯丙酮尿症患者的新希望！Sephience降低苯丙酮尿症患者的血液苯丙氨酸水平。细说FDA新药【25年7月】（ChenFJMU）Lynozyfic，01Lynozyfic（Linvoseltamab-gcpt，利诺泽单抗），由再生元制药公司研发，于2025年7月2日获FDA批准上市，是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD3 T细胞衔接的双特异性抗体，适用于既往已接受过至少四线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。【黑框警告】细胞因子释放综合征（CRS）：接受Lynozyfic治疗的患者可能发生 CRS，临床体征和症状包括但不限于发热、寒战、缺氧、心动过速和低血压。为降低CRS风险，应采用Lynozyfic递增给药方案开始治疗。一旦出现CRS，应暂停用药直至症状缓解，并根据严重程度调整后续剂量或永久停药。神经系统毒性：接受Lynozyfic治疗的患者可能发生包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）在内的严重或致命神经系统毒性。ICANS最常见的临床体征和症状是意识模糊、意识水平降低和嗜睡。治疗期间需密切监测是否出现神经系统毒性的体征或症状。一旦发生神经系统毒性，应暂停用药直至症状缓解，根据严重程度调整后续剂量或永久停药。【结构与剂型处方】Linvoseltamab-gcpt是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD3 T细胞的双特异性抗体，为重组人源化IgG4单克隆抗体。该药采用重组 DNA技术，于中国仓鼠卵巢（CHO）细胞悬浮培养体系中生产，分子量约146 kDa。Lynozyfic静脉注射用制剂为无菌、无防腐剂、澄清至微乳光、无色至淡黄色的溶液，pH值为6.0。每个Lynozyfic 5 mg/2.5 mL小瓶含5 mg Linvoseltamab-gcpt（浓度：2 mg/mL）。辅料：组氨酸（0.7 mg/mL）、L-组氨酸盐酸盐一水合物（1.1 mg/mL）、聚山梨酯80（1 mg/mL）、蔗糖（100 mg/mL）、注射用水（USP标准）。每个Lynozyfic 200 mg/10 mL小瓶含200 mg Linvoseltamab-gcpt（浓度：20 mg/mL）。辅料：组氨酸（0.7 mg/mL）、L-组氨酸盐酸盐一水合物（1.1 mg/mL）、聚山梨酯80（1 mg/mL）、蔗糖（100 mg/mL）、注射用水（USP标准）。【作用机制】B细胞成熟抗原（BCMA）是肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族中的一员，高度表达于多发性骨髓瘤细胞表面，作为肿瘤存活和增殖的关键受体。CD3是T细胞受体（TCR）复合物的重要组成部分，参与T细胞活化信号传导。Linvoseltamab作为一种双特异性抗体，其一边结合多发性骨髓瘤细胞表面上高表达的BCMA，一边结合T细胞上的CD3受体，将细胞毒性T细胞定向募集到肿瘤细胞附近。CD3的结合模拟TCR的自然激活信号，以致活化的T细胞释放穿孔素和颗粒酶，诱导肿瘤细胞凋亡。同时分泌促炎细胞因子（如IFN-γ、TNF-α），进一步强化抗肿瘤免疫反应。【药效学及药代动力学】    药效学：在复发性或难治性多发性骨髓瘤患者中，与50 mg每周一次（推荐剂量的0.25倍）给药方案相比，200 mg每周一次给药方案的客观缓解率和完全缓解率更好。尚未充分表征Linvoseltamab-gcpt的暴露-效应关系。短暂性循环细胞因子（IL-2、IL-6和IFN-γ）水平升高主要出现在剂量递增方案期间和首次接受200 mg全剂量给药时，细胞因子水平通常在每次输注后4 h达到峰值，随后逐渐回落。     药代动力学：药代动力学（PK）参数在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，按推荐剂量进行评估；如无特别说明，均以几何均值（变异系数 CV%）表示。按推荐给药方案用药后，Linvoseltamab-gcpt的PK暴露数据汇总于表9。在96 mg至800 mg剂量范围内（相当于推荐全剂量 200 mg的0.48–4倍），Linvoseltamab-gcpt的谷浓度（Ctrough）随剂量增加呈高于比例关系的上升。Linvoseltamab-gcpt的最大浓度（Cmax）为127 mg/L（CV 51%），于每两周给药方案首次剂量（即第12次给予200 mg）后达到。表9 Linvoseltamab-gcpt按推荐剂量给药后的几何平均值（变异系数CV%）暴露数据分布：Linvoseltamab-gcpt分布容积（Vd）为7.05 L（33.6%）。消除：Linvoseltamab-gcpt的清除率在基线时为 0.68 L/d（CV 52.2%），稳态时降至 0.43 L/d（CV 83.8%）。其随时间推移而降低的原因在于，药物的消除由两条并行途径共同介导：线性、不可饱和的分解代谢途径；非线性、可饱和的靶点介导途径。停药后，患者体内药物浓度将从Cmax下降97%，所需中位时间为77.7 d（范围18–154 d）。代谢：预计Linvoseltamab-gcpt通过分解代谢途径代谢为小肽。特殊人群用药：①轻度至中度肾功能不全、轻度肝功能不全：Linvoseltamab-gcpt 的药代动力学未观察到具有临床意义的差异;②重度肾功能不全、终末期肾病以及中度至重度肝功能不全： Linvoseltamab-gcpt药代动力学的影响尚不明确。     免疫原性：接受 Lynozyfic治疗的192例患者中有1%（2/192）检测到抗Linvoseltamab-gcpt抗体。鉴于抗药物抗体（ADA）发生率极低，目前尚不清楚这些抗体是否会对Linvoseltamab系列产品的药代动力学、药效学、安全性或疗效产生影响。【非临床毒理学】尚未对Linvoseltamab-gcpt生殖毒性、致癌性、遗传毒性进行研究。【临床研究】Lynozyfic的疗效在一项开放标签、多中心、多队列研究LINKER-MM1（NCT03761108）中，针对复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行评估。研究纳入80位既往接受过蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和抗CD38单克隆抗体治疗的多发性骨髓瘤患者。治疗方案采用剂量递增给药：第1天静脉输注5 mg，第8天25 mg，第15天首次治疗剂量200 mg。随后从第4周至第13周每周给药200 mg，改为每两周一次200 mg。至少24周后，达到非常好部分缓解（VGPR）或更佳疗效的II期患者调整为每4周给药200 mg。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受毒性。     疗效评估基于盲态独立评审委员会（IRC）采用国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准判定的客观缓解率（见表10）。中位首次缓解时间为 0.95个月（0.5–6个月）。客观缓解率（ORR）达70%（56/80），95%置信区间（59%-80%），表明超过三分之二的患者对治疗有明确反应，疗效显著。深度缓解（CR或更高）比例为45%（36/80），其中严格完全缓解（sCR）占39%，表明药物可诱导高质量的缓解。【用药指南】Zegfrovy，02Zegfrovy（Sunvozertinib，舒沃替尼），由中国🇨🇳迪哲医药公司研发，于2025年7月2日获FDA批准上市，是一种用于治疗伴有表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的激酶抑制剂。【结构与剂型处方】Zegfrovy（Sunvozertinib）是一种激酶抑制剂，分子式为C29H35 ClFN7O3，分子量为584.09 g/mol。Sunvozertinib的化学名称为N{5-[（4-{[5-氯-4-氟-2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基]氨基}嘧啶-2-基）氨基]-2-[（3R）-3（二甲基氨基）吡咯烷-1-基]-4-甲氧基苯基}丙-2-烯酰胺。Sunvozertinib具有一个R-构型的手性碳，结构如下图所示：Zegfrovy片剂含有150 mg或200 mg活性成分Sunvozertinib。片剂核心的辅料包括：胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁以及微晶纤维素。薄膜包衣层由羟丙甲纤维素2910、氧化铁黄、二氧化钛和三醋酸甘油酯组成。【作用机制】EGFR exon20插入突变（EGFR exon20ins）是非小细胞肺癌（NSCLC）中一种较为罕见的EGFR基因突变类型，占所有EGFR突变的4%-12%。Sunvozertinib是一种口服、强效、不可逆、选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要针对EGFR外显子20插入突变以及EGFR敏感突变、T790M耐药突变和罕见突变，对野生型EGFR活性较弱。通过特异性结合EGFR exon20ins蛋白的ATP结合位点，抑制其异常激活的酪氨酸激酶活性，从而阻断下游信号通路（如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等），抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。【药效学及药代动力学】     药效学：暴露-效应关系：在Sunvozertinib200 mg至300 mg（即获批推荐剂量的1.5倍）的暴露范围内，未观察到总体缓解率（ORR）存在具有临床意义的暴露-效应关系。心脏电生理：在1.5倍批准推荐剂量下，未观察到具有临床意义的QTc间期延长。    药代动力学：在获批推荐剂量下观察Sunvozertinib稳态药代动力学参数（除特别说明外，数据均以几何平均数CV%表示）：Sunvozertinib全身总暴露量（AUC）和最大血药浓度（Cmax）在50毫克（获批推荐剂量的0.25倍）至400 mg（2倍推荐剂量）范围内呈近似剂量比例性增加。稳态血药浓度在15天内达成，AUC平均蓄积倍数约为3倍。稳态时舒沃替尼的Cmax和AUC分别为412（45%）ng/mL和8060（42%）h*ng/mL。吸收：Sunvozertinib达到最大血药浓度的中位时间tmax约为6 h。分布：表观（口服）分布容积为2116 L（81%）。体外Sunvozertinib血浆蛋白结合率约为89%-94%消除：Sunvozertinib的消除半衰期为50小时（27%），表观（口服）清除率为29 L/h（54%）。代谢：Sunvozertinib主要通过CYP3A酶代谢，生成具有药理活性的去甲基化代谢产物DZ0753。该代谢产物的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）约为原型药物AUC的10%。排泄：单次口服放射性标记的Sunvozertinib后，79%的给药剂量经粪便排泄（其中7.3%为原型药物），10%经尿液排泄（5.6%为原型药物）。特殊用药人群：①轻度至中度肾功能、肝功能不全：Sunvozertinib的药代动力学未观察到具有临床意义的差异;②严重肝、肾功能不全：Sunvozertinib药代动力学的影响尚不明确。药物相互作用：[临床研究与模型分析结果]①强效CYP3A抑制剂：联合使用伊曲康唑（强效CYP3A抑制剂，200 mg每日一次）时，Sunvozertinib的AUC增加1.5倍，Cmax增加1.3倍。②强效及中效CYP3A诱导剂：联合使用卡马西平（强效CYP3A诱导剂，300 mg每日两次）时，Sunvozertinib的AUC降低48%，Cmax降低38%。模型预测，联合使用依非韦伦（中效CYP3A诱导剂，600 mg每日一次）时，Sunvozertinib的AUC预计降低44%。③CYP3A底物：联合使用Zegfrovy时，咪达唑仑（敏感CYP3A底物）的AUC降低23%，Cmax降低15%。④P-糖蛋白（P-gp）底物：联合使用Zegfrovy时，地高辛（P-gp底物）的AUC增加1.4倍，Cmax增加1.2倍。⑤BCRP底物：联合使用Zegfrovy时，瑞舒伐他汀（BCRP底物）的AUC增加1.4倍，Cmax增加1.6倍。[其他药物]①联合使用氟康唑（中效CYP3A抑制剂，200 mg每日一次）、地塞米松（弱效CYP3A诱导剂，8 mg每日一次）或抑酸剂（如质子泵抑制剂）对Sunvozertinib的药代动力学无临床显著影响。②地昔帕明（CYP2D6底物）：与Zegfrovy合用时，预计不会对地昔帕明的药代动力学产生具有临床意义的影响。[体外研究]①CYP450酶：Sunvozertinib诱导CYP2C8。②转运蛋白系统：Sunvozertinib是P-gp的底物。Sunvozertinib抑制OATP1B1。【非临床毒理学】Sunvozertinib无遗传毒性，尚未进行致癌性、生殖毒性研究。【临床研究】Zegfrovy的疗效评估基于WU-KONG1B研究（NCT03974022），该研究为一项多中心、开放标签、随机剂量临床试验。研究纳入85位经铂类化疗后疾病进展的EGFR外显子20插入突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。主要疗效终点指标为观缓解率（ORR），另一项疗效终点指标为缓解持续时间（DOR）。客观缓解率（ORR）达46%（95% CI：35–57），说明近半数患者在Zegfrovy治疗后肿瘤显著缩小。中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月（95% CI：8.2-NE），缓解患者的疗效平均维持近1年，部分患者可能获益更久。72%的患者DOR≥6个月，说明超七成患者的药效可维持半年以上。【用药指南】Ekterly，03Ekterly（Sebetralstat，塞贝特拉司他），由美国KalVista制药公司研发，于2025年7月3日获FDA批准上市，适用于治疗12岁及以上成人和儿科患者的遗传性血管性水肿（HAE）急性发作。【结构与剂型处方】Sebetralstat为白色至类白色结晶粉末，微溶于乙醇、丙酮和异丙醇，几乎不溶于水。分子式为C26H26FN5O4，分子量为491.5，化学名称为N-[（3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基）甲基]-3-（甲氧基甲基）-1-（{4-[（2氧代-1，2-二氢吡啶-1-基）甲基]苯基}甲基）-1H-吡唑-4-甲酰胺。化学结构为：Ekterly是一种300 mg口服薄膜包衣片，活性成分为血浆激肽释放酶抑制剂Sebetralstat。非活性成分为交联羧甲纤维素钠、甘油辛酸癸酸酯、瓜尔胶/瓜尔半乳甘露聚糖、羟丙甲纤维素、氧化铁黑、氧化铁黄、聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物、硬脂酸镁、麦芽糊精、中链甘油三酯、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、滑石粉和二氧化钛。【作用机制】血浆激肽释放酶(plasma kallikrein, PKa)是一种丝氨酸蛋白酶，可切割高分子量激肽原（HK），释放能引起血管通透性增加，导致炎症和水肿的缓激肽（BK）。Sebetralstat作为一种竞争性、可逆的血浆激肽释放酶抑制剂。通过抑制HK的切割，减少缓激肽BK的生成，从而治疗遗传性血管性水肿（HAE）急性发作的临床症状。此外，Sebetralstat还通过抑制血浆激肽释放酶对激肽释放酶-激肽系统的正反馈作用，减少XIIa因子的活化及后续血浆激肽释放酶的生成。激肽释放酶-激肽系统的激活（Davie Rebecca L, et al. Journal of medicinal chemistry, 2022, 65 (20).）【药效学及药代动力学】     药效学：在探索性实验中观察到，血浆激肽释放酶的抑制呈浓度依赖性，表现为其特异性酶活性较基线的降低。健康受试者单次口服600 mg Sebetralstat后，自给药后30 min起即可观察到血浆激肽释放酶活性平均抑制率超过90%，并持续至给药后约6 h。心脏电生理：在健康受试者中，给予Sebetralstat（为最大推荐剂量的 2.5倍）后，QTc间期平均最大延长为10.4 msec（置信区间上限为15.3 msec）。QTc间期的延长呈浓度依赖性。    药代动力学：在遗传性血管性水肿（HAE）患者中，单次口服600 mg Sebetralstat后，其几何平均（变异系数CV%）Cmax为6080 ng/mL（40%），AUC0-inf为17600 ng·h/mL（36%）。若在第一剂给药3 h后再次口服600 mg，第二剂的Cmax单剂仅升高10%，而AUC0-inf则增加90%。健康受试者与HAE患者之间的Sebetralstat药代动力学无临床相关差异。吸收：单次口服600 mg Sebetralstat后，血药浓度达峰的中位时间约为 1 h。分布：Sebetralstat 的表观分布容积（Vz/F）估计值为70.1 L（95% CI：64.8，75.4）。其体外血浆蛋白结合率为77%。消除：单次口服600 mg Sebetralstat 后，其平均（SD）消除半衰期为 5.3（2.3）至 8.9（5.1）h；典型表观清除率（CL/F）估计值为 30.7 L/h（95% CI：29.1，32.2）。代谢：Sebetralstat主要由CYP3A4代谢，其次由CYP2C8代谢。排泄：健康男性受试者单次口服600 mg放射性标记Sebetralstat后，约63%的剂量经粪便排出（12.5%为原型药物），32%经尿液排出（8.7%为原型药物）。特殊人群用药：①轻度肾功能不全：Sebetralstat的药代动力学未观察到具有临床意义的差异;②中度至重度肾功能不全：Sebetralstat药代动力学的影响尚不明确。③轻度肝功能不全：与肝功能正常受试者相比，Cmax升高7%，AUC升高16%。④中度肝功能不全：与肝功能正常受试者相比，Cmax升高63%，AUC升高100%。⑤重度肝功能不全：对Sebetralstat 药代动力学的影响尚不明确。药物相互作用：[临床研究与模型分析结果]①强效CYP3A4抑制剂：联合使用伊曲康唑（强效CYP3A4抑制剂, 200 mg每日一次）给药6天后，Sebetralstat的Cmax增加2.4倍，AUC0-inf增加5.2倍。②中效CYP3A4抑制剂：联合使用维拉帕米（中效CYP3A4抑制剂，240 mg每日一次）给药6天后，Sebetralstat的Cmax增加1.8倍，AUC0-inf增加2倍。③强效CYP3A4诱导剂：联合使用苯妥英（强效CYP3A4诱导剂，100 mg每日三次）给药15天后，Sebetralstat的Cmax降低66%，AUC0-inf降低83%。④中效CYP3A4诱导剂：联合使用依非韦伦（中效CYP3A4诱导剂，600 mg每日一次）给药14天后，Sebetralstat的Cmax降低63%，AUC0-inf降低79%。⑤抑酸剂：与pH 0.5相比，在pH 6时Sebetralstat的Cmax预计最多降低56%，AUC0-inf预计最多降低30%。[其他药物]当与奎尼丁（P-gp抑制剂）、艾曲泊帕（BCRP抑制剂）、西咪替丁（评估为弱CYP3A4抑制剂）或莫达非尼伴随给药时，未观察到Sebetralstat药代动力学的临床显著差异。[体外研究]CYP450酶系统：①底物特性：Sebetralstat是CYP3A4和CYP2C8的底物，而非CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP2E1的底物。②抑制作用：Sebetralstat可抑制CYP2C9和CYP3A4，但对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19及CYP2D6无抑制作用。     转运体系统：①底物特性：Sebetralstat是P-gp和BCRP的底物，而非OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2或MATE1的底物。②抑制作用：Sebetralstat可抑制BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K及BSEP，但对P-gp和OAT1无抑制作用。【非临床毒理学】无致癌性、致突变性、生殖毒性。【临床研究】在一项双盲、随机、安慰剂对照、多中心交叉临床试验（KONFIDENT [NCT05259917]）中评估Ekterly治疗成人和12岁及以上儿童遗传性血管性水肿（HAE）急性发作的疗效。研究纳入110名患者，采用三向完全交叉设计，比较Ekterly 600 mg、Ekterly 300 mg与安慰剂的效果。研究的主要终点为“症状开始缓解时间”，定义为首次给药后12 h内，患者通过七级量表《患者整体印象变化量表（PGI-C）》（评分范围从“明显加重”到“明显改善”）连续两次评估至少达到“稍有好转”。如图1所示，与安慰剂相比，Ekterly 600 mg在症状缓解起始时间上显著更快。93例接受Ekterly 600 mg治疗的患者中共有71例（76%），而84例接受安慰剂治疗的患者中共有41例（49%）达到主要终点。首次给药后12 h内，Ekterly 600 mg组患者症状缓解起始时间的中位数为2 h（95% CI：1.5-2.8）。首个关键次要终点为“症状严重程度首次减轻时间”，定义为首次给药后12 h内，患者通过五级量表《患者整体严重程度评分（PGI-S）》（评分范围从“无症状”至“严重”）连续两次评估出现严重程度降低。如图2所示，与安慰剂相比，Ekterly 600 mg严重程度首次出现减轻的时间显著缩短。93例接受Ekterly 600 mg治疗的患者中共有49例（53%），而84例接受安慰剂治疗的患者中共有26例（31%）在12 h内达到严重程度减轻。Ekterly 600 mg组患者达到该终点的中位时间为9.1 h（95% CI：3.8-未达到）。第二个关键次要终点为“发作完全消退时间”，定义为首次给药后24 h内患者整体严重程度评分（PGI-S）达到“无症状”。如图3所示，与安慰剂相比，Ekterly 600 mg在“发作消退时间”上显著更快。93例接受Ekterly 600 mg治疗的患者中共有46例（49%），而84例接受安慰剂治疗的患者中共有23例（27%）在24 h内实现发作消退。【用药指南】编辑：周纯情排版：周纯情补充和审核：陈昌买推送：ChenFJMU（欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）