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A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of TLL-018 in Participants With Moderate-to-Severe Chronic Spontaneous Urticaria With Inadequate Controll to Second Generation H1-antihistamines
A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of TLL-018 in Participants With Moderate-to-Severe Chronic Spontaneous Urticaria (CSU) With Inadequate Controll to Second Generation H1-antihistamines.
A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Positive-controlled, Head-to-Head Monotherapy Study Comparing TLL-018 to Tofacitinib in Subjects With Active Rheumatoid Arthritis With Inadequate Response or Intolerance to Biologic DMARDs (bDMARDs)
A randomized, double-blind, double-dummy, positive-controlled, phase 3 study to assess the safety and efficacy of TLL-018 in active rheumatoid arthritis subjects who had an inadequate response or intolerance to Biologic DMARDs.
评价TLL-018与托法替布头对头单药治疗对bDMARDs疗效不足或不耐受的活动性类风湿关节炎患者的疗效和安全性的随机、双盲、阳性对照的III期研究(TARA研究)
第一阶段
评估TLL-018与托法替布在治疗bDMARDs疗效不足或不耐受的活动性类风湿关节炎患者中的疗效。
评价TLL-018治疗bDMARDs疗效不足或不耐受的活动性类风湿关节炎患者的安全性。
分析TLL-018的药代动力学特征。
第二阶段
评价TLL-018长期治疗bDMARDs疗效不足或不耐受的活动性类风湿关节炎患者的安全性和疗效。
100 项与 杭州高光制药有限公司 相关的临床结果
0 项与 杭州高光制药有限公司 相关的专利(医药)
▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及),不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。药融云数据www.pharnexcloud.com显示,2022年,辉瑞以116亿美元收购了制药公司Biohaven,强势进军偏头痛领域。此次收购完成后,辉瑞获得了原Biohaven的降钙素基因相关肽(CGRP)项目,包括:急性及预防性治疗偏头痛药物Rimegepant(瑞美吉泮口崩片,美国商品名NURTEC ODT,欧洲商品名VYDURA,中文商品名乐泰可),偏头痛急性治疗的鼻喷雾剂Zavegepant及其正在开发中的口服软胶囊制剂,以及5种临床前CGRP资产组合。(相关阅读:偏头痛重磅玩家Biohaven)与此同时,新Biohaven公司则保留了余下的非CGRP项目管线资产,成为了一家独立的上市公司,于2022年10月4日开始在纽约证券交易所以BHVN为代码进行交易。目前,新Biohaven公司专注于免疫学、神经科学和肿瘤学等关键治疗领域,并正在利用成熟的药物开发经验和5个专有的创新药物开发平台,推进创新的治疗组合。该公司临床阶段和临床前项目包括:针对癫痫和情绪障碍的Kv7离子通道调节剂、针对免疫性疾病的细胞外蛋白降解药物、针对偏头痛和神经性疼痛的TRPM3拮抗剂、针对神经炎症性疾病的TYK2/JAK1抑制剂、针对强迫症(OCD)和脊髓小脑性共济失调(SCA)的谷氨酸调节剂、针对神经肌肉和代谢性疾病的肌肉生成抑制素抑制(包括脊髓性肌肉萎缩症和肥胖),以及治疗癌症的抗体募集双特异性分子和ADC药物。Biohaven公司5个专有药物开发平台:炎症和免疫学、离子通道调节、肌肉生长抑制素、谷氨酸调节和肿瘤学。谷氨酸调节平台谷氨酸受体拮抗剂平台上进度领先的候选产品是Troriluzole(前称为Trigriluzole或BHV-4157),是活性代谢物利鲁唑(仅获批用于肌萎缩性侧索硬化症)的一种三肽前药(Prodrug),目前正在针对强迫症(OCD)开展两项相同的全球3期临床试验。2/3期概念验证研究显示,Troriluzole200
mg,每日一次给药,作为对标准治疗方案反应不充分的强迫症患者的辅助治疗,对比安慰剂,在所有研究时间点(第4周至第12周),耶鲁-布朗强迫症量表(Y-BOCS)的数值均显示出一致的改善(虽然在第12周时没有达到主要终点)。鉴于2/3期概念验证研究的强烈信号,并在2期研究结束会议上收到FDA的反馈后,Biohaven在2020年12月启动了Troriluzole针对强迫症的关键3期研究。3期研究的每个试验中估计有多达700名参与者,主要终点是在治疗第4周、第8周和第10周时,患者Y-BOCS评分较基线的变化。2024年第二季度,Biohaven强迫症3期试验的数据监测委员会召开了会议,进行中期分析审查,并通知该公司,该研究可能会继续进行。Biohaven此前将该药大力推进用于治疗脊髓小脑性共济失调(SCA),但3期临床研究数据显示其疗效并不优于安慰剂,后该公司将重心转到脊髓小脑性共济失调3型(SCA3),并针对该亚型向美国FDA递交了NDA申请。虽然该病目前无药可治,但FDA依然以3期临床失败为由,拒绝受理该申请。不过在2023年10月,欧洲药品管理局(EMA)通知Biohaven,其Troriluzole(Dazluma)治疗SCA的上市许可申请(MAA)已得到验证,目前正在接受EMA的人用药品委员会(CHMP)的审查。据了解,Troriluzole来自于Biohaven从ALS
Biopharma和Fox
Chase Chemical Diversity
Center收购得到的300多款前药资产。为了减轻利鲁唑的局限性(例如口服生物利用度差、肝毒性),Biohaven设计、合成了几种前药,并在多种体外稳定性试验中预测体内药物水平,经过6年密集的化学研发最终得到了第三代前药Troriluzole。除上述研究之外,Troriluzole正在开展临床前和小规模中试研究,以探索在其他适应症的应用,例如谷氨酸受体介导的肿瘤。Biohaven正与约翰霍普金斯大学合作探索对胶质母细胞瘤(GBM)的潜在应用。谷氨酸调节平台其他候选产品包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗剂BHV-5500,及其口服前药BHV-5000。肌肉生长抑制素平台2022年2月,Biohaven宣布与百时美施贵宝签订全球许可协议,获得Taldefgrobep
Alfa(BHV-2000,前称BMS-986089)的开发与商业化权益。该药物是一种新型抗肌肉生长抑制素药物,肌生长抑制素是肌肉生长的负调控因子,是转化生长因子(TGF-β)超家族的关键成员。Taldefgrobep
Alfa在肌肉生长抑制素抑制剂领域的新颖之处在于,它与肌生长抑制素结合,达到较低的整体游离肌生长抑制素水平,同时还作为受体拮抗剂阻断骨骼肌中的肌生长抑制素信号。在一些神经肌肉萎缩以及身体和代谢变化的疾病模型中,阻断肌肉生长抑制素的活动和信号传导已被证明可以改善肌肉功能和力量,以及对超重和肥胖个体极为重要的身体和代谢变化。阻断其激活素有助于减少脂肪组织和改善葡萄糖稳态。临床研究证实,Taldefgrobep
Alfa通过增加肌肉和减少脂肪直接改善瘦体重,这在正常健康志愿者和杜氏肌萎缩症(DMD)患者中均有观察到。这样的机制为神经肌肉疾病和超重、肥胖适应症的开发提供了机会。此前,百时美贵宝和罗氏开展的Taldefgrobep
Alfa治疗杜氏肌萎缩症(DMD)的3期临床试验中,未显示出有统计学意义的治疗差异。Biohaven认为,神经肌肉疾病(DMD)和神经退行性疾病(SMA)之间存在显著差异。脊髓性肌萎缩症(SMA)残余肌肉的差异,以及运动神经元存活(SMN)的上调治疗支持Taldefgrobep
Alfa在脊髓性肌萎缩症的继续开发。2023年9月,Biohaven完成了Taldefgrobep
Alfa针对脊髓性肌萎缩症(SMA)的全球3期临床试验患者入组,预计将在2024年下半年报告3期研究顶线数据。药融云数据www.pharnexcloud.com显示,该药已在美国和欧盟获得孤儿药资格认定,以及在美国的快速通道资格,用于治疗SMA。在肥胖与代谢领域,Taldefgrobep
Alfa的新作用机制以及对身体成分的独特影响表明该药有潜力作为单药治疗或与其他减肥药物联用。Biohaven计划于2024年上半年启动一项治疗代谢性疾病的2期临床试验。该研究将评估Taldefgrobep
Alfa作为超重和肥胖成人GLP-1标准治疗的辅助手段维持肌肉的能力。离子通道平台Biohaven当前的离子通道平台包括Kv7激活剂以及TRPM3拮抗剂两方面。① Kv7激活剂2022年2月,Biohaven宣布与Knopp
Biosciences旗下子公司Channel
Biosciences达成最终协议,收购其靶向Kv7离子通道的药物发现平台,将神经科学投资组合扩展到离子通道调节药物。Kv7是神经病学和神经精神病学的突破性靶点,选择性激活Kv7可以避免不必要的中枢神经系统副作用,且已在癫痫和重度抑郁症中进行了临床验证。BHV-7000(前称KB-3061)是Kv7离子通道平台的主要资产,是一款潜在的best-in-class
Kv7离子通道激活剂,来自一种新型的双环咪唑类,在结构上不同于其他的Kv7调节剂,具有显著的体内抗惊厥活性和广泛的治疗指数。针对癫痫,Biohaven在2024年1月完成了与FDA的2期结束会议,进入3期试验阶段,并宣布在两个局灶性癫痫关键临床试验的第一项试验中选择了超过110个全球临床站点,患者入组于2024年第一季度开始。除了局灶性癫痫,Biohaven预计将在2024年第二季度启动一项BHV-7000治疗特发性广泛性癫痫(IGE)的2/3期研究。在心境障碍领域,Biohaven计划于2024年上半年启动BHV-7000治疗重度抑郁症(MDD)的2期临床试验。Biohaven也在推进BHV-7000作为双相情感障碍的潜在治疗方法,并计划在2024年上半年开始一项针对该适应症的2/3期临床试验。此外,Biohaven还在探索BHV-7000在KCNQ2发育性癫痫性脑病、神经性疼痛、偏头痛中的潜在应用。② TRPM3拮抗剂2022年1月,Biohaven与KU
Leuven达成协议,开发和商业化TRPM3拮抗剂用于慢性疼痛疾病领域。TRPM3拮抗剂平台是在KU
Leuven的药物设计和发现中心,以及离子通道研究实验室发现的。根据合作协议,Biohaven获得了开发、制造和商业化KU
Leuven的小分子TRPM3拮抗剂组合的全球独家权利。该组合包括主要候选药物BHV-2100,该药是一种口服生物可利用的TRPM3小分子拮抗剂,已几个临床前疼痛模型中进行了评估,并在2023年推向临床。Biohaven计划凭借BHV-2100重返偏头痛赛道。此前该公司的偏头痛CGRP项目资产已被辉瑞收购,虽然围绕CGRP靶点的药物为偏头痛治疗带来了革命,但是据统计,30%-40%的患者对阻断CGRP或其受体的治疗没有反应,所以面对庞大的患者群体,依然存在未满足的临床需求。据该公司披露,BHV-2100是目前唯一处于临床开发中的TRPM3拮抗剂,已在临床前疼痛模型中显示了疗效,与靶向TRPV1和TRPA1的项目高度不同,避免了TRP蛋白家族相关副作用如体温过高。因此BHV-2100是一款潜在First-in-Class的TRPM3拮抗剂,基于新机制治疗偏头痛和疼痛。Biohaven认为,TRPM3将是继CGRP之后的下一代偏头痛治疗靶点。Biohaven预计将在2024年下半年启动一项BHV-2100治疗急性偏头痛的2期研究,临床试验设计正在评估中。BHV-2100也正在被开发为一种潜在的非阿片类药物治疗神经性疼痛。该公司正在评估BHV-2100在几种神经性疼痛的临床前模型中减少疼痛行为的能力,包括化疗诱导的神经病变、糖尿病神经病变和神经损伤。该公司预计在2024年下半年开展BHV-2100针对神经性疼痛的概念验证研究。炎症和免疫学平台Biohaven的炎症和免疫学平台包括TYK2/JAK1抑制剂和MoDE降解剂两方面。① TYK2/JAK1抑制剂2023年3月,Biohaven与杭州高光制药达成协议,获得高光制药的口服、脑渗透性、TYK2/JAK1双重抑制剂BHV-8000(原TLL-041)用于免疫介导的脑部疾病的全球独家许可(不包括中国)。1期临床试验的初步结果显示,BHV-8000在预期治疗浓度的耐受性良好,仅报告了轻度不良事件。Biohaven预计将在2024年开启BHV-8000更多临床试验,包括针对帕金森病、阿尔茨海默病的淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)、阿尔茨海默病和多发性硬化症。炎症在神经退行性疾病的发病机制中起着关键作用,非临床、临床、遗传和流行病学数据显示,中断慢性炎症可能减缓疾病进展。BHV-8000将在2024年第二季度启动针对多发性硬化症的2期试验。Biohaven的大型医疗保健数据库的真实世界分析显示,IL-17/TNF靶向疗法降低了帕金森氏病的风险。BHV-8000将在2024年下半年启动针对早期帕金森病的2/3期临床试验,该研究采用独特的临床试验设计:淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)事件通常发生在抗淀粉样蛋白单抗治疗开始后的早期(8-12周),并可能使某些患者的获益-风险评估复杂化。因此ARIA是TYK2/JAK1抑制剂潜在的治疗目标。Biohaven计划在2024年下半年开展一项2a期研究,以评估BHV-8000在刚开始抗淀粉样蛋白治疗的APOE4纯合子早期阿尔茨海默病成人患者中对ARIA事件的影响。此外,BHV-8000预计在2024年下半年启动针对早期阿尔茨海默病的2/3期研究。② MoDE降解剂细胞外蛋白的分子降解剂(MoDEs)是一种双特异性分子,可靶向病理循环蛋白,并将其引导到肝脏(或其他器官系统),通过内吞体/溶酶体途径进行降解。基于这一作用机制,Biohaven新开发了一个靶向降解药物开发平台MoDE,探索应用于广泛治疗领域,包括免疫介导疾病、癌症等。利用MoDE平台,Biohaven开发了多项靶向降解剂资产,计划开发为静脉注射或皮下注射制剂,预计在2024年为靶向降解项目启动4个IND申请。BHV-1400是一种正在开发的MoDE分子,靶向Gd-IgA从而治疗IgA肾病。该分子能够特异性去除致病性Gd-IgA和相关的循环免疫复合物,并保留正常的IgA,从而实现潜在的疾病缓解,而不引起感染风险。Biohaven预计将在2024年下半年启动1期临床研究。BHV-1300是一种IgG1、IgG2和IgG4双特异性降解剂,最初开发用于治疗类风湿关节炎(RA)。由于与FcRn抑制剂作用机制不同,BHV-1300不会出现类似FcRn抑制剂的低白蛋白血症和高胆固醇血症,且具有更快起效的潜力。在临床前模型中,BHV-1300证明它可以与含Fc的生物制剂(如Humira®)联合用药,支持Biohaven推进BHV-1300与类风湿性关节炎标准治疗方案相结合的策略(FcRn类药物在与含Fc的生物制剂共同给药时有限制)。BHV-1300的首次人体1期研究于2024年第一季度启动,2期研究预计将在2024年启动。BHV-1310是下一代双特异性IgG降解剂,与BHV-1300对IgG1、IgG2和IgG4具有相同的特异性,最初开发用于治疗全身性重症肌无力(gMG)和潜在的其他急性情况或伴有急性加重或急性发作的情况。Biohaven预计将在2024年下半年启动BHV-1310的1期临床研究。BHV-1600是一种选择性MoDE分子,旨在通过肝ASGPR结合和肝细胞降解,去除针对心肌β1-肾上腺素受体(β-1
AR)的所有同种型和亚型的循环激动剂抗体。Biohaven正在开发BHV-1600用于治疗扩张型心肌病,预计将在2024年下半年启动1期临床研究。肿瘤学平台① 抗体募集分子——CD38抗体募集分子(ARMs)是一种双特异性分子,它募集内源性抗体来靶向癌症、病毒感染细胞和致病微生物进行免疫介导的清除。Biohaven基于此开发了ARM™NK联合疗法。BHV-1100是一种ARM分子,可结合自体细胞因子诱导的记忆样(CIML)NK细胞和免疫球蛋白(Ig),靶向并杀死表达细胞表面蛋白CD38的多发性骨髓瘤细胞。目前BHV-1100正在开展一项开放标签的单中心1a/1b期研究,旨在评估BHV-1100治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者的安全性、耐受性以及疗效。② 下一代ADC药物平台——CD30、TROP-2Biohaven使用了专有的MATE偶联技术从天然IgG1蛋白中生成位点特异性抗体药物偶联物(ADC),显示出更高的稳定性。BHV-1500是下一代靶向CD30的ADC药物,采用Biohaven专有位点特异性MATE偶联技术,靶向表达CD30的肿瘤,如霍奇金淋巴瘤和其他淋巴瘤,采用MMAE作为payload。在临床前CD30肿瘤模型中,BHV-1500显示出比Adcetris(维布妥昔单抗)更好的抗肿瘤活性,并显著提高了安全性、血浆稳定性和药代动力学。公司预计将在2024年提交一个针对BHV-1500的IND文件。根据Biohaven年报披露,2024年1月,Biohaven收购了Pyramid
Biosciences,并获得了下一代靶向TROP-2的ADC药物BHV-1510。据了解,Pyramid
Biosciences在2023年4月与启德医药签订独家许可协议,引进后者靶向TROP-2的ADC药物GQ1010除大中华区以外的全球独家开发和商业化权益,交易总额高达10.2亿美元。由于此前Pyramid管线中并无其他TROP-2ADC资产,所以我们可以推测,Biohaven管线中的BHV-1510大概率就是启德医药的GQ1010。截图自药融云数据库BHV-1510采用了独特的位点特异性偶联技术,并结合了一种新型的linker-payload和酶,是一款潜在Best-in-Class靶向TROP-2的ADC药物。在临床前表达TROP-2的肿瘤模型中,BHV-1510显示出与其他靶向TROP-2的ADC药物相比具有更高的抗肿瘤活性,此外还改善了血浆稳定性、更强的体外细胞毒性、优越的旁观者效应和免疫原性细胞死亡,并采用了新型的TopoIx
payload。在动物研究中,BHV-1510显示出更优的安全性,提示了较宽的治疗指数。BHV-
1510与Biohaven专有的MATE偶联技术具有相似的有利特性,该技术或可实现高度稳定的位点特异性偶联,从而产生良好的PK、毒性和可制造性。在同源模型中,BHV-1510
+抗PD-1治疗组合显示出优越的协同效应,优于第一三共与阿斯利康合作开发的DS-1062,有望成为与免疫检查点抑制剂联用的首选ADC药物。BHV-1510的IND申请已于2024年1月获得美国FDA的批准,评估BHV-1510治疗晚期实体肿瘤患者的首次人体试验预计将于2024年第二季度开始。下图为Biohaven
2024年预期里程碑(更新至2024年2月):财务状况2023全年,Biohaven的研发开支为3.733亿美元,一般及行政费用为6280万美元,与上一年相比均有减少。根据企业年报,2023年归属于普通股股东的净亏损为4.082亿美元,或每股5.73美元,而2022年同期为5.703亿美元,或每股12.75美元。下图为各项目研发开支状况:截至2023年12月31日,Biohaven拥有现金、现金等价物及有价证券共3.855亿美元,其中包括370万美元的限制性现金。截至2024年4月16日,Biohaven市值约36.5亿美元。参考:NMPA/CDE;药融云数据www.pharnexcloud.com;FDA/EMA/PMDA;相关公司公开披露(正文图片均来自企业官方,除非另有说明);https://ir.biohaven.com/news-releases/news-release-details/biohaven-reports-fourth-quarter-and-full-year-2023-financial;https://ir.biohaven.com/news-releases/news-release-details/biohaven-acquires-exclusive-license-oral-brain-penetrant-dual;https://www.prnewswire.com/news-releases/pyramid-biosciences-expands-oncology-pipeline-with-in-licensing-of-gq1010-a-potential-best-in-class-trop2-targeted-antibody-drug-conjugate-adc-from-genequantum-healthcare-301796003.html;等等本文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息,不代表平台立场,不作任何用药推荐 活动推荐 5月 • 第八届大湾区生物医药创新者峰会 关键词: 小分子,XDC,多肽及GLP-1热点话题,80+行业专家(点击下方图片查看详情)▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务,针对客户的真实需求制定系统化解决方案,通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉,同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的,帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议,涵盖小分子新药,大分子新药,改良型新药,BD跨境交易等多个领域,服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。
进入2024年以来,三家Biotech的多轮融资将酪氨酸激酶2(TYK2)靶点的热度再次点燃。2024年1月,Sudo Biosciences宣布完成了第二次B轮融资,并在2月额外筹集了3000万美元,使这家TYK2开发公司的B轮融资额达到了1.47亿美元。同样在1月份,TYK2公司Myrobalan Therapeutics宣布完成2400万美元的A轮融资,用于开发口服神经修复疗法,包括用于减少神经炎症的TYK2变构抑制剂。2024年3月,一家开发口服疗法的临床阶段生物制药公司Alumis宣布完成2.59亿美元C轮融资。据Fierce Biotech统计,这是2024年迄今为止私营生物技术公司获得的最大融资金额。而此次融资主要用于TYK2抑制剂ESK-001以及A-005的研发。值得一提的是,ESK-001最初由中国创新药企海思科研发。那么,TYK2有何魅力,使得布局药企能够逆势多轮融资?01.难逃黑框警告的JAK抑制剂谈到TYK2,就不得不提JAK。TYK2是JAK家族的一员,由于发现时间早,当时还没有JAK家族的概念,所以并没有按照JAK的命名方式,因此,TYK2成为了整个家族里的“异类”。JAK全称为Janus Kinase,共有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个家族成员。其中JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达,JAK3主要表达于各造血组织细胞。作为JAK-STAT信号通路的核心,JAK家族激酶参与了细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要的生物学过程。因此,只要抑制JAK激酶,就可以阻碍相关肿瘤、血液系统疾病、类风湿性关节炎等疾病的发生。进入21世纪以来,JAK激酶家族成为药物研发的热点,也取得了不少成果。2011年11月,全球第一款JAK抑制剂Ruxolitinib(芦可替尼)获FDA批准上市,由Incyte和诺华公司联合开发,用于治疗中高危骨髓纤维化患者。截至目前,全球共有11款JAK抑制剂成功获批上市。全球已获批上市JAK抑制剂来源:药渡数据已获批上市的JAK抑制剂基本分为两代,第一代是非选择性JAK抑制剂,同时靶向2个及以上JAK靶点,在展现出强大疗效的同时,由于脱靶效应较为严重,也引起了包括严重感染、肿瘤在内的多种严重不良反应,因此被FDA给予黑框警告;为了降低不良反应,艾伯维、BMS等相继推出第二代高抑制剂性JAK抑制剂,提高了对JAK1-3中特定一或二个亚型的选择性抑制,相较于第一代JAK抑制剂,其心血管、感染风险等均显著降低,但仍难逃FDA的黑框警告。基于此,针对性的研发选择性更强的JAK抑制剂就成为各大药企迭代的方向。随着2022年9月,BMS的TYK2抑制剂Deucravacitinib(氘可来昔替尼,Sotyktu)获FDA批准上市,成为目前唯一一款不附带任何黑框警告的JAK抑制剂。自此,属于TYK2靶点的想象空间,展开了。02.TYK2为何能逃脱家族宿命?从靶点来说,与JAK1-3家族成员参与更广泛的全身信号通路不同,TYK2几乎只影响免疫相关信号传导,比如仅能介导IL-23、IL-12和I型干扰素等细胞因子,促进IL-17、IL-23等炎症性细胞因子的生成(自免关键通路),对其他细胞因子干扰较小,因此成药安全性高。除了靶点本身的作用机制外,变构抑制剂的出现也助TYK2找到了制胜之道。JAK家族中的四个成员JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2都有同源结构域(JH)组成,其中JH1结构域也称为激酶域,负责与ATP结合,调控JAK激酶活性。此前开发的JAK抑制剂多采用竞争性抑制,即通过与JH1结构域结合,来阻止其与ATP结合,从而抑制JAK激酶活化。由于不同JAK家族成员的JH1结构域高度相似,因此很容易产生脱靶现象,产生毒副作用。与JAK1-3成员不同的是,TYK2具有一个独特的JH2结构域,即调控JH1激酶活性的伪激酶结构域。根据JAK-STAT信号通路机制,JAK家族激酶需要先与ATP结合并磷酸化,才能激活下游的JAK-STAT信号通路传导炎症信号。那么如果有小分子配体结合到TYK2的JH2结构域,就能够使活性结构域的构象发生变化,使其无法和ATP结合。这种机制就是“变构抑制”的起效原理。而且TYK2的JH2结构域十分独特,因此专门针对它的小分子配体不太会像竞争性抑制剂那样脱靶到其他JAK家族成员。BMS的Deucravacitinib即是全球首个TYK2 JH2抑制剂。其通过与TYK2的JH2结合,使TYK2呈非活性构象,进而只阻断TYK2所支配的IL-23、 IL-12和I型干扰素的信号传导,并不会抑制其他的JAK通路,在保持药效的基础上避免了JAK1-3相关的不良反应。03.TYK2抑制剂,大有可为Deucravacitinib于2022年获FDA批准上市后迅速放量,BMS预测其销售峰值有望达到40亿美元。Deucravacitinib给JAK抑制剂的开发带来了革命性的变化。目前,国内外已有多家药企布局TYK2赛道。如武田在2022年12月豪掷60亿美元从Nimbus Therapeutics手中收购一款在研TYK2变构抑制剂TAK-279,首付款就高达40亿美元。去年3月,武田公布了TAK-279在中重度斑块状银屑病患者中的IIb期临床结果:该研究达到其主要和次要终点。目前,TAK-279正在进行一项评估其治疗中至重度斑块状银屑病的疗效、安全性和耐受性的III期临床研究。辉瑞在TYK2抑制剂的研发上选择了双靶点抑制剂来提高疗效。其在研产品Brepocitinib是一款JAK1/TYK2双重抑制剂,可与TYK2和JAK1催化结构域中的活性位点结合。目前,Brepocitinib在研的适应症有十余种。在海外众多药企进行布局的同时,国内也有不少药企跟进。如前面提到的TYK2变构抑制剂ESK-001,原本由本土药企海思科研发。2021年3月,海思科下属子公司FT集团以首付6000万美元,潜在交易1.2亿美元里程碑,将ESK-001所属专利和权益转让给了Alumis公司。今年3月,Alumis公司在美国皮肤病学会 (AAD) 年会上公布了ESK-001用于治疗中重度斑块状银屑病患者的II期临床结果。总体来看,研究达到主要终点和所有关键次要终点,药物安全性良好。诺诚健华在TYK2赛道中研发进度较为靠前。其在研TYK2抑制剂ICP-332在中重度特应性皮炎患者中的II期临床试验已取得积极结果,是目前全球特应性皮炎适应症进度靠前的TYK2抑制剂。此外,诺诚健华还有一款TYK2变构抑制剂ICP-488,适应症为银屑病,目前处于临床I期。国内还有高光制药的TLL-018(JAK1/TYK2抑制剂)、启元生物的QY201(JAK1/TYK2抑制剂)、爱科诺生物的AC-201(JAK1/TYK2抑制剂)、益方生物的D-2570(TYK2抑制剂)、安锐生物的ARTS-011(TYK2抑制剂)等处于II期临床阶段。TYK2抑制剂目前是多种严重炎症和自身免疫性疾病的重点开发方向。据弗若斯特沙利文的数据,到2030年,仅中国自免药物市场规模就达到230亿美元。在这片波澜壮阔的蓝海市场中,没有黑框警告的TYK2抑制剂,将大有可为。参考来源1.各企业公告2.Morris R, Kershaw N J, Babon J J. The molecular details of cytokine signaling via the JAK/STAT pathway[J]. Protein Science, 2018, 27(12): 1984-2009.3.https://www.businesswire.com/news/home/20221213005639/en.4.https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2023/takeda-announces-positive-results-in-phase-2b-study-of-investigational-tak-279.AACR年会透露出的小分子肿瘤学药物前景强生Q1强势开局:营收超200亿美元,Carvykti飙升118%!巴瑞替尼专利攻防,晶型专利迎来无效挑战点击蓝字 关注我们
目前全球研发最火热的靶点中,JAK 毫无疑问占据一席之地。根此前 Insight 整理的 2023 年上半年全球药品销售额 TOP100,JAK 抑制剂芦可替尼以及乌帕替尼的销售额分列 36 位以及 49 位,虽然与药王级别的 K 药、阿达木单抗(Humira),以及以司美格鲁肽为代表的 GLP-1 制剂们相比,JAK 抑制剂在销售额上仍存在较大差距。然而,从全球首款 JAK 抑制剂芦可替尼获 FDA 批准上市并在市面上崭露头角开始算起,JAK 抑制剂高速发展也仅仅过去了十几年,而在这十几年时间内,据 Insight 数据库显示,在全球范围内已经有 13 款 JAK 抑制剂获批,并成功完成了两代 JAK 抑制剂迭代,孕育了包括上述两款药物在内的多个重磅炸弹。在如今大分子药物在全球药物市场扬眉吐气之时,对于已经在肿瘤、自身免疫疾病、血液系统疾病等领域已经展现巨大治疗潜力的 JAK 抑制剂而言,其也将扛起守护小分子药物荣光的大旗,在未来有望和众多大分子药物巨头们分庭抗礼。全球已获批上市 JAK 抑制剂数据来源 Insight 数据库,人工整理近期,随着 TYK2 管线为核心的 Biotech 公司 Alumis 宣布了获得了本年度第二高的初创 Biotech 公司融资金额 2.59 亿美元(Mirador Therapeutics 获 4 亿美元 A 轮融资为最高),以及在国内康哲药业又一次从 Incyte 公司引进 JAK 抑制剂 Povorcitinib 的大中华以及周边地区的商业化权益的消息曝出,无论是在适应症上的全力拓展亦或是靶点本身潜力的全力挖掘,都代表着 JAK 抑制剂的未来发展方向,打造 JAK 抑制剂第二增长曲线实现市场持续增长,寻求差异化已势在必行。芦可替尼:树立差异化标杆JAK 激酶是一类胞质非受体酪氨酸激酶,共有 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 四种亚型。作为 JAK-STAT 信号通路的核心,JAK 激酶参与了干细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等在内的多种重要生物学过程。JAK 抑制剂属于小分子抑制剂,其治疗效果基于两个因素。首先在大多数自身免疫性疾病中,抑制 JAK 的功能可导致免疫抑制,减少血清促炎因子水平的升高。其次在某些疾病(如骨髓增生性癌症)中,识别并抑制 JAK 突变体能够达到治疗的目的。由于 JAK 家族的每个成员都发挥着多种作用,因此通过抑制 JAK,就可以阻止血液系统疾病、类风湿性关节炎、肿瘤等疾病的发生,在免疫疾病以及肿瘤疾病领域的巨大治疗潜力,自然也吸引了一众玩家前来布局,Incyte 成为了第一个吃螃蟹的人。2011 年,Incyte 开发的芦可替尼(Ruxolitinib,Jakafi)获 FDA 批准上市,适应症为骨髓纤维化(MF)。芦可替尼不仅是全球首款获批上市的 JAK 抑制剂,同时也是全球首款获批用于治疗中危或高危 MF 的药物,芦可替尼的获批,也标志着 JAK 抑制剂正式开启了商业化元年。Incyte 公司 2011 年管线布局情况来自:Incyte 2011 年财报和辉瑞、艾伯维等 MNC 相比,Incyte 在资金以及资源上自然无法和巨头们相提并论,但 Incyte 选择了集中资源,并在适应症上走差异化之路,于是造就了芦可替尼在时间上反超了一众 JAK 抑制剂整整一年的时间。骨髓纤维化作为芦可替尼的首发适应症,在当年全球医药最大的美国市场也仅仅只有 1.6-1.8 万名患者,Incyte 也将芦可替尼的差异化布局进行到底,从其当年的年报也可看出,真性红细胞增多症成为了芦可替尼的下一站。从已经获批的 JAK 抑制剂不难看出,芦可替尼避开了类风湿性关节炎等红海适应症赛道,所以在以乌帕替尼为代表的第二代 JAK 抑制剂对第一代抑制剂进行猛烈市场冲击之时,芦可替尼反而并没有受到太多影响,2023 年芦可替尼更是实现了超 40 亿美元的收入,领跑 JAK 抑制剂赛道。不过随着 JAK 抑制剂市场后来者的陆续加入,芦可替尼的增速确实也还是出现了放缓之势,而乌帕替尼在大适应症领域的持续发力,芦可替尼在 JAK 抑制剂的销售王座地位也岌岌可危。芦可替尼历年销售额来自:Insight 数据库芦可替尼的第二增长曲线,寄托于目前成功获批的外用制剂 Opzelura(芦可替尼乳膏),2021 年 9 月 Opzelura 获 FDA 批准用于 12 岁及以上轻中度特应性皮炎(AD)患者,并于 2022 年 7 月在美国获批用于白癜风,成为了唯一一款 FDA 获批用于治疗白癜风进行皮损复色的 JAK 抑制剂,可用于 12 岁及以上非节段型白癜风患者的局部治疗。得益于特应性皮炎患者的强劲需求以及白癜风适应症的扩展,Opzelura(芦可替尼乳膏)2023 年收入达 3.38 亿美元(+162%),凭借白癜风这一适应症销售额正快速攀升,而目前白癜风的研发格局良好,赛道拥挤度低,Opzelura 凭借在这一赛道的先发优势,有望续写芦可替尼的商业化佳绩。TYK2:开辟 JAK 抑制剂第二增长曲线背后作为非受体酪氨酸激酶的 JAK 家族成员,TYK2(Tyrosine Kinase 2,酪氨酸激酶 2)在介导引起炎症的多种细胞因子的信号传递中起着关键作用,能够催化多种细胞因子受体下游 STAT 蛋白的磷酸化和活化。和既往获批的 JAK1-3 抑制剂不同的是,TYK2 抑制剂通过选择性阻断 TYK2 介导的 IL-23、IL-12、I 型 IFN 等少数炎症信号通路,在发挥治疗作用的同时,对其他 JAK 家族成员和细胞因子通路的影响较小。这种高度选择性有助于在疗效和安全性之间取得更好平衡,降低毒副作用的风险。2022 年 9 月 BMS 开发的口服小分子 TYK2 变构抑制剂 Deucravacitinib(氘可来昔替尼)获得 FDA 批准上市用于治疗中度至重度斑块状银屑病患者,成为了首款没有黑框警告的 JAK 抑制剂,JAK 抑制剂的安全性问题也随着氘可来昔替尼的获批迎来了重要突破。而随着 TYK2 这一靶点得到了临床印证,JAK 抑制剂也有望开辟新的增长曲线。销售数据也印证了这一点,在商业化的首个完成年度(2023 年)氘可来昔替尼凭借着银屑病相关适应症的销售额就达到了 1.8 亿美元,要知道氘可来昔替尼其它适应症,如系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩病等均处于临床研究阶段,随着适应症的不断获批,相关机构预测其销售峰值有望突破 40 亿美元,并成为不折不扣的 JAK 抑制剂「销冠」。TYK2 的 BD 价值自然也不必多说。武田在 2022 年以 40 亿美元首付款、高达 60 亿美元的总金额,引进 Nimbus 公司的临床 II 期 TYK-2 抑制剂 NDI-034858(TAK-279)的重磅交易还历历在目,去年武田公布了 TAK-279 在中重度斑块状银屑病患者中的 2b 期临床试验的积极结果。目前 TAK-279 用于中重度斑块状银屑病的临床试验已处于 Ⅲ 期阶段,而拥有 Best-in-class 潜力的 TAK-279 在未来也将成为氘可来昔替尼最大的竞争对手。不论是运用了氘代技术的氘可来昔替尼,还是以基于蛋白结构数据以及由计算化学引擎驱动设计筛选出来的 TAK-279,均在临床上显示出良好的有效性以及安全性,高选择性 TYK2 变构抑制剂从机理上绕开了过去 JAK 抑制剂安全性的问题。如果说芦可替尼代表着此前 JAK 抑制剂竞争中的差异化标杆,那么 JAK 抑制剂竞争的下半场,或将是各类新型制药技术对分子的差异化设计。无论是由辉瑞开发的可与 TYK2 和 JAK1 催化结构域中的活性位点结合的 JAK1/TYK2 双重抑制剂 Brepocitinib,还是太阳制药花 5.76 亿美金重金收购 Concert Pharmaceuticals 得来的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib),都可以从一定程度上论证这一点。国产制剂有望弯道超车?据 Insight 数据库统计,目前国内共有包括芦可替尼、托法替布、乌帕替尼以及氘可来昔替尼在内的 7 款 JAK 抑制剂获批,但令人遗憾的是,7 款药物均为进口原研,目前尚未有国产 JAK 抑制剂获批。尽管国内药企入局较晚,但在速度上已有弯道超车之趋势,也许在今年,就将迎来国产 JAK 抑制剂元年。目前,泽璟制药的杰克替尼、恒瑞医药的艾玛希替尼以及迪哲医药的戈利昔替尼在申报进度上处于领先,三款药物目前均处于 NDA 阶段:泽璟制药的杰克替尼已于 2022 年 10 月提交了中、高危骨髓纤维化适应症的上市申请,成为第一个提交 NDA 的国产 JAK 抑制剂。此外,杰克替尼在斑秃、特应性皮炎、强直性脊柱炎、银屑病等适应症也有布局;恒瑞医药的艾玛昔替尼在 2023 年 6 月向 NMPA 提交的青少年及成人中重度特应性皮炎的适应症获得受理,但在两个月后又以申报策略的调整为理由主动撤回,目前类风湿关节炎以及中重度活动性类风湿关节炎适应症处于 NDA 阶段,此外斑秃、白癜风等适应症处于临床研究阶段;迪哲医药的戈利昔替尼在 2023 年 9 月提交了新药上市申请,并被 CDE 纳入优先审评程序,用于既往至少接受过一次标准治疗的复发或难治的外周 T 细胞淋巴瘤(r/r PTCL)成人患者。从以上三款药物在适应症上的布局不难看出,杰克替尼以及艾玛希替尼分别对标的是芦可替尼以及乌帕替尼,鉴于后两款药物的全球以及国内商业化多年积累,杰克替尼以及艾玛希替尼是否能先在国内实现国产化替代,还得打上一个问号。而戈利昔替尼则在适应症上选择了差异化布局,外周 T 细胞淋巴瘤(r/r PTCL)目前在全球范围内仍存在较大未满足临床需求,其于 2022 年 2 月获美国 FDA 快速通道认定,有望在未来凭借该适应症代表国产 JAK 抑制剂走全球商业化之路。对于国产 JAK 抑制剂布局者而言,前期的 fast-follow 策略在如今的全球竞争环境之下,情况实在是难言乐观,选择凭借差异化设计 BD 出海也不妨为另一种选择,而在去年高光制药就将旗下的全球首个具有通过血脑屏障能力的高选择性双靶点 TYK2/JAK1 抑制剂 TLL-041 以 1000 万美元的预付现金和 1000 万美元股权投资以及 9 亿美元的开发和商业里程碑付款的价格将中国地区以外的全球权利授予 Biohaven。国产 JAK 抑制剂的另一条增长曲线,核心就在于创新以及差异化。参考文献:1. Incyte 公司官网、FDA 官网以及 Insight 数据库;2. Selective TYK2 Inhibition: A Story of Vision and Perseverancehttps://extrapolations.com/selective-tyk2-inhibition-a-story-of-vision-and-perseverance/;3. Sun Pharma Announces US FDA Filing Acceptance of New Drug Application (NDA) For Deuruxolitinib,from sunpharma.com;4. 动脉网:下一个吸金靶点浮现水面,同类最佳来自中国?5. 医曜:2024 年,国产 JAK 抑制剂爆发元年?封面来源:站酷海洛 Plus免责声明:本文为外部作者投稿,仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。编辑:HebePR 稿对接:微信 insightxb投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文,立刻解锁!
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