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作用机制Inhibitors of apoptosis (IAP) protein family inhibitors |
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HPG1860在中国健康受试者中单次和多次给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的I期临床研究
主要目的:评估中国健康成年受试者单次和多次口服HPG1860药代动力学(PK)特征及安全性,与既往已获得美国成年健康受试者I期临床数据比较,验证HPG1860暴露的种族差异不敏感性,桥接已获得的美国健康受试者PK数据和安全性数据。
次要目的:评估中国健康成年受试者单次和多次口服HPG1860的药物效应(PD)特征。
A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Parallel Group Phase 2a Study to Evaluate the Efficacy and Safety of HPG1860 in Subjects With Nonalcoholic Steatohepatitis
This is a Phase 2a, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group, multiple arm, multicenter study of 3 different doses of HPG1860 versus placebo in subjects with biopsy-confirmed or phenotypic NASH.
A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled, Single and Multiple Ascending Doses (SAD/MAD) Study Following Oral Administration in Healthy Subjects to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of HPG1860
This is a randomized, double-blind, placebo-controlled, single and multiple ascending dose Phase 1study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics and food effect of HPG1860 orally administered in healthy subjects.
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40余年里,全球无数知名药企扎堆MASH(原NASH,非酒精性脂肪性肝炎)领域而不得,数十款MASH疗法折戟,一度让领域内的新药研发陷入低谷。2019年2月11日,吉利德宣布其NASH药物ASK1抑制剂selonsertib在第一个Ⅲ期临床(STELLAR-4)错过主要终点。次年,全球最先进的MASH候选药物之一的elafibranor也同样未能走出临床Ⅲ期。2019年6月25日,诺华(Novartis)与合作伙伴Conatus Pharmaceuticals联合宣布,emricasan治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的Ⅱb期研究ENCORE-LF未能达到主要终点。之后,诺华更是在2023年将管线缩减了10%,其中就有ADTP02、FIA586、tropifexor等4款MASH候选药物。2022年,辉瑞开发的danuglipron(PF-06882961)+PF-06865571用于伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(MASH)1期临床试验遭遇停止,不再作为NASH的潜在治疗药物被推进。而在此之前,辉瑞还有PF-06835919、PF-05221304、PF-06427878等多款MASH新药被终止。另一方面,对于行业内谁能率先在MASH领域撞线也倍感期待,毕竟从历史上看,似乎任何一款“首批新药”的诞生,都将意味着一大波“风口”的到来。2024年3月,Madrigal宣布其THR-β抑制剂Resmetirom获美国FDA加速批准上市,成为首款获FDA批准上市的MASH新药。尘埃落地的同时,也让MASH如愿站上了“热搜”,曾经那些寂寂无闻的在研管线们则顺势成为了众多资本市场争相追捧的宠儿。更有人直言,MASH就没有不火的可能,Resmetirom的获批仅仅只是提前了这个进程。三大因素奠定MASH爆火前提所谓MASH,其实是非酒精性脂肪肝炎(NASH)的更新命名,是随着科学水平进步之后,对该疾病与代谢紊乱之间的联系更清晰了解之后的结果。而之所以,MASH能被资本与药企寄予厚望,则主要源于其三大方面的优势。首先,是极为庞大的患者群体。据最新文献资料显示,肥胖与糖尿病与MASH的发展密切相关,前者更是被定义为导致MASH的主要风险因素之一,不仅增加MASH的风险,还会加剧已有MASH的病情,使得治疗更加困难。而在全球肥胖人群数量倍增的当下,MASH的患者群体也是水涨船高,2023年AASLD(美国肝病学会年会)数据显示,MASH全球患病率已从过去预估的3%-5%增长至5.27%左右,部分区域甚至超过了6%。而FDA则估计,仅美国大约就有600万-800万人患有MASH,全球肝脏研究所预计,全球有超过3.5亿人受MASH影响。而就是这么庞大的患者群体之下,其药品市场空间自然也是惊人,据弗若斯特沙利文预计,2025年全球MASH市场规模将达107亿美元,2023年有望突破322亿美元。更关键的是,该领域在Resmetirom上市之前甚至都基本处于空白情况。其次,是迫切的临床需求。从疾病进展上,MASH的最初阶段通常只表现为单纯的脂肪肝,其本身并不会引起较为严重的肝损伤,且基本不会出现明显的身体症状,并且在生活水平提升的当今,极其容易被忽视,但其却为更严重的肝病提供了基础。随着肥胖等因素的持续影响下,脂肪肝则可能发展为MASH,造成肝脏中的炎症和肝细胞损伤,伴随肝功能的轻微下降,之后持续的炎症与损伤则就形成了MASH的重要阶段成果,即肝脏纤维化,并伴严重肝功能下降,进展为肝硬化、肝衰竭与肝癌。而在上述整个疾病发展过程中,缺乏有效的药物治疗方案就是其最大的难题,疾病多数阶段的治疗都依赖于饮食控制、增加体育活动等生活方式的调整,以及疾病进展之后的对症、延缓疾病进展的治疗。因此,临床上对于MASH由症状治疗转向病因治疗的需求尤其迫切,也奠定了创新药强大的想象空间。最后,是强烈的支付意愿。虽然,患者群体与临床需求确实是决定一个领域市场天花板的基础,但在众多疾病中有着与MASH相同的患者群体与临床需求情况绝不是少数,导致MASH爆火的主要原因或许也并不仅仅是上述两者。MASH能脱颖而出还有一个重要因素,即其背后强大的“支付意愿”,要知道无论细胞疗法、基因疗法还是其他,领域内药物成功商业化的最核心步骤一定在于“购买”,只有当大多数患者在“买与不买”之间选择前者时,药品才有成功的希望。而通常情况下,决定患者对药品的支付意愿主要有三大因素:疾病后果、现有治疗情况、药品疗效。且不提现有治疗情况与药品疗效,其主要与药品本身有关,更具宏观的疾病后果则更具预判性,理论上疾病后果可分为生死问题与生活质量两类,前者相对能接受较高的治疗费用,支付意愿更强,而后者则需根据患者支付能力因人而异。这就是为何肿瘤新药一直以来都是新药研发领域的重点方向,而自身免疫性疾病却被大多数人称为“穷病”的原因。当然,万事并非绝对,肥胖就并不适用上述规律,其疾病后果虽不会关乎生死,但其致病因素却决定了该群体的支付能力更强(肥胖患者的经济水平普遍较高,可以将肥胖想象成富贵病),其支付意愿反而更强。而对于MASH而言,原则上其既满足了生死攸关,也满足了肥胖的患病基础条件,其支付能力想不高都难。大戏将近Resmetirom绝非MASH的唯一不同于传统的治疗方式,MASH对新药的核心治疗需求不仅有脂肪的代谢、更需要减少炎症反应甚至逆转纤维化,从而显著改善患者肝功能,而Resmetirom的上市,想必也绝非MASH新药的终点。据药智数据显示,截至目前全球有超过300种新药将适应症放在了MASH之上,其中不乏众多在逆转肝脏纤维化方面效果明显的新药。并且随着更多关于GLP-1在减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平以及改善肝纤维化的潜力被证实,MASH市场竞争想必还将更加激烈。从药理学机制上,目前MASH管线中大致上可以分为以下几大类别:FXR (法尼醇 X 受体)激动剂FGF21 (成纤维细胞生长因子21)受体激动剂FGF19 类似物PPAR(过氧化物酶体增殖物活化受体)调节剂甲状腺激素β受体激动剂GLP-1受体激动剂表1 部分MASH领域在研管线药学机制产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段更新时间FGF21受体激动剂efruxifermin多肽FGF21安进公司Akero Therapeutics临床Ⅲ期12/6/23BIO89-100(Pegozafermin)生物药FGF21;FGFR89bio Inc临床Ⅱ期3/13/24AP-025生物药FGF21安源医药科技(上海)有限公司临床Ⅱ期10/9/23HEC-88473生物药FGF21;GLP-1R东莞市东阳光生物药研发有限公司临床Ⅱ期11/20/23FGF19类似物aldafermin生物药CYP7A1;FGF19NGM Biopharmaceuticals Inc临床Ⅱ期11/10/21PPAR(过氧化物酶体增殖物活化受体)调节剂lanifibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gammaInventiva临床Ⅲ期11/7/23pemafibrate化学药PPAR-alphaKowa Co Ltd临床Ⅲ期11/2/23elafibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-deltaGenfit SA临床Ⅲ期(停止)12/7/23甲状腺激素β受体激动剂resmetirom化学药THRBMadrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药临床Ⅲ期3/14/24TERN-501化学药THRB上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅱ期-ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅱ期7/7/22HSK-31679化学药THRB海思科医药集团股份有限公司临床Ⅱ期12/5/23FXR(法尼醇 X 受体)激动剂obeticholic acid化学药NR1H4Intercept Pharmaceuticals Inc临床Ⅲ期(拒绝上市)2023.6.2211/2/23CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪(上海)医药科技有限公司临床Ⅱ期9/21/23TERN-101化学药NR1H4上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药临床Ⅱ期6/8/22HEC96719化学药NR1H4广东东阳光药业股份有限公司临床Ⅱ期5/25/22数据来源:药智数据其中,在各药学机制之下,有不少品种临床研究进度较靠前,被誉为MASH强有力的候选药物,更根据这些MASH候选药物的II 期试验公布数据中的“纤维化改善”主要临床终点与Resmetirom进行对比,可以发现不少有趣的地方。图片来源:蓝精灵壹号GLP-1难以颠覆MASH市场?从上图中可以发现,对于MASH患者最期望的“纤维化改善”终点指标上看,被寄予厚望的诺和诺德司美格鲁肽似乎并不及大多数MASH潜力疗法,是所有项目中纤维化改善程度最低疗法(非头对头数据,不同的入组标准和不同设计之间存在明显差异,仅作为参考)。这一点上,与之前多数人期待GLP-1能颠覆MASH药物的预期有所不及,或许GLP-1在MASH的治疗效果仍主要体现在其调节血糖水平、体重管理和代谢改善之后的综合作用,更多表现为减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平,当然这也需要后续真正意义上头对头试验数据来进一步说明。不过,不可否认的是,GLP-1的爆火以及后续多款产品的上市,很大程度或将降低整体MASH的市场天花板,毕竟突出的减肥效果,一定程度还会导致肥胖患者的数量规模下降,继而直接影响MASH的治疗顺位,拉低预期。Resmetirom并非最佳?而从上图中,除了GLP-1与多数MASH潜在疗法在“纤维化改善”终点指标上对比外,随着Resmetirom以后,其与众多MASH潜在疗法在这项临床终点上的对比,或许更受人关注。数据上看,很明显Resmetirom的纤维化改善效果并非最佳,至少efruxifermin、pemafibrate、lanifibranor、Pegozafermin与ION-224的数据比之均有不同程度的超越,尤其是efruxifermin。Efruxifermin是基于人体免疫球蛋白G1的Fc片段与成纤维细胞生长因子21(FGF21)融合多肽的长效FGF21类似物,能够模拟内源性FGF21在其与β-Klotho和3种FGF受体(FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c)之一的共受体复合物上的平衡效价。其最初由安进研发,后于2018年被Akero引进,是目前MASH潜在疗法中最受关注的管线之一,其最新的临床数据显示,主要终点方面(纤维化改善),有效性上 50mg剂量组有76%的患者在肝纤维化不恶化的情况下获得了MASH缓解(即:MASH缓解且肝纤维化未进展比例最高达76%);次要终点方面,Efruxifermin在肝损伤标志物、软组织纤维化与纤维发生的血清生物标志物水平明显下降。静待花开国内MASH的有生力量当然,面对MASH领域市场确定性强、临床需求明确、支付意愿明确的优势,国内药企绝不可能放任其从手中流走,据悉,国内市场已经有超过80家药企在MASH领域上有所布局,并且这个数字还有望在今后几年继续增长。现阶段,国内MASH疗法主要分布在临床前中期,除部分GLP-1疗法外,暂无任何新药进入临床III期间以及之后,其中临床II期疗法有16种、临床I期疗法21种,临床前与临床申请阶段疗法则多达67种。其中,国内研发进度相对靠前的MASH疗法中,安源医药的AP-025、君圣泰生物的HTD1801、东阳光的HEC-88473、海思科的HSK-31679等创新疗法MASH的适应症临床近一年有所更新,也是国内较受关注的品种之一。表2 部分MASH国内在研管线产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段适应症更新时间AP-025生物药FGF21安源医药科技(上海)有限公司全球:临床Ⅱ期8/11/23中国:临床Ⅱ期HTD1801化学药Bile acid深圳君圣泰生物技术有限公司全球:临床Ⅱ期12/21/23中国:临床Ⅱ期HEC-88473生物药>未分类FGF21;GLP-1R东莞市东阳光生物药研发有限公司全球:临床Ⅱ期8/17/23中国:临床Ⅱ期HSK-31679化学药THRB海思科医药集团股份有限公司全球:临床Ⅱ期11/9/23中国:临床Ⅱ期VSA-006生物药>核酸类>小干扰RNA(siRNA)HSD17B13维亚臻生物技术(上海)有限公司全球:临床Ⅱ期12/22/23中国:临床Ⅱ期ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司全球:临床Ⅱ期6/21/22中国:临床Ⅱ期CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪(上海)医药科技有限公司全球:临床Ⅱ期12/30/22中国:临床申请ZSP1601化学药PDE上海药明康德新药开发有限公司;广东众生药业股份有限公司全球:临床Ⅱ期12/30/22中国:临床Ⅱ期RAY-1225生物药>多肽GIP;GLP-1广东众生睿创生物科技有限公司全球:临床Ⅱ期8/12/22西格列他钠 Chiglitazar Sodium化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma成都微芯药业有限公司全球:临床Ⅱ期12/7/21中国:临床Ⅱ期HPG1860化学药NR1H4雅创医药技术(上海)有限公司全球:临床Ⅱ期11/18/21中国:临床Ⅰ期HEC96719化学药NR1H4广东东阳光药业股份有限公司全球:临床Ⅱ期7/27/21中国:临床Ⅱ期TERN-101化学药NR1H4上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药全球:临床Ⅱ期3/13/20TERN-501化学药THRB上海拓臻生物科技有限公司全球:临床Ⅱ期-图片来源:药智数据小结很明显,随着MASH的全球患病率突破5%,全球患病人数激增至3.5亿人,临床上对新机制MASH药物的需求还在继续加大,最终导致MASH的市场想象空间也在水涨船高。而困扰了全球制药企业的MASH难题,随着Resmetirom的上市也迎来了新的出路,犹如一针强心剂。紧随之后,全球领域还有如efruxifermin、pemafibrate、lanifibranor等众多创新疗法破茧在即,国内众多biotech抓紧追赶。大胆预测,或许未来十年都将是MASH集中爆发的时间段,领域也将迎来真正意义上的快速发展期,而国内药企或许也将借此良机,与全球制药企业站在统一舞台,值得期待。来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 弎责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
NASH(非酒精性脂肪肝炎)治疗领域又传来好消息。近日,89bio公布其用于治疗NASH的在研药物pegozafermin,在一项临床IIb试验中获得积极结果。Pegozafermin是一款成纤维细胞生长因子21(FGF21)类似物,拟开发用于治疗NASH与严重性高甘油三酯血症。
在公布的这项多中心、随机双盲、安慰剂为对照的IIb期临床试验中,共192例NASH患者纳入研究,结果显示,分别有27%与26%接受每两周一次44mg与每周一次30mg pegozafermin治疗的患者达成至少一个阶段的纤维化改善且NASH症状无恶化,是安慰剂组(7%)的3.5倍。此外,分别有26%与23%接受每两周一次44mg与每周一次30mg
pegozafermin治疗的患者达成NASH症状清除且没有纤维化恶化,这是安慰剂组患者(2%)的12-14倍。
这些积极数据为NASH新药研发带来了一丝希望的曙光。事实上,自1980年NASH这一疾病被提出以来,针对NASH的药物研发已经开展了40多年,但鲜有成果。除了印度批准上市的PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar,其他地区还没有一款NASH药物获批上市。
那么NASH药物研发为何这么难?如今又取得了哪些进展?
致病机理扑朔迷离、试水公司屡变心碎玩家
NASH是一种由非酒精性脂肪肝(NAFLD)进展而来的严重慢性肝脏疾病。根据流行病学调查,全球的NAFLD患病率约为25%,其中10%-30%最终会发展为NASH。据全球肝脏研究所数据显示,预计到2030年,全球将有3.57亿人的生活受到NASH的影响,其中美国NASH患者人数约为1500万-3000万,中国约有5000万NASH患者。
据弗若斯特沙利文预测,到2025年全球NASH药物市场将达到107亿美元,并于2030年达到322亿美元,期间复合年增长率为41.8%和24.6%。
由于市场空间极为庞大,NASH药物素来是全球新药研发领域的热门方向,吸引了吉利德、诺华、辉瑞等一众MNC的布局,但都纷纷折戟。
2019年4月,吉利德旗下ASK1抑制剂Selonsertib因在III期临床试验中错过一级终点和未达到预定48周临床终点而终止临床试验;2019年6月,诺华宣布其FXR激动剂emricasan治疗NASH的IIb期研究未能达到主要终点,进而停止患者治疗;2020年10月,辉瑞因旗下ACC1/2双重抑制剂PF-05221304存在安全性风险,宣布砍掉该临床管线;2021年11月,BMS报告了一项NASH资产的中期失败,目前该资产已被搁置。2023年2月,默沙东宣布决定终止MK-3655(NGM313)治疗NASH的IIb期研究。
造成这一切的根本原因在于NASH的病因非常复杂,涉及多条通路,多个靶点,多种细胞交叉相互作用。其风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫因素等。
除了发病机理复杂外,NASH药物研发还缺乏临床转化的动物肝纤维化模型,而且FDA还严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点,即必须采用肝组织穿刺病理学评价脂肪肝炎和纤维化程度的改善情况,不能用影像学、血清学评价作为上市审批的主要终点。种种因素使得NASH领域一度被认为是制药界的研发“黑洞”。
可以说,NASH药物的研发如同在一片迷雾中前行。不过,在这片迷雾中,研究者们还是找到了一丝方向。
NASH在病理生理学层面比较广为接受的成因是“二次打击”假说,即第一次“打击”是肝脏中脂类的过度沉积和其所带来的胰岛素抵抗,第二次“打击”是在第一次基础上多种细胞因子或炎症因子介导的脂肪酸过氧化所导致的炎症和氧化应激反应,最终导致NASH。
目前多数药物开发基于“二次打击”框架,针对这条路径上的不同环节进行药物靶点选择,主要集中于四类靶点:代谢类靶点,如改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、改善线粒体对脂肪酸摄取等;炎症类靶点,如抑制炎性细胞招募、阻断炎性信号传导等;消化类靶点:如调节肝肠轴循环、改善胆汁酸循环等;纤维化类靶点:如减少肝脏中胶原沉积、增强纤维分解等。
新靶点带来新希望
现阶段,围绕NASH的研究主要集中在靶向代谢、炎症及纤维化等多个潜在靶点上。
FXR
法尼醇X受体(FXR)是近年来NASH研究的一个热门靶点。它是一种核受体,主要在肝脏、肠道、肾脏中表达。FXR靶基因包括多个胆汁酸代谢/转运相关基因、脂质代谢相关基因以及糖代谢相关基因等,在NAFLD/NASH发生、进展和消退中起关键作用。
目前全球已有十余款针对NASH的FXR激动剂进入临床开发,其中美国Intercept制药公司的奥贝胆酸(Obeticholic acid,OCA)进展最快。它是一款胆汁酸类似物,于2016年5月获FDA批准治疗原发性胆汁性胆管炎。2019年,Intercept基于III期REGENERATEA研究的第一次中期分析结果向FDA提交了奥贝胆酸拓展适应症用于NASH的申请。但由于组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性,2020年,FDA给予该申请完整回复信(CRL),要求其补充更多数据。
2023年1月,基于REGENERATEA研究的第二次中期分析数据,Intercept再次提交奥贝胆酸用于NASH的适应症申请。Intercept曾在去年7月公布了REGENERATEA研究中第一个主要终点的第二次中期分析数据,结果显示,接受奥贝胆酸(25mg,每日1次)治疗18个月时有22.4%的患者实现了纤维化程度至少改善1级且未出现NASH恶化,而安慰剂组达到该指标的患者只有9.6%(p<0.0001)。目前,研究仍在继续,以搜集另一个主要终点全因死亡率和肝脏相关临床数据。FDA预计将在今年6月22日之前做出审评决定。
在NASH适应症上,国内研发进度较快的FXR激动剂有拓臻生物的TERN-101和雅创医药的HPG-1860。
THR
甲状腺激素(THs)对许多生理过程产生显著影响,例如生长、发育和新陈代谢。缺乏甲状腺激素会引发多种疾病。大多数TH效应由两种不同的甲状腺激素受体(THR)亚型介导,即THR-α和THR-β,其中THR-β亚型负责TH对肝脏的有益作用。
THR-β激动剂可通过促进脂肪酸的分解和改善线粒体功能来降低肝脏脂肪含量,改善肝功能。在NASH患者的肝脏中,THR-β活性水平降低,因此THR-β激动剂是治疗NASH的潜在治疗手段之一。
Resmetirom是THR-β激动剂的代表产品,由Madrigal公司研发,是目前研发进展最快的一款THR-β激动剂。Resmetirom在一项III期临床试验MAESTRO-NASH中已获得积极的安全性数据。MAESTRO-NASH是一项双盲、随机、安慰剂对照研究,其临床结果完全采用了肝活检的金标准。
在为期52周的连续肝活检研究中,950多例晚期肝纤维化(F2期和F3期)NASH患者接受了resmetirom治疗,与安慰剂相比,每日口服80 mg和100 mg剂量的resmetirom既达到了治疗一年后NASH缓解的主要终点,也达到了降低低密度脂蛋白胆固醇的次要终点。安全性方面两种剂量均耐受良好。
目前来看,resmetirom距离上市仅一步之遥。这是近年来NASH药物研发领域久违的好消息,在Madrigal公布这一临床数据后,公司股价飙升,单日暴涨268%。
PPAR
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是一类由配体激活的核转录因子,包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种亚型。PPARα在肝脏中高表达,它的激活可降低甘油三酯水平并参与能量稳态调节;PPARβ/δ和PPARγ参与巨噬细胞的功能调控,激活后可使巨噬细胞由M1(促炎)表型向M2(抗炎)表型转化,从而减轻肝脏炎症。
针对NASH,PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar已在印度获批上市,这是全球第一个获批用于治疗非肝硬化性NASH的药物。
其他进展较快的药物有Inventiva研发的PPAR α/γ/δ泛激动剂——Lanifibranor。目前,Lanifibranor已在II期临床研究中达到主要和次要终点,即NASH 缓解而纤维化不恶化,肝脏纤维化改善而NASH不恶化。这一积极结果支持Lanifibranor进入关键的III期临床研究。
FGF21
成纤维细胞生长因子21(FGF21)是一种内源性代谢激素,可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢,主要在肝脏、脂肪组织等中表达,在肝脏内起到调控生酮、糖异生、脂肪酸氧化等作用,在脂肪组织内起到调控血糖摄取、脂类代谢、PPAR-γ活性等作用。
目前,除了89bio公司的Pegozafermin外,FGF-21类似物还有Efruxifermin,这是一款由Akero公司开发,基于人体免疫球蛋白G1的Fc片段与FGF21融合多肽的长效FGF21类似物。在去年9月公布的一项IIb期临床试验中,efruxifermin
28mg和50mg剂量组均达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个次要终点。
除了以上靶点外,在NASH领域还有GLP-1R、GCGR、FASN、ACC等靶点在研,还有不少联合用药的研究正在开展。作为一种慢性代谢性疾病,NASH的发病周期长、致病机理复杂、药物开发困难。尽管如此,NASH赛道的热度从未褪去。在经历了全球医药行业多年的投入以及一个个候选药物的黯然退场后,目前制药界已在释放积极信号,NASH新药研发很可能已经到了产生突破性进展的前夕。未来,这片蓝海市场的竞争程度无疑将更加激烈。
参考资料
1.89bio’s Phase 2b ENLIVEN Trial of Pegozafermin in Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) Achieved High Statistical Significance on Both Primary Histology Endpoints with Weekly (QW) and Every-Two-Week (Q2W) Dosing at 24 Weeks.
2.《非酒精性脂肪性肝炎(NASH)深度行研报告》,西南证券,2022-08-31.
3. FDA accepts intercept’s new drug application for the treatment of pre-cirrhotic liver fibrosis due to NASH. Retrieved January 19, 2023.
4.《FXR激动剂在非酒精性脂肪性肝炎治疗中的应用》,临床肝胆病杂志,2022-07-13.
5. Madrigal Announces Additional Positive Results from the Pivotal Phase 3 MAESTRO-NASH Clinical Trial of Resmetirom for the Treatment of NASH with Liver Fibrosis,Retrieved January 9th, 2023.
6. Akero treatment for NASH reduces liver scarring, achieves goals of mid-stage study. Retrieved September 13, 2022.
7.《NASH药物,百亿市场下一城》,西南证券,2022-10-09.
8.《NASH领域研发再获重磅进展,国内药企紧随海外龙头之后》,民生证券,2022-11-07.
非酒精性脂肪肝(NASH)是国内外药企积极开发的适应症之一,目前已有80多款候选药物进入了临床阶段,国内也有20多家公司积极布局中,其中拓臻生物和先为达的在研产品数量居于前列。然而,对于新药开发来说,NASH并不是一个“友好”的适应症,很有可能是另一个“滑铁卢”。已有多款药物研发失败,且这个名单还在不断增加中。其中包括吉利德的LOXL2抑制剂simtuzumab和ASK抑制剂selonertib,Genfit的PPAR激动剂elafibranor,Conatus的泛半胱天冬酶抑制剂 emricasan等,这些药物都是在进入晚期研究后宣告失败。NASH是一种常见的代谢疾病,截止目前,全球仍未有专门针对该疾病的治疗药物获批。临床上主要采用改变生活方式,以及应用二甲双胍、维生素E、熊去氧胆酸等进行抗胰岛素抵抗、抗氧化应激和细胞保护治疗。对于部分合并高血脂的患者,也在监测肝功能的情况下采用降脂药物。近年来,随着对 NASH机制的深入了解,许多新型的 NASH 药物被开发出来,主要针对于NASH三种不同的疾病过程——脂肪变性、炎症和纤维化,机理上可分为四大类:1. 针对代谢靶点,以改善对胰岛素的敏感性,抑制参与脂肪生成的不同酶,或改善脂肪酸的线粒体利用;2. 针对炎症或细胞损伤靶点,抑制炎症细胞募集或阻断炎症信号传导、减少氧化和/或内质网应激,或抑制肝细胞凋亡;3. 靶向肝-肠轴,调节胆汁酸肠肝循环和信号传导;4. 直接针对肝星状细胞的抗纤维化靶点,减少肝脏中胶原蛋白沉积,或增强纤维溶解。来源|Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18, 373–392 (2021).本文将对国内外进入临床开发阶段的主要在研NASH创新药进行总结。FXR激动剂法尼醇 X 受体 (FXR)是一种核受体,主要在肝脏、肠道和肾脏中表达。FXR 可调控多个涉及脂质代谢、炎症和纤维化的基因表达。据研发客统计,截止目前,全球共有16款FXR激动剂进入临床并在开展针对NASH的研究,其中有10款在国内进行开发。这些药物中,研发进展最快的是Intercept Pharma的奥贝胆酸(OCA),这也是目前唯一发布III期积极结果的FXR激动剂。早在2019年11月,Intercept基于III期REGENERATE研究的中期分析结果向FDA提交了OCA拓展适应症用于NASH的申请,并获得优先审评。但2020年FDA给予该申请完整回复信(CRL),要求其补充更多数据。在国内,正大天晴和恒瑞已经申报了OCA仿制药的上市申请,泽璟、复旦张江、扬子江、康弘、成都倍特、华润三九等多家药企正在开展BE研究。不过,适应症均为OCA在美国已获批的胆汁性肝硬化,而非NASH。在NASH适应症上,国内研发进度最快的FXR激动剂是雅创医药的HPG-1860和拓臻生物的TERN-101。成立于2017年的雅创医药是一家聚焦于NASH和乙肝等肝脏疾病创新药开发的生物技术公司。HPG-1860是该公司自主研发的具有高度选择性的非胆汁酸结构的FXR激动剂,去年11月在美国启动了用于NASH治疗的IIa期研究。去年2月成功登陆纳斯达克的拓臻生物同样专注于开发NASH等慢性肝病创新疗法。与雅创不同,拓臻选择了外部引进和自主研发相结合的开发模式。TERN-101正是来自于礼来的授权许可。该公司在招股书中表示,与其他FXR激动剂相比,TERN-101具有更好的组织特异性,在肝脏分布高,最大限度减少肠道通路的激活,从而减少瘙痒和不良脂质变化等副作用,提高了药物的耐受性。PPAR激动剂过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 是核激素受体超家族的配体依赖性转录因子,包括PPARα、PPARγ 和 PPARβ/δ三种亚型。其中,PPAR-α 的激活可降低甘油三酯水平并参与能量稳态的调节,而PPAR-β/δ的激活增强了脂肪酸代谢。Genfit公司的PPARα和PPARδ的双重激动剂elafibranor是此类药物的代表。2019年,拓臻生物以3500万美元的首付款和1.93亿美元的里程金获得了该药物治疗NASH和原发性胆管炎(PBC)在大中华区的独家开发和推广权益。然而,2020年,Genfit宣布elafibranor用于NASH治疗的III期研究失败,无法支持药物在美国和欧洲的上市申请,停止了NASH适应症的开发,并在一年后将药物出售给Ipsen。微芯生物的西格列汀钠属于泛PPAR激动剂,2021年10月获国家药监局批准用于2型糖尿病的治疗,目前正在开展用于NASH的I期临床。此外,众生药业、泽璟生物和必贝特均有PPAR激动剂处在临床前研发阶段。THR激动剂甲状腺激素调节肝脏甘油三酯和胆固醇代谢的很多过程,甲状腺受体的两种亚型THRα和THRβ在大多数组织中都有表达,其中THRβ是在肝脏中表达的主要形式,选择性更高。resmetirom是目前在NASH适应症上研发进展最快的THRβ激动剂,今年1月底,Madrigal Pharmaceuticals宣布药物在III期研究中达到了主要终点和关键的次要终点,患者肝脏脂肪和致动脉粥样硬化的脂质实现了“显著的、临床相关的”减少,且安全性良好。国内公司自主研发的产品中,进展最快的是拓臻生物的TERN-501。今年3月已经在美国启动了单药以及与FXR激动剂TERN-101联合用药的II期临床。GLP-1受体激动剂胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,属于肠促胰岛素类似物,已被广泛用于2型糖尿病的治疗。越来越多的证据发现,这类药物可改善NASH患者的肝脏脂肪含量。司美格鲁肽用于320名NASH患者的II期多中心研究结果显示,在所有剂量组中均达到 NASH 消退和肝纤维化未恶化的主要终点。另外,GIP和GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽的II期研究证实了药物使得NASH患者的ALT、K-18和Pro-C3标志物降低。国内的先为达生物专注于研发慢性代谢性疾病的创新药物,有多款GLP-1受体激动剂产品在进行NASH适应症的研究。去年底,该公司将一款临床前长效GIP受体激动剂项目的全球开发和商业化权益授权给赛诺菲。FGF类似物NGM Biopharma开发的aldafermin(NGM-282)是一款基因工程FGF19类似物,可调控胆汁酸合成和葡萄糖稳态。虽然在较早期的研究中取得了积极数据,但后来的IIb期结果显示,药物对F2-F3期的NASH的疗效差强人意。NGM的另一款产品激动性FGFR1c/KLB单抗NGM-313(MK-3655)已授权默沙东,并在包括中国在内的多个国家开展II期临床。2018年11月公布的1b期临床结果显示,在肥胖且具有胰岛素抗性的NASH患者中,药物可显著降低肝脏脂肪水平,并且改善多项代谢指标。BMS从Ambrx获得的BMS-986036( peg-belfermin)是一款长效FGF21类似物,但是在去年底获得IIb期研究积极结果后,BMS表示不再继续开发药物,转而开发另一款NASH候选药物,从日本公司Nitto获得的靶向于Hsp47脂质纳米颗粒的BMS-986263。不过,Akero公司的FGF21类似物efruxifermin仍在继续开发中,并获得FDA治疗NASH的快速通道资格。今年6月,辉瑞以2500万美元购买了Akero 6.7%的股份,支持其继续efruxifermin的开发。国内,专注于NASH和糖尿病药物开发的安源医药也开发了一款长效FGF融合蛋白AP025,正在美国和中国开展I期临床。此外,安源医药还有一款FGF21/GLP-1双功能蛋白AP026尚处在临床前阶段。今年4月,安源医药达成协议,将这两款创新药物在NASH和2型糖尿病治疗领域的中国和部分亚洲区域的开发和商业化权益授权给正大天晴,交易潜在金额包括3.42亿人民币的首付款和里程碑付款,以及未来基于销售额的特许权使用费。调控肝脏脂质代谢的药物Galmed公司研发的aramchol是一类创新的脂肪酸和胆汁酸偶合物(fatty acid bile acid conjugate),旨在通过抑制硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1 (SCD1) 来下调肝脏的脂肪变性。发布的IIb期研究结果显示,用药后,患者肝脏脂肪呈剂量依赖性减少,目前正在美国和欧洲开展III期关键性研究。2020年9月,歌礼旗下甘莱制药与Galmed达成合作,共同开发aramchol治疗NASH和纤维化,当前处在II期研究阶段。ACC抑制剂GS-0976 (firsocostat) 是一款肝乙酰辅酶A羧化酶 (ACC) 直接抑制剂,吉利德引自Nimus。另一在研的此类药物是辉瑞公司的ACC1/2 双重抑制剂PF-05221304 (clesacostat)。这两个药物均在包括中国在内的多个国家开展治疗NASH的II期研究,初步研究显示了积极结果,但都发现甘油三酯升高这一主要的不良事件。联合用药的研究NASH发病机制复杂,单一药物的临床研究有些未能显示出显著的组织学改善,且高剂量应用时会出现耐受性问题。因此,目前也有不少联合用药的研究正在开展,以提高疗效,减轻潜在的耐受性问题,并提高依从性。吉利德开展了非甾体 FXR 激动剂 cilofexor (GS-9674) 和 ACC 抑制剂 firsocostat (GS-0976)联用的II期研究。早期研究显示,联合用药可以降低患者的肝脂肪,但是对于有严重肝纤维化(F3-F4期)的患者,未达到改善纤维化的主要终点。不过,研究达到了多项次要终点,包括NAS积分的改善。吉利德于去年下半年和诺和诺德合作,启动了诺和诺德GLP-1受体激动剂semaglutide与cilofexor和firsocostat固定剂量复方三药联合的IIb研究。此外,辉瑞和诺华也在包括中国在内的多个国家开展了两药联合治疗NASH的II期研究。辉瑞的组合为ACC抑制剂PF-05221304联合DGAT2抑制剂PF-06865571 (ervogastat),诺华为FXR激动剂tropifexor联合SGLT1/2抑制剂LIK066(licogliflozin)。不过,鉴于过去一年里诺华已经终止了两项tropifexor的研究,该联合研究也面临终止风险。国内,拓臻生物正在开展FXR激动剂与THRβ激动剂的联合研究。未来多药联合的尝试很有可能会更多。
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