Hereditary fructose intolerance (HFI) is a rare inborn error of metabolism. Patients with HFI develop acute abdominal pain, nausea, vomiting, hypoglycemia and proximal tubular dysfunction upon consumption of a fructose containing food product. In rare cases, (prolonged) fructose consumption can even lead to liver and kidney failure. Patients with HFI are therefore treated with a lifelong fructose-restricted diet. Animal studies have shown that the clinical manifestations of HFI are abrogated upon inhibition of ketohexokinase (KHK), the enzyme that catalyses the first step in fructose metabolism.
Recently, PF-06835919, a KHK inhibitor (KHKi), was developed as a new treatment for non-alcoholic fatty liver disease. The compound was well tolerated in several phase II clinical trials.
It is hypothesized that PF-06835919 is also effective in patients with HFI.

开始日期2023-06-15

申办/合作机构

Maastricht UMC+

[+1]

NCT04427917 / Completed临床1期

A PHASE 1, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, SPONSOR-OPEN, PLACEBO-CONTROLLED STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, AND PHARMACOKINETICS OF MULTIPLE ORAL DOSES OF PF-06835919 IN HEALTHY ADULT JAPANESE PARTICIPANTS

This is a Phase 1 study to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of multiple oral doses of PF-06835919 in healthy adult Japanese participants.
A total of approximately 8 healthy participants will be enrolled in this study. Participants will be randomized to 2 groups to receive PF-06835919 or placebo treatment with a randomization ratio of 3:1.

开始日期2020-11-24

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT04193436 / Completed临床1期

A PHASE 1, NON-RANDOMIZED, OPEN-LABEL, SINGLE-DOSE, PARALLEL-COHORT STUDY TO COMPARE THE PHARMACOKINETICS OF PF-06835919 IN ADULT PARTICIPANTS WITH VARYING DEGREES OF HEPATIC IMPAIRMENT RELATIVE TO PARTICIPANTS WITHOUT HEPATIC IMPAIRMENT

The study is proposed to characterize the effect of varying degrees of hepatic impairment on the plasma PK of PF-06835919

开始日期2020-01-21

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与 PF-06835919 相关的临床结果

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100 项与 PF-06835919 相关的转化医学

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100 项与 PF-06835919 相关的专利（医药）

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项与 PF-06835919 相关的文献（医药）

2024-01-01·Clinical and translational science

Study of the ketohexokinase inhibitor PF‐06835919 as a clinical cytochrome P450 3A inducer: Integrated use of oral midazolam and liquid biopsy

Article

作者: Bergman, Arthur ; Fahmy, Alia ; Lin, Jian ; Tess, David ; Qiu, Ruolun ; Rodrigues, David ; Newman, Lauren ; Fonseca, Kari ; Rowland, Andrew ; Vourvahis, Manoli ; Useckaite, Zivile

Abstract:

PF‐06835919, a ketohexokinase inhibitor, presented as an inducer of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) in vitro (human primary hepatocytes), and static mechanistic modeling exercises predicted significant induction in vivo (oral midazolam area under the plasma concentration‐time curve [AUC] ratio [AUCR] = 0.23–0.79). Therefore, a drug–drug interaction study was conducted to evaluate the effect of multiple doses of PF‐06835919 (300 mg once daily × 10 days; N = 10 healthy participants) on the pharmacokinetics of a single oral midazolam 7.5 mg dose. The adjusted geometric means for midazolam AUC and its maximal plasma concentration were similar following co‐administration with PF‐06835919 (vs. midazolam administration alone), with ratios of the adjusted geometric means (90% confidence interval [CI]) of 97.6% (90% CI: 79.9%–119%) and 98.9% (90% CI: 76.4%–128%), respectively, suggesting there was minimal effect of PF‐06835919 on midazolam pharmacokinetics. Lack of CYP3A4 induction was confirmed after the preparation of subject plasma‐derived small extracellular vesicles (sEVs) and conducting proteomic and activity (midazolam 1′‐hydroxylase) analysis. Consistent with the midazolam AUCR observed, the CYP3A4 protein expression fold‐induction (geometric mean, 90% CI) was low in liver (0.9, 90% CI: 0.7–1.2) and non‐liver (0.9, 90% CI: 0.7‐1.2) sEVs (predicted AUCR = 1.0, 90% CI: 0.9–1.2). Likewise, minimal induction of CYP3A4 activity (geometric mean, 90% CI) in both liver (1.1, 90% CI: 0.9–1.3) and non‐liver (0.9, 90% CI: 0.5‐1.5) sEVs was evident (predicted AUCR = 0.9, 90% CI: 0.6‐1.4). The results showcase the integrated use of an oral CYP3A probe (midazolam) and plasma‐derived sEVs to assess a drug candidate as inducer.

2023-10-12·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学

Discovery of a Novel Ketohexokinase Inhibitor with Improved Drug Distribution in Target Tissue for the Treatment of Fructose Metabolic Disease.

1区 · 医学

Article

作者: Li, Yunfei ; Lin, Xiaoyan ; Huo, Shuhua ; Li, Jiao ; Hu, Tao ; Zhu, Guodong ; Zhang, Zhen

Excessive fructose absorption and its subsequent metabolisms are implicated in nonalcoholic fatty liver disease, obesity, and insulin resistance in humans. Ketohexokinase (KHK) is a primary enzyme involved in fructose metabolism via the conversion of fructose to fructose-1-phosphate. KHK inhibition might be a potential approach for the treatment of metabolic disorders. Herein, a series of novel KHK inhibitors were designed, synthesized, and evaluated. Among them, compound 14 exhibited more potent activity than PF-06835919 based on the rat KHK inhibition assay in vivo, and higher drug distribution concentration in the liver. Its good absorption, distribution, metabolism, and excretion and pharmacokinetic properties make it a promising clinical candidate.

2022-09-01·Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals

Transporter-Enzyme Interplay in the Pharmacokinetics of PF-06835919, a First-In-Class Ketohexokinase Inhibitor for Metabolic Disorders and Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Article

作者: Mathialagan, Sumathy ; Di, Li ; Litchfield, John E ; Tess, David A ; Fonseca, Kari R ; Bessire, Andrew J ; Tseng, Elaine ; Cerny, Matthew A ; Rodrigues, A David ; Kalgutkar, Amit S ; Riccardi, Keith ; Bi, Yi-An ; Varma, Manthena V S ; Weng, Yan

Excess dietary fructose consumption promotes metabolic dysfunction thereby increasing the risk of obesity, type 2 diabetes, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and related comorbidities. PF-06835919, a first-in-class ketohexokinase (KHK) inhibitor, showed reversal of such metabolic disorders in preclinical models and clinical studies, and is under clinical development for the potential treatment of NASH. In this study, we evaluated the transport and metabolic pathways of PF-06835919 disposition and assessed pharmacokinetics in preclinical models. PF-06835919 showed active uptake in cultured primary human hepatocytes, and substrate activity to organic anion transporter (OAT)2 and organic anion transporting-polypeptide (OATP)1B1 in transfected cells. "SLC-phenotyping" studies in human hepatocytes suggested contribution of passive uptake, OAT2- and OATP1B-mediated transport to the overall uptake to be about 15%, 60% and 25%, respectively. PF-06835919 showed low intrinsic metabolic clearance in vitro, and was found to be metabolized via both oxidative pathways (58%) and acyl glucuronidation (42%) by CYP3A, CYP2C8, CYP2C9 and UGT2B7. Following intravenous dosing, PF-06835919 showed low clearance (0.4-1.3 mL/min/kg) and volume of distribution (0.17-0.38 L/kg) in rat, dog and monkey. Human oral pharmacokinetics are predicted within 20% error when considering transporter-enzyme interplay in a PBPK model. Finally, unbound liver-to-plasma ratio (Kp_uu) measured in vitro using rat, NHP and human hepatocytes was found to be approximately 4, 25 and 10, respectively. Similarly, liver Kp_uu in rat and monkey following intravenous dosing of PF-06835919 was found to be 2.5 and 15, respectively, and notably higher than the muscle and brain Kp_uu, consistent with the active uptake mechanisms observed in vitro. Significance Statement This work characterizes the transport/metabolic pathways in the hepatic disposition of PF-06835919, a first-in-class KHK inhibitor for the treatment of metabolic disorders and NASH. Phenotyping studies using transfected systems, human hepatocytes and liver microsomes signifies the role of OAT2 and OATP1B1 in the hepatic uptake and multiple enzymes in the metabolism of PF-06835919. Data presented suggest hepatic transporter-enzyme interplay in determining its systemic concentrations and potential enrichment in liver, a target site for KHK inhibition.

项与 PF-06835919 相关的新闻（医药）

2024-04-22

·药智网

MASH爆发在即，十余款新药有望上市

40余年里，全球无数知名药企扎堆MASH（原NASH，非酒精性脂肪性肝炎）领域而不得，数十款MASH疗法折戟，一度让领域内的新药研发陷入低谷。2019年2月11日，吉利德宣布其NASH药物ASK1抑制剂selonsertib在第一个Ⅲ期临床（STELLAR-4）错过主要终点。次年，全球最先进的MASH候选药物之一的elafibranor也同样未能走出临床Ⅲ期。2019年6月25日，诺华（Novartis）与合作伙伴Conatus Pharmaceuticals联合宣布，emricasan治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的Ⅱb期研究ENCORE-LF未能达到主要终点。之后，诺华更是在2023年将管线缩减了10%，其中就有ADTP02、FIA586、tropifexor等4款MASH候选药物。2022年，辉瑞开发的danuglipron(PF-06882961)+PF-06865571用于伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（MASH)1期临床试验遭遇停止，不再作为NASH的潜在治疗药物被推进。而在此之前，辉瑞还有PF-06835919、PF-05221304、PF-06427878等多款MASH新药被终止。另一方面，对于行业内谁能率先在MASH领域撞线也倍感期待，毕竟从历史上看，似乎任何一款“首批新药”的诞生，都将意味着一大波“风口”的到来。2024年3月，Madrigal宣布其THR-β抑制剂Resmetirom获美国FDA加速批准上市，成为首款获FDA批准上市的MASH新药。尘埃落地的同时，也让MASH如愿站上了“热搜”，曾经那些寂寂无闻的在研管线们则顺势成为了众多资本市场争相追捧的宠儿。更有人直言，MASH就没有不火的可能，Resmetirom的获批仅仅只是提前了这个进程。三大因素奠定MASH爆火前提所谓MASH，其实是非酒精性脂肪肝炎（NASH）的更新命名，是随着科学水平进步之后，对该疾病与代谢紊乱之间的联系更清晰了解之后的结果。而之所以，MASH能被资本与药企寄予厚望，则主要源于其三大方面的优势。首先，是极为庞大的患者群体。据最新文献资料显示，肥胖与糖尿病与MASH的发展密切相关，前者更是被定义为导致MASH的主要风险因素之一，不仅增加MASH的风险，还会加剧已有MASH的病情，使得治疗更加困难。而在全球肥胖人群数量倍增的当下，MASH的患者群体也是水涨船高，2023年AASLD（美国肝病学会年会）数据显示，MASH全球患病率已从过去预估的3%-5%增长至5.27%左右，部分区域甚至超过了6%。而FDA则估计，仅美国大约就有600万-800万人患有MASH，全球肝脏研究所预计，全球有超过3.5亿人受MASH影响。而就是这么庞大的患者群体之下，其药品市场空间自然也是惊人，据弗若斯特沙利文预计，2025年全球MASH市场规模将达107亿美元，2023年有望突破322亿美元。更关键的是，该领域在Resmetirom上市之前甚至都基本处于空白情况。其次，是迫切的临床需求。从疾病进展上，MASH的最初阶段通常只表现为单纯的脂肪肝，其本身并不会引起较为严重的肝损伤，且基本不会出现明显的身体症状，并且在生活水平提升的当今，极其容易被忽视，但其却为更严重的肝病提供了基础。随着肥胖等因素的持续影响下，脂肪肝则可能发展为MASH，造成肝脏中的炎症和肝细胞损伤，伴随肝功能的轻微下降，之后持续的炎症与损伤则就形成了MASH的重要阶段成果，即肝脏纤维化，并伴严重肝功能下降，进展为肝硬化、肝衰竭与肝癌。而在上述整个疾病发展过程中，缺乏有效的药物治疗方案就是其最大的难题，疾病多数阶段的治疗都依赖于饮食控制、增加体育活动等生活方式的调整，以及疾病进展之后的对症、延缓疾病进展的治疗。因此，临床上对于MASH由症状治疗转向病因治疗的需求尤其迫切，也奠定了创新药强大的想象空间。最后，是强烈的支付意愿。虽然，患者群体与临床需求确实是决定一个领域市场天花板的基础，但在众多疾病中有着与MASH相同的患者群体与临床需求情况绝不是少数，导致MASH爆火的主要原因或许也并不仅仅是上述两者。MASH能脱颖而出还有一个重要因素，即其背后强大的“支付意愿”，要知道无论细胞疗法、基因疗法还是其他，领域内药物成功商业化的最核心步骤一定在于“购买”，只有当大多数患者在“买与不买”之间选择前者时，药品才有成功的希望。而通常情况下，决定患者对药品的支付意愿主要有三大因素：疾病后果、现有治疗情况、药品疗效。且不提现有治疗情况与药品疗效，其主要与药品本身有关，更具宏观的疾病后果则更具预判性，理论上疾病后果可分为生死问题与生活质量两类，前者相对能接受较高的治疗费用，支付意愿更强，而后者则需根据患者支付能力因人而异。这就是为何肿瘤新药一直以来都是新药研发领域的重点方向，而自身免疫性疾病却被大多数人称为“穷病”的原因。当然，万事并非绝对，肥胖就并不适用上述规律，其疾病后果虽不会关乎生死，但其致病因素却决定了该群体的支付能力更强（肥胖患者的经济水平普遍较高，可以将肥胖想象成富贵病），其支付意愿反而更强。而对于MASH而言，原则上其既满足了生死攸关，也满足了肥胖的患病基础条件，其支付能力想不高都难。大戏将近Resmetirom绝非MASH的唯一不同于传统的治疗方式，MASH对新药的核心治疗需求不仅有脂肪的代谢、更需要减少炎症反应甚至逆转纤维化，从而显著改善患者肝功能，而Resmetirom的上市，想必也绝非MASH新药的终点。据药智数据显示，截至目前全球有超过300种新药将适应症放在了MASH之上，其中不乏众多在逆转肝脏纤维化方面效果明显的新药。并且随着更多关于GLP-1在减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平以及改善肝纤维化的潜力被证实，MASH市场竞争想必还将更加激烈。从药理学机制上，目前MASH管线中大致上可以分为以下几大类别：FXR （法尼醇 X 受体）激动剂FGF21 （成纤维细胞生长因子21）受体激动剂FGF19 类似物PPAR（过氧化物酶体增殖物活化受体）调节剂甲状腺激素β受体激动剂GLP-1受体激动剂表1 部分MASH领域在研管线药学机制产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段更新时间FGF21受体激动剂efruxifermin多肽FGF21安进公司Akero Therapeutics临床Ⅲ期12/6/23BIO89-100（Pegozafermin）生物药FGF21;FGFR89bio Inc临床Ⅱ期3/13/24AP-025生物药FGF21安源医药科技（上海）有限公司临床Ⅱ期10/9/23HEC-88473生物药FGF21;GLP-1R东莞市东阳光生物药研发有限公司临床Ⅱ期11/20/23FGF19类似物aldafermin生物药CYP7A1;FGF19NGM Biopharmaceuticals Inc临床Ⅱ期11/10/21PPAR（过氧化物酶体增殖物活化受体）调节剂lanifibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gammaInventiva临床Ⅲ期11/7/23pemafibrate化学药PPAR-alphaKowa Co Ltd临床Ⅲ期11/2/23elafibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-deltaGenfit SA临床Ⅲ期（停止）12/7/23甲状腺激素β受体激动剂resmetirom化学药THRBMadrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药临床Ⅲ期3/14/24TERN-501化学药THRB上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅱ期-ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅱ期7/7/22HSK-31679化学药THRB海思科医药集团股份有限公司临床Ⅱ期12/5/23FXR（法尼醇 X 受体）激动剂obeticholic acid化学药NR1H4Intercept Pharmaceuticals Inc临床Ⅲ期（拒绝上市）2023.6.2211/2/23CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅱ期9/21/23TERN-101化学药NR1H4上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药临床Ⅱ期6/8/22HEC96719化学药NR1H4广东东阳光药业股份有限公司临床Ⅱ期5/25/22数据来源：药智数据其中，在各药学机制之下，有不少品种临床研究进度较靠前，被誉为MASH强有力的候选药物，更根据这些MASH候选药物的II 期试验公布数据中的“纤维化改善”主要临床终点与Resmetirom进行对比，可以发现不少有趣的地方。图片来源：蓝精灵壹号GLP-1难以颠覆MASH市场？从上图中可以发现，对于MASH患者最期望的“纤维化改善”终点指标上看，被寄予厚望的诺和诺德司美格鲁肽似乎并不及大多数MASH潜力疗法，是所有项目中纤维化改善程度最低疗法（非头对头数据，不同的入组标准和不同设计之间存在明显差异，仅作为参考）。这一点上，与之前多数人期待GLP-1能颠覆MASH药物的预期有所不及，或许GLP-1在MASH的治疗效果仍主要体现在其调节血糖水平、体重管理和代谢改善之后的综合作用，更多表现为减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平，当然这也需要后续真正意义上头对头试验数据来进一步说明。不过，不可否认的是，GLP-1的爆火以及后续多款产品的上市，很大程度或将降低整体MASH的市场天花板，毕竟突出的减肥效果，一定程度还会导致肥胖患者的数量规模下降，继而直接影响MASH的治疗顺位，拉低预期。Resmetirom并非最佳？而从上图中，除了GLP-1与多数MASH潜在疗法在“纤维化改善”终点指标上对比外，随着Resmetirom以后，其与众多MASH潜在疗法在这项临床终点上的对比，或许更受人关注。数据上看，很明显Resmetirom的纤维化改善效果并非最佳，至少efruxifermin、pemafibrate、lanifibranor、Pegozafermin与ION-224的数据比之均有不同程度的超越，尤其是efruxifermin。Efruxifermin是基于人体免疫球蛋白G1的Fc片段与成纤维细胞生长因子21（FGF21）融合多肽的长效FGF21类似物，能够模拟内源性FGF21在其与β-Klotho和3种FGF受体（FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c）之一的共受体复合物上的平衡效价。其最初由安进研发，后于2018年被Akero引进，是目前MASH潜在疗法中最受关注的管线之一，其最新的临床数据显示，主要终点方面（纤维化改善），有效性上 50mg剂量组有76%的患者在肝纤维化不恶化的情况下获得了MASH缓解（即：MASH缓解且肝纤维化未进展比例最高达76%）；次要终点方面，Efruxifermin在肝损伤标志物、软组织纤维化与纤维发生的血清生物标志物水平明显下降。静待花开国内MASH的有生力量当然，面对MASH领域市场确定性强、临床需求明确、支付意愿明确的优势，国内药企绝不可能放任其从手中流走，据悉，国内市场已经有超过80家药企在MASH领域上有所布局，并且这个数字还有望在今后几年继续增长。现阶段，国内MASH疗法主要分布在临床前中期，除部分GLP-1疗法外，暂无任何新药进入临床III期间以及之后，其中临床II期疗法有16种、临床I期疗法21种，临床前与临床申请阶段疗法则多达67种。其中，国内研发进度相对靠前的MASH疗法中，安源医药的AP-025、君圣泰生物的HTD1801、东阳光的HEC-88473、海思科的HSK-31679等创新疗法MASH的适应症临床近一年有所更新，也是国内较受关注的品种之一。表2 部分MASH国内在研管线产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段适应症更新时间AP-025生物药FGF21安源医药科技（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期8/11/23中国：临床Ⅱ期HTD1801化学药Bile acid深圳君圣泰生物技术有限公司全球：临床Ⅱ期12/21/23中国：临床Ⅱ期HEC-88473生物药>未分类FGF21;GLP-1R东莞市东阳光生物药研发有限公司全球：临床Ⅱ期8/17/23中国：临床Ⅱ期HSK-31679化学药THRB海思科医药集团股份有限公司全球：临床Ⅱ期11/9/23中国：临床Ⅱ期VSA-006生物药>核酸类>小干扰RNA（siRNA）HSD17B13维亚臻生物技术（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期12/22/23中国：临床Ⅱ期ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司全球：临床Ⅱ期6/21/22中国：临床Ⅱ期CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司全球：临床Ⅱ期12/30/22中国：临床申请ZSP1601化学药PDE上海药明康德新药开发有限公司;广东众生药业股份有限公司全球：临床Ⅱ期12/30/22中国：临床Ⅱ期RAY-1225生物药>多肽GIP;GLP-1广东众生睿创生物科技有限公司全球：临床Ⅱ期8/12/22西格列他钠 Chiglitazar Sodium化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma成都微芯药业有限公司全球：临床Ⅱ期12/7/21中国：临床Ⅱ期HPG1860化学药NR1H4雅创医药技术（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期11/18/21中国：临床Ⅰ期HEC96719化学药NR1H4广东东阳光药业股份有限公司全球：临床Ⅱ期7/27/21中国：临床Ⅱ期TERN-101化学药NR1H4上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药全球：临床Ⅱ期3/13/20TERN-501化学药THRB上海拓臻生物科技有限公司全球：临床Ⅱ期-图片来源：药智数据小结很明显，随着MASH的全球患病率突破5%，全球患病人数激增至3.5亿人，临床上对新机制MASH药物的需求还在继续加大，最终导致MASH的市场想象空间也在水涨船高。而困扰了全球制药企业的MASH难题，随着Resmetirom的上市也迎来了新的出路，犹如一针强心剂。紧随之后，全球领域还有如efruxifermin、pemafibrate、lanifibranor等众多创新疗法破茧在即，国内众多biotech抓紧追赶。大胆预测，或许未来十年都将是MASH集中爆发的时间段，领域也将迎来真正意义上的快速发展期，而国内药企或许也将借此良机，与全球制药企业站在统一舞台，值得期待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 弎责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

临床3期临床2期加速审批

2024-03-14

·Firstwordpharma

Madrigal's Rezdiffra clinches first FDA approval for MASH

After years of clinical failures and FDA rejections in the liver disease space, Madrigal Pharmaceuticals has finally taken gold in the race for the first approval in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH), also known as non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Specifically, the FDA granted Rezdiffra (resmetirom) accelerated approval to treat adults with non-cirrhotic MASH and moderate-to-advanced liver fibrosis consistent with stages F2 to F3 fibrosis, in conjunction with diet and exercise. A biopsy is not required for diagnosis.The THR-β selective agonist will be available to US patients starting April, after months of building excitement. In a 70-physician FirstWord poll conducted last month, 30% of respondents said they were very enthusiastic about prescribing the drug (see: Physician Views Results: Potential new NASH drug gets positive assessment from US docs).This greenlight will most likely open the MASH floodgates. Despite the difficulty designing drugs for the heterogeneous liver disease, which has a variety of etiologies and paths of progression, a series of promising candidates across multiple mechanisms have lined up behind Rezdiffra, such as FGF21 analogues and GLP-1 agonists. For more on the development landscape, see Spotlight On: MASH pipeline holds promise of multiple mechanisms for disease management.Rezdiffra’s approval comes, in part, because it was able to demonstrate efficacy without the safety concerns that sunk Intercept Pharmaceuticals’ obeticholic acid. Treatment defining dataRezdiffra, a once-daily, oral candidate secured FDA approval on Thursday thanks to 52-week data from the pivotal MAESTRO-NASH study, which met the co-primary endpoints of MASH resolution with no worsening of fibrosis, and at least a one-stage reduction in fibrosis with no worsening of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score. According to results, 25.9% of patients who received the 80mg dose, and 29.9% in the 100mg arm, achieved MASH resolution endpoint, compared with 9.7% for placebo. For fibrosis improvement, the rates were 24.2% and 25.9% for the low- and high-dose arms, respectively, versus 14.2% for placebo.Most of the reported side effects were mild-to-moderate, with a roughly 11-13% serious adverse event rate across each of the three cohorts. There was no incidence of drug-induced liver injury, increases in bone fractures or adverse events linked to thyroid hormone effects outside the liver such as heart rate changes.Rezdiffra’s label reflects the clinical safety results. The drug does not carry a boxed warning, and its label notes that the most common side effects are diarrhoea, nausea, pruritus, vomiting, constipation, abdominal pain, and dizziness.First success of many failuresMadrigal’s journey to FDA approval comes after the failures of several other drug developers to show both safety and efficacy of their MASH programmes, most notably that of obethicholic acid from Intercept.The biotech received its first complete response letter for the candidate in 2020, which said that the predicted benefit of obethicholic acid "does not sufficiently outweigh the potential risks.” Three years later, FDA again rejected the treatment, saying that approval would require, at a minimum, the successful completion of a long-term outcomes Phase III trial.Large pharmas have also seen their fair share of setbacks in the disease. Last year, Novartis ended a partnership with Pliant Therapeutics to develop the latter's integrin αVβ1 inhibitor PLN-1474 for MASH.Pfizer and AstraZeneca have both recently trimmed their MASH pipelines. The UK drugmaker terminated development of late-stage injectable GLP-1/glucagon co-agonist cotadutide last year, while the US pharma has ended at least two MASH programmes in the last three years: ketohexokinase inhibitor PF-06835919, and oral GLP-1 receptor agonist danuglipron. MASH future looks brightNow that Madrigal has shown approval is possible, drugmakers waiting in the wings may be more bullish on the prospects for their own programmes. FirstWord spoke with 89bio chief medical officer Hank Mansbach earlier this week on the chances of accelerated approval for FGF21 analogue pegozafermin, for which it just launched a Phase III trial. At the time, Mansbach said an approval for resmetirom would give the company a confidence boost. Other companies who have shared promising mid-stage data include fellow FGF21 developer Akero Therapeutics, Ionis Pharmaceuticals’ antisense inhibitor, Sagimet Biosciences and its fatty acid synthase (FASN) inhibitor, partners Boehringer Ingelheim and Zealand Pharma for their dual GLP-1 and glucagon agonist, as well as Viking Therapeutics, whose candidate has the same mechanism of action as Madrigal’s.

上市批准临床3期加速审批临床结果

2023-04-14

·生物谷

2022Q4以来，制药巨头放弃开发57个项目…

2022年海外财报季已落下帷幕，制药巨头在展示各自实力的同时，也相继削减了不少产品管线，或因临床效果不佳而放弃，抑或出于战略考量而进行调整，又或由于归还合作药物权益而终止。 2022年海外财报季已落下帷幕，制药巨头在展示各自实力的同时，也相继削减了不少产品管线，或因临床效果不佳而放弃，抑或出于战略考量而进行调整，又或由于归还合作药物权益而终止。对于Biotech来说，一款新药的成败极有可能牵动整个公司的生死，砍管线也被视为断臂求生之举。之于全球顶级的制药公司而言，它们手握雄厚的资金，坐拥恢弘的管线，数款药物的项目削减不足以对其构成重大伤害。事实上，管线变动是跨国大药企在财报季的保留节目。长远来看，制药巨头适时做减法是利大于弊，有助于将资源聚焦至更有前景的管线上，以实现差异化布局、维持领先优势。然而，被制药巨头当作“弃子“的管线，亦撕裂出创新背后的残酷现实——新药研发存在长期的不确定性。从临床前到III期，甚至是已上市之后，漫长开发周期里每一环节都充满风险。消失的管线中，不乏围绕PD-L1和HER2等热门靶点开发的项目，这也为众多盲目跟随制药巨头脚步进行立项研发的后来者敲响警钟。本文将汇总制药巨头最新的管线削减情况，供大家参考。借助制药巨头的前瞻视角，我们或许能从中嗅到一些信号，把握药物竞争格局的变幻，感知市场变化的脉络。根据不完全统计，罗氏、辉瑞、诺华和阿斯利康等10家制药巨头在近期共削减57条管线，涉及52款药物。肿瘤疗法成斩仓重地，28个相关临床项目下线。 PD-(L)1靶点作为肿瘤免疫领域标杆般的存在，也未能幸免于难。2023年4月，在一线黑色素瘤的III期LEAP-003研究中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼的明星组合未能经受住总生存期（OS）的考验，因此默沙东和卫材决定终止LEAP-003研究。同样的，“可乐组合”用于微卫星稳定/错配修复完整（MSS/pMMR）结直肠癌患者的III期LEAP-017研究也与OS主要终点失之交臂。不过，两家公司还没有对LEAP-017研究作出终止指示。至今，“可乐组合”已在一线NSCLC、一线尿路上皮癌、一线肝细胞癌、一线黑色素瘤与治疗后疾病进展的MSS/pMMR结直肠癌共计5项适应症开发中碰壁。阿斯利康则移除了度伐利尤单抗一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床项目。2022年12月，阿斯利康宣告PEARL研究未达到OS主要终点，为该项目的结局写下注脚。失之东隅，收之桑榆。虽然度伐利尤单抗在晚期NSCLC一线治疗中铩羽而归，但是III期AEGEAN研究已在3月全面告捷，度伐利尤单抗新辅助/辅助治疗早期NSCLC实现双终点获益，离新适应症扩展更近一步。阿替利珠单抗承受了更大的打击，面临两项III期临床试验折戟。其中一项为联合化疗一线治疗转移性尿路上皮癌，指向验证性IMvigor130研究。在该癌种的应用方面，阿替利珠单抗曾先后获FDA加速批准二线与一线治疗，高光之后又因两项验证性临床失败而被罗氏全线撤回；度伐利尤单抗也有相同遭遇，2017年以二线尿路上皮癌叩开FDA的大门，2021年被撤回。另一项为阿替利珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼用于二线NSCLC的CONTACT-01研究，相较于化疗未显著延长患者的OS。3月初，该组合针对肾细胞癌的III期CONTACT-03研究败北。至此，该组合仅剩一项治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的CONTACT-02研究结果待揭晓。阿替利珠单抗与恩美曲妥珠单抗的强强联盟也出现在罗氏的削减名单上，其拓展HER2、PD-L1 双阳性晚期乳腺癌患者人群的计划暂告一段落。 2022年，头顶first-in-class光环的HER2抗体偶联药物（ADC）恩美曲妥珠单抗的销售增长渐进瓶颈期，而彰显best-in-class实力的德曲妥珠单抗正强势增长。面对德曲妥珠单抗的步步紧逼，恩美曲妥珠单抗的联用受挫使其陷入更被动的情况，先发优势即将消耗殆尽。辉瑞率先推出的CDK4/6抑制剂哌柏西利陷入了同恩美曲妥珠单抗类似的困境。与礼来的阿贝西利的交锋中，哌柏西利的市场份额日益萎缩。很重要的原因是，哌柏西利在早期乳腺癌辅助治疗的适应症争夺中输给了阿贝西利，这可能与阿贝西利的CDK2抑制活性比哌柏西利高5倍有关。尽管CDK4/6抑制剂能够调控细胞周期来抑制肿瘤细胞的生长增殖，肿瘤细胞还是可以通过激活CDK2信号逃逸，导致获得性耐药的产生。鉴于这一破绽，辉瑞顺势布局CDK2/4/6抑制剂ebvaciclib，以更主动的姿态抵御竞品的攻势。新产品迭代也非一帆风顺。最新的管线变动中，辉瑞舍弃了ebvaciclib用于转移性乳腺癌的I期研究。在CDK2/4/6抑制剂上栽跟头的不止辉瑞一家。2022年6月，由于眼部炎症葡萄膜炎的不良反应出现，FDA 部分搁置了Nuvation Bio旗下NUV-422用于实体瘤的I期剂量递增研究。8月，经内部风险收益分析后，Nuvation Bio宣布终止NUV-422的临床开发。截至目前，全球尚未有CDK2/4/6抑制剂问世。当创新资产不再具有清晰的高价值发展路径，及时止损不失为上策。诺华深谙此道。近3年来，PI3K抑制剂阿吡利塞的销售额始终无法突破4亿美元，很难为诺华的业绩贡献新的增量。2022年，同靶点抑制剂因OS和安全性问题，被密集撤回血液瘤适应症或取消上市申请。如此背景下，诺华为了优先铺设其他更有潜力的管线，战略性淘汰了阿吡利塞两项III期实体瘤研究，分别针对三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌。虽然PI3K靶点饱受争议，但已在跌跌撞撞中孕育出数款商业化产品，相比之下，昔日被视为肿瘤免疫新星的TIGIT的前路愈显渺茫。 2023年2月，ClinicalTrials.gov.网站显示，TIGIT单抗BMS-986207联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗的II期研究状态变更为终止，安全性风险扼杀了TIGIT+ PD-1+ CTLA-4三联疗法一线治疗NSCLC的前进之路。BMS曾相当看好TIGIT靶点，在怀揣BMS-986207资产的情况下，于2021年斥资2亿美元首付款引入了临床前TIGIT双抗。 TIGIT靶点开发仿似一场赌局，“十赌九输”是常态。领跑者tiragolumab遭逢两场III期败仗。罗氏寄予厚望的TIGIT+PD-L1组合在两项肺癌适应症上皆错失了无进展生存期（PFS）主要终点。随后，吉利德公布domvanalimab看似积极实则暗藏变数的II期数据，单药无效，联用获益，与tiragolumab的II期CITYSCAPE研究结果何其相似。外界担忧，domvanalimab或将步入tiragolumab III期失利的后尘。近期，默沙东披露的II期研究结果，PD-1+TIGIT复方制剂MK-7684A治疗NSCLC的PFS改善不及化疗，再次加深TIGIT靶点开发的不确定性。不过，罗氏、吉利德和默沙东等公司仍在坚守TIGIT项目，等待后续数据读出。除了内部管线的清理，制药巨头还频繁断舍离外部合作项目，即便是成功商业化的产品也不例外。罗氏在2022年财务报告中表示，从Blueprint Medicines引进的RET抑制剂普拉替尼销售不及预期，减值7.26亿美元。普拉替尼2022年全年销售额0.26亿瑞士法郎（约0.27亿美元），远低于礼来开发的塞普替尼的1.92亿美元，两款药物均在2020年获批上市，所覆盖适应症高度相似。当月，罗氏退回普拉替尼权益，果断放弃在该项合作上投入的10亿美金。由于临床表现不佳，BMS选择归还IL-12融合蛋白DF6002，在该项目上花费的6.5亿美元化为泡影。阿斯利康也收缩了IL-12管线，MEDI9253的I期实体瘤研究被按下终止键。此前，阿斯利康已将一款IL-12 mRNA疗法MEDI1191交还给Moderna。肿瘤治疗之外，发病机制极为复杂的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域更是堆积着随处可见的惨败案例。虽然2022年陆续传来了临床成功的好消息，但这些捷报并未吸引制药巨头加注这片蓝海，甚至有不少企业毅然放手离场。 2月，礼来剔除酮基己酸酶（KHK）抑制剂用于NASH和糖尿病的II期临床项目。这是礼来在KHK抑制剂上面临的第2次打击，第一款KHK候选药物夭折于2021年。早在礼来之前，辉瑞就曾尝试将KHK抑制剂PF-06835919应用于NASH，令人失望的是PF-06835919的II期试验已在2021年走到尽头。同月，强生退还RNA干扰（RNAi）疗法JNJ-75220795的全部权益。该药物诞生于Arrowhead Pharmaceuticals专有的TRiM技术平台，旨在降低驱动NASH进展的风险因子PNPLA3的肝脏表达。专注“瘦身”与创新的诺华也是其中之一，它在2月终止了整合素αVβ1抑制剂PLN-1474的合作项目。诺华解释，剥离NASH临床资产是作为其聚焦核心治疗领域的一部分战略内容。 2月末，默沙东低调结束了MK-3655的IIb期NASH研究，并将于4月底归还自2018年获取的MK-3655许可权，届时NGM Bio将完全拥有该项目。通过NGM Bio的口径可知，默沙东作出放弃的决定是基于第24周肝脏脂肪减少的中期分析，与安全性问题无关。换言之，MK-3655的疗效不足以打动默沙东继续持有。如果说拥有40年风雨飘摇史的NASH是代谢领域的“坟场”，那么阿尔兹海默症（AD）便是神经领域的“荒漠”，横亘着近20年的研发空白。罗氏的gantenerumab便沉没于此。2022年11月，罗氏宣布，该皮下注射Aβ单抗的两项III期GRADUATE研究均未达到主要终点，延续了2014年首个III期研究的失败。如今，罗氏将gantenerumab移除管线，为其生命周期画上句号。 2023年3月，失意降临到礼来头上。继3项III期研究（EXPEDITION-1/2/3）遇挫后，solanezumab又在一场旷日持久耗费十年的III期A4研究中败走麦城，它既不能减缓临床前AD引起的认知衰退或降低疾病进展为症状性AD的风险，也无法清除斑块或阻止淀粉样蛋白积聚。当然，一员大将的折损并不代表全部希望的破灭。同月，礼来曝光了下一代Aβ单抗remternetug的I期研究结果，该药物似乎实现了早期、剂量依赖性的淀粉样蛋白斑块减少。呼吸道合胞病毒（RSV）一直被视为疫苗界的研发黑洞。经历60年蛰伏，RSV疫苗开发已见曙光，GSK、辉瑞和Moderna先后在2022年公布其RSV候选疫苗的III期积极数据，并有望在2023年打开这个百亿美金蓝海市场。与之形成鲜明对比的是，强生选择激流勇退，从RSV成人疫苗项目以及正在开展的III期EVERGREEN研究中抽离。强生表示，这是针对自身管线和研发投资作出的战略抉择。不难理解，由于GSK和辉瑞等竞争对手的抢滩登陆，强生已无缘夺下RSV赛道的头筹。再加之，GSK的候选疫苗RSVPreF3展现了82.6%的总体保护效力，重症保护效力更是高达94.1%，出色的疗效进一步压缩了留给后来者的提升空间。相比之下，强生的RSV疫苗在IIb期研究中并没有显现出best-in-class的潜力，其保护效力为80.0%。 BTK抑制剂在自身免疫疾病领域版图的开拓中，也是举步维艰。近期，BMS放弃了共价抑制剂branebrutinib的II期自免研究。根据ClinicalTrials.gov.网站，branebrutinib相关的8个临床试验的状态都显示已完成，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征和特应性皮炎这4项适应症。赛诺菲一度非常看好BTK抑制剂在自免疾病的治疗前景，于2020年斥资36.8亿美元收购获得了两款在研的共价不可逆BTK抑制剂rilzabrutinib和tolebrutinib。不过，这场豪赌至今还未赢得回报，反倒是接二连三传来失利消息。 2021年，rilzabrutinib治疗天疱疮的III期研究以未达主要和关键次要终点收场。天疱疮是一种罕见、衰弱性的自免疾病，目前其治疗选择有限，皮质类固醇仍然是标准疗法。2022年，轮到tolebrutinib坠入泥淖。因肝损伤风险，其针对多发性硬化症和重症肌无力（MG）的III期研究被FDA部分暂停。之后，赛诺菲在2022年全年财报中宣布停止tolebrutinib用于MG的III期研究，MG领域的竞争格局变化是促使赛诺菲放弃探索的最大原因。除了BTK抑制剂，各项白介素（IL）类生物药治疗自免疾病的管线也遭遇削减。譬如，罗氏删除了IL-22融合蛋白efmarodocokin alfa一项I期移植物抗宿主病研究项目。诺华出于战略决策，终止司库奇尤单抗用于外周型脊柱关节炎的III期研究（NCT05206591）。值得一提的是，司库奇尤单抗乃是全球首个获批上市的IL-17A单抗。阿斯利康共调整了IL-33单抗tozorakimab和IL-5Rα单抗贝那利珠单抗的3项研究计划。在疗效/安全性风险面前，tozorakimab治疗特应性皮炎的研究止步于II期阶段。贝那利珠单抗用于慢性自发性荨麻疹的II期研究则因疗效问题而终止。此外，阿斯利康战略性地放弃了贝那利珠单抗针对嗜酸性粒细胞性胃（肠）炎的III期研究。新药研发是一场没有终点的博弈，暂时的遇挫或搁浅也不等同于恒久失败。这也要求参与者们需要屡战屡败、屡败屡战的研发精神，有能力接受失败临床的洗礼，学会战略性地取舍管线资产和动态调整开发方向，最终把更具创新价值的药物带给患者。

财报临床3期临床失败

100 项与 PF-06835919 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
果糖不耐受	临床2期	荷兰	Pfizer Inc.	2023-06-15
2型糖尿病	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2019-07-18
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2019-07-18
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2019-07-18
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2019-07-18
肝损伤	临床1期	比利时	Pfizer Inc.	2020-01-21
肝损伤	临床1期	捷克	Pfizer Inc.	2020-01-21
肝损伤	临床1期	斯洛伐克	Pfizer Inc.	2020-01-21

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04193436 (CTgov)	临床1期	肝损伤	23	PF-06835919 (Without Hepatic Impairment)	鹽衊夢遞鏇窪鑰選蓋遞(窪廠簾衊艱衊窪網餘範) = 憲遞艱醖遞獵憲餘夢艱範衊獵範蓋願築顧遞鏇 (艱壓蓋鏇鏇壓鹽夢製餘, 鑰廠觸獵窪鬱積觸餘衊 ~ 壓餘鑰鏇醖築鹽選齋鹹) 更多	-	2024-02-16
NCT04193436 (CTgov)	临床1期	肝损伤	23	PF-06835919 (Mild Hepatic Impairment)	鹽衊夢遞鏇窪鑰選蓋遞(窪廠簾衊艱衊窪網餘範) = 製顧願鹹鑰廠選鏇鏇糧範衊獵範蓋願築顧遞鏇 (艱壓蓋鏇鏇壓鹽夢製餘, 糧鬱簾壓憲鑰壓蓋顧積 ~ 襯積鏇鏇製鬱夢構製網) 更多	-	2024-02-16
NCT04427917 (CTgov)	临床1期	-	8	Placebo (Placebo Daily (QD))	簾衊築壓獵觸遞鏇簾遞(鹽積廠餘鑰窪鹹襯鬱繭) = 網構網範醖構範鏇襯廠蓋築顧積範艱壓簾鹽積 (餘廠築構獵糧膚製積衊, 築積衊鏇蓋淵積糧獵範 ~ 網糧網鏇範遞憲艱膚選) 更多	-	2022-07-21
NCT04427917 (CTgov)	临床1期	-	8	PF-06835919 (PF-06835919 300 mg Daily (QD))	簾衊築壓獵觸遞鏇簾遞(鹽積廠餘鑰窪鹹襯鬱繭) = 糧鹹鑰糧蓋壓築廠廠醖蓋築顧積範艱壓簾鹽積 (餘廠築構獵糧膚製積衊, 憲鏇憲鏇鹹簾繭壓艱顧 ~ 糧繭憲網構構鏇網夢夢) 更多	-	2022-07-21
NCT03969719 (CTgov)	临床2期	2型糖尿病 \| 非酒精性脂肪性肝炎	164	Placebo	鑰遞壓壓憲選遞觸憲夢(觸窪衊遞鏇積鑰遞衊簾) = 夢選夢鹽鬱製範繭醖範範衊壓餘餘憲醖觸顧醖 (餘醖廠範夢糧餘網艱顧, 憲鹽醖廠選鬱蓋遞壓艱 ~ 憲獵願膚積獵齋顧遞製) 更多	-	2022-05-11
NCT03256526 (Pubmed)	临床2期	代谢功能障碍相关的脂肪肝病	53	PF-06835919 300 mg	齋觸獵蓋齋鏇衊鬱壓膚(膚衊製糧餘鏇壓齋製憲) = 構積憲鹽糧醖選積壓鹹襯衊繭艱鹹窪壓願遞鏇 (蓋獵餘窪憲襯網鹹簾觸 )	-	2021-07-09
NCT03256526 (CTgov)	临床2期	代谢功能障碍相关的脂肪肝病	53	Placebo	艱築顧顧艱構積鬱獵夢(夢夢選構遞憲衊構廠艱) = 範鑰獵鹽鹽選窪鬱衊蓋獵憲簾醖範鹽積鹽積糧 (壓顧鑰鏇遞衊範觸獵衊, 醖壓鹹淵壓網製鑰獵醖 ~ 憲膚選鬱鬱廠觸淵積顧) 更多	-	2019-04-04