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MASH
爆发在即,十余款新药有望上市
2024-04-22
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药智网
临床3期
临床2期
加速审批
40余年里,全球无数知名药企扎堆MASH(原
NASH
,非
酒精性脂肪性肝炎
)领域而不得,数十款MASH疗法折戟,一度让领域内的新药研发陷入低谷。2019年2月11日,
吉利德
宣布其
NASH
药物
ASK1
抑制剂selonsertib在第一个Ⅲ期临床(STELLAR-4)错过主要终点。次年,全球最先进的MASH候选药物之一的
elafibranor
也同样未能走出临床Ⅲ期。2019年6月25日,
诺华(Novartis)
与合作伙伴
Conatus Pharmaceuticals
联合宣布,
emricasan
治疗
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
的Ⅱb期研究ENCORE-LF未能达到主要终点。之后,
诺华
更是在2023年将管线缩减了10%,其中就有
ADTP02
、
FIA586
、
tropifexor
等4款MASH候选药物。2022年,
辉瑞
开发的
danuglipron
(
PF-06882961)
+
PF-06865571
用于伴有
肝纤维化
的
非酒精性脂肪性肝炎(MASH)
1期临床试验遭遇停止,不再作为
NASH
的潜在治疗药物被推进。而在此之前,
辉瑞
还有
PF-06835919
、
PF-05221304
、
PF-06427878
等多款MASH新药被终止。另一方面,对于行业内谁能率先在MASH领域撞线也倍感期待,毕竟从历史上看,似乎任何一款“首批新药”的诞生,都将意味着一大波“风口”的到来。2024年3月,
Madrigal
宣布其
THR-β
抑制剂Resmetirom获美国FDA加速批准上市,成为首款获
FDA
批准上市的MASH新药。尘埃落地的同时,也让MASH如愿站上了“热搜”,曾经那些寂寂无闻的在研管线们则顺势成为了众多资本市场争相追捧的宠儿。更有人直言,MASH就没有不火的可能,
Resmetirom
的获批仅仅只是提前了这个进程。三大因素奠定
MASH
爆火前提所谓
MASH
,其实是
非酒精性脂肪肝炎(NASH)
的更新命名,是随着科学水平进步之后,对该疾病与代谢紊乱之间的联系更清晰了解之后的结果。而之所以,MASH能被资本与药企寄予厚望,则主要源于其三大方面的优势。首先,是极为庞大的患者群体。据最新文献资料显示,
肥胖
与
糖尿病
与
MASH
的发展密切相关,前者更是被定义为导致
MASH
的主要风险因素之一,不仅增加
MASH
的风险,还会加剧已有
MASH
的病情,使得治疗更加困难。而在全球
肥胖
人群数量倍增的当下,
MASH
的患者群体也是水涨船高,2023年AASLD(美国肝病学会年会)数据显示,
MASH
全球患病率已从过去预估的3%-5%增长至5.27%左右,部分区域甚至超过了6%。而
FDA
则估计,仅美国大约就有600万-800万人患有
MASH
,全球肝脏研究所预计,全球有超过3.5亿人受
MASH
影响。而就是这么庞大的患者群体之下,其药品市场空间自然也是惊人,据弗若斯特沙利文预计,2025年全球
MASH
市场规模将达107亿美元,2023年有望突破322亿美元。更关键的是,该领域在
Resmetirom
上市之前甚至都基本处于空白情况。其次,是迫切的临床需求。从疾病进展上,
MASH
的最初阶段通常只表现为单纯的
脂肪肝
,其本身并不会引起较为严重的
肝损伤
,且基本不会出现明显的身体症状,并且在生活水平提升的当今,极其容易被忽视,但其却为更严重的
肝病
提供了基础。随着
肥胖
等因素的持续影响下,
脂肪肝
则可能发展为
MASH
,造成肝脏中的
炎症
和肝细胞损伤,伴随肝功能的轻微下降,之后持续的
炎症
与损伤则就形成了
MASH
的重要阶段成果,即
肝脏纤维化
,并伴严重肝功能下降,进展为
肝硬化
、
肝衰竭
与
肝癌
。而在上述整个疾病发展过程中,缺乏有效的药物治疗方案就是其最大的难题,疾病多数阶段的治疗都依赖于饮食控制、增加体育活动等生活方式的调整,以及疾病进展之后的对症、延缓疾病进展的治疗。因此,临床上对于
MASH
由症状治疗转向病因治疗的需求尤其迫切,也奠定了创新药强大的想象空间。最后,是强烈的支付意愿。虽然,患者群体与临床需求确实是决定一个领域市场天花板的基础,但在众多疾病中有着与
MASH
相同的患者群体与临床需求情况绝不是少数,导致
MASH
爆火的主要原因或许也并不仅仅是上述两者。
MASH
能脱颖而出还有一个重要因素,即其背后强大的“支付意愿”,要知道无论细胞疗法、基因疗法还是其他,领域内药物成功商业化的最核心步骤一定在于“购买”,只有当大多数患者在“买与不买”之间选择前者时,药品才有成功的希望。而通常情况下,决定患者对药品的支付意愿主要有三大因素:疾病后果、现有治疗情况、药品疗效。且不提现有治疗情况与药品疗效,其主要与药品本身有关,更具宏观的疾病后果则更具预判性,理论上疾病后果可分为生死问题与生活质量两类,前者相对能接受较高的治疗费用,支付意愿更强,而后者则需根据患者支付能力因人而异。这就是为何
肿瘤
新药一直以来都是新药研发领域的重点方向,而
自身免疫性疾病
却被大多数人称为“穷病”的原因。当然,万事并非绝对,
肥胖
就并不适用上述规律,其疾病后果虽不会关乎生死,但其致病因素却决定了该群体的支付能力更强(
肥胖
患者的经济水平普遍较高,可以将
肥胖
想象成富贵病),其支付意愿反而更强。而对于MASH而言,原则上其既满足了生死攸关,也满足了
肥胖
的患病基础条件,其支付能力想不高都难。大戏将近
Resmetirom
绝非
MASH
的唯一不同于传统的治疗方式,
MASH
对新药的核心治疗需求不仅有脂肪的代谢、更需要减少
炎症
反应甚至逆转纤维化,从而显著改善患者肝功能,而
Resmetirom
的上市,想必也绝非
MASH
新药的终点。据药智数据显示,截至目前全球有超过300种新药将适应症放在了
MASH
之上,其中不乏众多在逆转肝脏纤维化方面效果明显的新药。并且随着更多关于GLP-1在减少肝脏脂肪积累、降低
炎症
水平以及改善肝纤维化的潜力被证实,
MASH
市场竞争想必还将更加激烈。从药理学机制上,目前MASH管线中大致上可以分为以下几大类别:FXR (法尼醇 X 受体)激动剂FGF21 (成纤维细胞生长因子21)受体激动剂FGF19 类似物PPAR(过氧化物酶体增殖物活化受体)调节剂甲状腺激素β受体激动剂GLP-1受体激动剂表1 部分MASH领域在研管线药学机制产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段更新时间FGF21受体激动剂efruxifermin多肽
FGF21
安进公司Akero Therapeutics临床Ⅲ期12/6/23BIO89-100(Pegozafermin)生物药
FGF21
;FGFR89bio Inc临床Ⅱ期3/13/24AP-025生物药
FGF21
安源医药科技(上海)有限公司
临床Ⅱ期10/9/23HEC-88473生物药
FGF21
;GLP-1R
东莞市东阳光生物药研发有限公司
临床Ⅱ期11/20/23FGF19类似物
aldafermin
生物药CYP7A1;FGF19NGM Biopharmaceuticals Inc临床Ⅱ期11/10/21PPAR(
过氧化物酶体增殖物活化受体
)调节剂
lanifibranor
化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gammaInventiva临床Ⅲ期11/7/23pemafibrate化学药PPAR-alphaKowa Co Ltd临床Ⅲ期11/2/23elafibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-deltaGenfit SA临床Ⅲ期(停止)12/7/23甲状腺激素β受体激动剂
resmetirom
化学药THRBMadrigal Pharmaceuticals Inc;
罗氏制药
临床Ⅲ期3/14/24TERN-501化学药THRB
上海拓臻生物科技有限公司
临床Ⅱ期-ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;
甘莱制药有限公司
临床Ⅱ期7/7/22HSK-31679化学药THRB
海思科医药集团股份有限公司
临床Ⅱ期12/5/23FXR(法尼醇 X 受体)激动剂
obeticholic acid
化学药NR1H4Intercept Pharmaceuticals Inc临床Ⅲ期(拒绝上市)2023.6.2211/2/23CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;
中国科学院上海药物研究所
;
凯思凯迪(上海)医药科技有限公司
临床Ⅱ期9/21/23TERN-101化学药NR1H4
上海拓臻生物科技有限公司
;
礼来制药
临床Ⅱ期6/8/22HEC96719化学药NR1H4
广东东阳光药业股份有限公司
临床Ⅱ期5/25/22数据来源:药智数据其中,在各药学机制之下,有不少品种临床研究进度较靠前,被誉为MASH强有力的候选药物,更根据这些MASH候选药物的II 期试验公布数据中的“纤维化改善”主要临床终点与
Resmetirom
进行对比,可以发现不少有趣的地方。图片来源:蓝精灵壹号GLP-1难以颠覆
MASH
市场?从上图中可以发现,对于
MASH
患者最期望的“
纤维化
改善”终点指标上看,被寄予厚望的
诺和诺德
司美格鲁肽
似乎并不及大多数
MASH
潜力疗法,是所有项目中
纤维化
改善程度最低疗法(非头对头数据,不同的入组标准和不同设计之间存在明显差异,仅作为参考)。这一点上,与之前多数人期待
GLP-1
能颠覆
MASH
药物的预期有所不及,或许
GLP-1
在
MASH
的治疗效果仍主要体现在其调节血糖水平、体重管理和代谢改善之后的综合作用,更多表现为减少肝脏脂肪积累、降低
炎症
水平,当然这也需要后续真正意义上头对头试验数据来进一步说明。不过,不可否认的是,
GLP-1
的爆火以及后续多款产品的上市,很大程度或将降低整体
MASH
的市场天花板,毕竟突出的减肥效果,一定程度还会导致
肥胖
患者的数量规模下降,继而直接影响
MASH
的治疗顺位,拉低预期。
Resmetirom
并非最佳?而从上图中,除了
GLP-1
与多数
MASH
潜在疗法在“纤维化改善”终点指标上对比外,随着
Resmetirom
以后,其与众多
MASH
潜在疗法在这项临床终点上的对比,或许更受人关注。数据上看,很明显
Resmetirom
的纤维化改善效果并非最佳,至少
efruxifermin
、
pemafibrate
、
lanifibranor
、
Pegozafermin
与
ION-224
的数据比之均有不同程度的超越,尤其是
efruxifermin
。
Efruxifermin
是基于人体免疫球蛋白G1的Fc片段与
成纤维细胞生长因子21(FGF21)
融合多肽的长效
FGF21
类似物,能够模拟内源性
FGF21
在其与β-Klotho和3种FGF受体(FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c)之一的共受体复合物上的平衡效价。其最初由
安进
研发,后于2018年被
Akero
引进,是目前MASH潜在疗法中最受关注的管线之一,其最新的临床数据显示,主要终点方面(纤维化改善),有效性上 50mg剂量组有76%的患者在肝纤维化不恶化的情况下获得了MASH缓解(即:MASH缓解且肝纤维化未进展比例最高达76%);次要终点方面,
Efruxifermin
在肝损伤标志物、软组织纤维化与纤维发生的血清生物标志物水平明显下降。静待花开国内MASH的有生力量当然,面对MASH领域市场确定性强、临床需求明确、支付意愿明确的优势,国内药企绝不可能放任其从手中流走,据悉,国内市场已经有超过80家药企在MASH领域上有所布局,并且这个数字还有望在今后几年继续增长。现阶段,国内
MASH
疗法主要分布在临床前中期,除部分GLP-1疗法外,暂无任何新药进入临床III期间以及之后,其中临床II期疗法有16种、临床I期疗法21种,临床前与临床申请阶段疗法则多达67种。其中,国内研发进度相对靠前的
MASH
疗法中,
安源医药
的
AP-025
、
君圣泰生物
的
HTD1801
、
东阳光
的
HEC-88473
、
海思科
的
HSK-31679
等创新疗法
MASH
的适应症临床近一年有所更新,也是国内较受关注的品种之一。表2 部分MASH国内在研管线产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段适应症更新时间AP-025生物药
FGF21
安源医药科技(上海)有限公司
全球:临床Ⅱ期8/11/23中国:临床Ⅱ期
HTD1801
化学药Bile acid
深圳君圣泰生物技术有限公司
全球:临床Ⅱ期12/21/23中国:临床Ⅱ期
HEC-88473
生物药>未分类
FGF21
;GLP-1R
东莞市东阳光生物药研发有限公司
全球:临床Ⅱ期8/17/23中国:临床Ⅱ期HSK-31679化学药THRB
海思科医药集团股份有限公司
全球:临床Ⅱ期11/9/23中国:临床Ⅱ期VSA-006生物药>核酸类>小干扰RNA(siRNA)HSD17B13
维亚臻生物技术(上海)有限公司
全球:临床Ⅱ期12/22/23中国:临床Ⅱ期ASC41化学药THRB
歌礼制药有限公司
;
甘莱制药有限公司
全球:临床Ⅱ期6/21/22中国:临床Ⅱ期CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;
中国科学院上海药物研究所
;
凯思凯迪(上海)医药科技有限公司
全球:临床Ⅱ期12/30/22中国:临床申请ZSP1601化学药PDE
上海药明康德新药开发有限公司
;
广东众生药业股份有限公司
全球:临床Ⅱ期12/30/22中国:临床Ⅱ期RAY-1225生物药>多肽GIP;GLP-1
广东众生睿创生物科技有限公司
全球:临床Ⅱ期8/12/22西格列他钠
Chiglitazar Sodium
化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma
成都微芯药业有限公司
全球:临床Ⅱ期12/7/21中国:临床Ⅱ期HPG1860化学药NR1H4
雅创医药技术(上海)有限公司
全球:临床Ⅱ期11/18/21中国:临床Ⅰ期
HEC96719
化学药NR1H4
广东东阳光药业股份有限公司
全球:临床Ⅱ期7/27/21中国:临床Ⅱ期TERN-101化学药NR1H4
上海拓臻生物科技有限公司
;
礼来制药
全球:临床Ⅱ期3/13/20TERN-501化学药THRB
上海拓臻生物科技有限公司
全球:临床Ⅱ期-图片来源:药智数据小结很明显,随着
MASH
的全球患病率突破5%,全球患病人数激增至3.5亿人,临床上对新机制
MASH
药物的需求还在继续加大,最终导致
MASH
的市场想象空间也在水涨船高。而困扰了全球制药企业的MASH难题,随着
Resmetirom
的上市也迎来了新的出路,犹如一针强心剂。紧随之后,全球领域还有如
efruxifermin
、
pemafibrate
、
lanifibranor
等众多创新疗法破茧在即,国内众多biotech抓紧追赶。大胆预测,或许未来十年都将是MASH集中爆发的时间段,领域也将迎来真正意义上的快速发展期,而国内药企或许也将借此良机,与全球制药企业站在统一舞台,值得期待。来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 弎责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
Gilead Sciences, Inc.
Novartis AG
Conatus Pharmaceuticals, Inc.
[+25]
适应症
代谢相关脂肪性肝病
MASH
肝炎
[+13]
靶点
ASK1
THR-β
FGF21
[+2]
药物
Elafibranor
恩利卡生
ADTP-02
[+23]
标准版
¥
16800
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