Berberine Ursodeoxycholate

40余年里，全球无数知名药企扎堆MASH（原NASH，非酒精性脂肪性肝炎）领域而不得，数十款MASH疗法折戟，一度让领域内的新药研发陷入低谷。2019年2月11日，吉利德宣布其NASH药物ASK1抑制剂selonsertib在第一个Ⅲ期临床（STELLAR-4）错过主要终点。次年，全球最先进的MASH候选药物之一的elafibranor也同样未能走出临床Ⅲ期。2019年6月25日，诺华（Novartis）与合作伙伴Conatus Pharmaceuticals联合宣布，emricasan治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的Ⅱb期研究ENCORE-LF未能达到主要终点。之后，诺华更是在2023年将管线缩减了10%，其中就有ADTP02、FIA586、tropifexor等4款MASH候选药物。2022年，辉瑞开发的danuglipron(PF-06882961)+PF-06865571用于伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（MASH)1期临床试验遭遇停止，不再作为NASH的潜在治疗药物被推进。而在此之前，辉瑞还有PF-06835919、PF-05221304、PF-06427878等多款MASH新药被终止。另一方面，对于行业内谁能率先在MASH领域撞线也倍感期待，毕竟从历史上看，似乎任何一款“首批新药”的诞生，都将意味着一大波“风口”的到来。2024年3月，Madrigal宣布其THR-β抑制剂Resmetirom获美国FDA加速批准上市，成为首款获FDA批准上市的MASH新药。尘埃落地的同时，也让MASH如愿站上了“热搜”，曾经那些寂寂无闻的在研管线们则顺势成为了众多资本市场争相追捧的宠儿。更有人直言，MASH就没有不火的可能，Resmetirom的获批仅仅只是提前了这个进程。三大因素奠定MASH爆火前提所谓MASH，其实是非酒精性脂肪肝炎（NASH）的更新命名，是随着科学水平进步之后，对该疾病与代谢紊乱之间的联系更清晰了解之后的结果。而之所以，MASH能被资本与药企寄予厚望，则主要源于其三大方面的优势。首先，是极为庞大的患者群体。据最新文献资料显示，肥胖与糖尿病与MASH的发展密切相关，前者更是被定义为导致MASH的主要风险因素之一，不仅增加MASH的风险，还会加剧已有MASH的病情，使得治疗更加困难。而在全球肥胖人群数量倍增的当下，MASH的患者群体也是水涨船高，2023年AASLD（美国肝病学会年会）数据显示，MASH全球患病率已从过去预估的3%-5%增长至5.27%左右，部分区域甚至超过了6%。而FDA则估计，仅美国大约就有600万-800万人患有MASH，全球肝脏研究所预计，全球有超过3.5亿人受MASH影响。而就是这么庞大的患者群体之下，其药品市场空间自然也是惊人，据弗若斯特沙利文预计，2025年全球MASH市场规模将达107亿美元，2023年有望突破322亿美元。更关键的是，该领域在Resmetirom上市之前甚至都基本处于空白情况。其次，是迫切的临床需求。从疾病进展上，MASH的最初阶段通常只表现为单纯的脂肪肝，其本身并不会引起较为严重的肝损伤，且基本不会出现明显的身体症状，并且在生活水平提升的当今，极其容易被忽视，但其却为更严重的肝病提供了基础。随着肥胖等因素的持续影响下，脂肪肝则可能发展为MASH，造成肝脏中的炎症和肝细胞损伤，伴随肝功能的轻微下降，之后持续的炎症与损伤则就形成了MASH的重要阶段成果，即肝脏纤维化，并伴严重肝功能下降，进展为肝硬化、肝衰竭与肝癌。而在上述整个疾病发展过程中，缺乏有效的药物治疗方案就是其最大的难题，疾病多数阶段的治疗都依赖于饮食控制、增加体育活动等生活方式的调整，以及疾病进展之后的对症、延缓疾病进展的治疗。因此，临床上对于MASH由症状治疗转向病因治疗的需求尤其迫切，也奠定了创新药强大的想象空间。最后，是强烈的支付意愿。虽然，患者群体与临床需求确实是决定一个领域市场天花板的基础，但在众多疾病中有着与MASH相同的患者群体与临床需求情况绝不是少数，导致MASH爆火的主要原因或许也并不仅仅是上述两者。MASH能脱颖而出还有一个重要因素，即其背后强大的“支付意愿”，要知道无论细胞疗法、基因疗法还是其他，领域内药物成功商业化的最核心步骤一定在于“购买”，只有当大多数患者在“买与不买”之间选择前者时，药品才有成功的希望。而通常情况下，决定患者对药品的支付意愿主要有三大因素：疾病后果、现有治疗情况、药品疗效。且不提现有治疗情况与药品疗效，其主要与药品本身有关，更具宏观的疾病后果则更具预判性，理论上疾病后果可分为生死问题与生活质量两类，前者相对能接受较高的治疗费用，支付意愿更强，而后者则需根据患者支付能力因人而异。这就是为何肿瘤新药一直以来都是新药研发领域的重点方向，而自身免疫性疾病却被大多数人称为“穷病”的原因。当然，万事并非绝对，肥胖就并不适用上述规律，其疾病后果虽不会关乎生死，但其致病因素却决定了该群体的支付能力更强（肥胖患者的经济水平普遍较高，可以将肥胖想象成富贵病），其支付意愿反而更强。而对于MASH而言，原则上其既满足了生死攸关，也满足了肥胖的患病基础条件，其支付能力想不高都难。大戏将近Resmetirom绝非MASH的唯一不同于传统的治疗方式，MASH对新药的核心治疗需求不仅有脂肪的代谢、更需要减少炎症反应甚至逆转纤维化，从而显著改善患者肝功能，而Resmetirom的上市，想必也绝非MASH新药的终点。据药智数据显示，截至目前全球有超过300种新药将适应症放在了MASH之上，其中不乏众多在逆转肝脏纤维化方面效果明显的新药。并且随着更多关于GLP-1在减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平以及改善肝纤维化的潜力被证实，MASH市场竞争想必还将更加激烈。从药理学机制上，目前MASH管线中大致上可以分为以下几大类别：FXR （法尼醇 X 受体）激动剂FGF21 （成纤维细胞生长因子21）受体激动剂FGF19 类似物PPAR（过氧化物酶体增殖物活化受体）调节剂甲状腺激素β受体激动剂GLP-1受体激动剂表1 部分MASH领域在研管线药学机制产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段更新时间FGF21受体激动剂efruxifermin多肽FGF21安进公司Akero Therapeutics临床Ⅲ期12/6/23BIO89-100（Pegozafermin）生物药FGF21;FGFR89bio Inc临床Ⅱ期3/13/24AP-025生物药FGF21安源医药科技（上海）有限公司临床Ⅱ期10/9/23HEC-88473生物药FGF21;GLP-1R东莞市东阳光生物药研发有限公司临床Ⅱ期11/20/23FGF19类似物aldafermin生物药CYP7A1;FGF19NGM Biopharmaceuticals Inc临床Ⅱ期11/10/21PPAR（过氧化物酶体增殖物活化受体）调节剂lanifibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gammaInventiva临床Ⅲ期11/7/23pemafibrate化学药PPAR-alphaKowa Co Ltd临床Ⅲ期11/2/23elafibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-deltaGenfit SA临床Ⅲ期（停止）12/7/23甲状腺激素β受体激动剂resmetirom化学药THRBMadrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药临床Ⅲ期3/14/24TERN-501化学药THRB上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅱ期-ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅱ期7/7/22HSK-31679化学药THRB海思科医药集团股份有限公司临床Ⅱ期12/5/23FXR（法尼醇 X 受体）激动剂obeticholic acid化学药NR1H4Intercept Pharmaceuticals Inc临床Ⅲ期（拒绝上市）2023.6.2211/2/23CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅱ期9/21/23TERN-101化学药NR1H4上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药临床Ⅱ期6/8/22HEC96719化学药NR1H4广东东阳光药业股份有限公司临床Ⅱ期5/25/22数据来源：药智数据其中，在各药学机制之下，有不少品种临床研究进度较靠前，被誉为MASH强有力的候选药物，更根据这些MASH候选药物的II 期试验公布数据中的“纤维化改善”主要临床终点与Resmetirom进行对比，可以发现不少有趣的地方。图片来源：蓝精灵壹号GLP-1难以颠覆MASH市场？从上图中可以发现，对于MASH患者最期望的“纤维化改善”终点指标上看，被寄予厚望的诺和诺德司美格鲁肽似乎并不及大多数MASH潜力疗法，是所有项目中纤维化改善程度最低疗法（非头对头数据，不同的入组标准和不同设计之间存在明显差异，仅作为参考）。这一点上，与之前多数人期待GLP-1能颠覆MASH药物的预期有所不及，或许GLP-1在MASH的治疗效果仍主要体现在其调节血糖水平、体重管理和代谢改善之后的综合作用，更多表现为减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平，当然这也需要后续真正意义上头对头试验数据来进一步说明。不过，不可否认的是，GLP-1的爆火以及后续多款产品的上市，很大程度或将降低整体MASH的市场天花板，毕竟突出的减肥效果，一定程度还会导致肥胖患者的数量规模下降，继而直接影响MASH的治疗顺位，拉低预期。Resmetirom并非最佳？而从上图中，除了GLP-1与多数MASH潜在疗法在“纤维化改善”终点指标上对比外，随着Resmetirom以后，其与众多MASH潜在疗法在这项临床终点上的对比，或许更受人关注。数据上看，很明显Resmetirom的纤维化改善效果并非最佳，至少efruxifermin、pemafibrate、lanifibranor、Pegozafermin与ION-224的数据比之均有不同程度的超越，尤其是efruxifermin。Efruxifermin是基于人体免疫球蛋白G1的Fc片段与成纤维细胞生长因子21（FGF21）融合多肽的长效FGF21类似物，能够模拟内源性FGF21在其与β-Klotho和3种FGF受体（FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c）之一的共受体复合物上的平衡效价。其最初由安进研发，后于2018年被Akero引进，是目前MASH潜在疗法中最受关注的管线之一，其最新的临床数据显示，主要终点方面（纤维化改善），有效性上 50mg剂量组有76%的患者在肝纤维化不恶化的情况下获得了MASH缓解（即：MASH缓解且肝纤维化未进展比例最高达76%）；次要终点方面，Efruxifermin在肝损伤标志物、软组织纤维化与纤维发生的血清生物标志物水平明显下降。静待花开国内MASH的有生力量当然，面对MASH领域市场确定性强、临床需求明确、支付意愿明确的优势，国内药企绝不可能放任其从手中流走，据悉，国内市场已经有超过80家药企在MASH领域上有所布局，并且这个数字还有望在今后几年继续增长。现阶段，国内MASH疗法主要分布在临床前中期，除部分GLP-1疗法外，暂无任何新药进入临床III期间以及之后，其中临床II期疗法有16种、临床I期疗法21种，临床前与临床申请阶段疗法则多达67种。其中，国内研发进度相对靠前的MASH疗法中，安源医药的AP-025、君圣泰生物的HTD1801、东阳光的HEC-88473、海思科的HSK-31679等创新疗法MASH的适应症临床近一年有所更新，也是国内较受关注的品种之一。表2 部分MASH国内在研管线产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段适应症更新时间AP-025生物药FGF21安源医药科技（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期8/11/23中国：临床Ⅱ期HTD1801化学药Bile acid深圳君圣泰生物技术有限公司全球：临床Ⅱ期12/21/23中国：临床Ⅱ期HEC-88473生物药>未分类FGF21;GLP-1R东莞市东阳光生物药研发有限公司全球：临床Ⅱ期8/17/23中国：临床Ⅱ期HSK-31679化学药THRB海思科医药集团股份有限公司全球：临床Ⅱ期11/9/23中国：临床Ⅱ期VSA-006生物药>核酸类>小干扰RNA（siRNA）HSD17B13维亚臻生物技术（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期12/22/23中国：临床Ⅱ期ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司全球：临床Ⅱ期6/21/22中国：临床Ⅱ期CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司全球：临床Ⅱ期12/30/22中国：临床申请ZSP1601化学药PDE上海药明康德新药开发有限公司;广东众生药业股份有限公司全球：临床Ⅱ期12/30/22中国：临床Ⅱ期RAY-1225生物药>多肽GIP;GLP-1广东众生睿创生物科技有限公司全球：临床Ⅱ期8/12/22西格列他钠 Chiglitazar Sodium化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma成都微芯药业有限公司全球：临床Ⅱ期12/7/21中国：临床Ⅱ期HPG1860化学药NR1H4雅创医药技术（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期11/18/21中国：临床Ⅰ期HEC96719化学药NR1H4广东东阳光药业股份有限公司全球：临床Ⅱ期7/27/21中国：临床Ⅱ期TERN-101化学药NR1H4上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药全球：临床Ⅱ期3/13/20TERN-501化学药THRB上海拓臻生物科技有限公司全球：临床Ⅱ期-图片来源：药智数据小结很明显，随着MASH的全球患病率突破5%，全球患病人数激增至3.5亿人，临床上对新机制MASH药物的需求还在继续加大，最终导致MASH的市场想象空间也在水涨船高。而困扰了全球制药企业的MASH难题，随着Resmetirom的上市也迎来了新的出路，犹如一针强心剂。紧随之后，全球领域还有如efruxifermin、pemafibrate、lanifibranor等众多创新疗法破茧在即，国内众多biotech抓紧追赶。大胆预测，或许未来十年都将是MASH集中爆发的时间段，领域也将迎来真正意义上的快速发展期，而国内药企或许也将借此良机，与全球制药企业站在统一舞台，值得期待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 弎责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

「  本文共：16条资讯，阅读时长约：3分钟 」今日头条来凯FIC减肥抗体获批IND。来凯医药潜在“first-in-class”ActRIIA单抗LAE102获FDA临床许可，拟用于治疗肥胖症患者。LAE102针对参与调控肌肉再生和脂代谢的新靶点ActRIIA，对肿瘤生长、免疫激活、肌肉再生和造血发育等都有调控作用。去年5月，该新药已获FDA批准开展用于治疗非小细胞肺癌等实体瘤的I/II期临床。在国内，该新药用于晚期/转移性实体瘤的适应症也获批临床许可。国内药讯1.梯瓦偏头痛新药III期临床成功。梯瓦CGRP抑制剂瑞玛奈珠单抗（Fremanezumab）用于中国成年患者偏头痛预防性治疗的III期研究达到了主要终点和所有次要终点。与安慰剂相比，Fremanezumab治疗使患者每月偏头痛天数显著减少；且药物耐受性良好，未出现任何安全信号；详细结果将在医学会议上公布。在美国和欧盟，Fremanezumab已获批用于成年患者偏头痛的预防性治疗。2.君圣泰代谢调节剂启动Ⅲ期临床。君圣泰生物肝-肠抗炎代谢调节剂HTD1801在Clinicaltrials.gov网站上注册两项Ⅲ期临床，拟评估用于治疗2型糖尿病的有效性与安全性。HTD1801是该公司首发管线，包含小檗碱和熊去氧胆酸有效成分，拟开发用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、2型糖尿病、高血脂、胆管炎等多个适应症。在Ⅱa期临床中，与安慰剂相比，HTD1801（1000mg）显著减少了患者18周后的肝脏脂肪含量。3.辉大RNA编辑疗法获儿科RPDD。FDA授予辉大基因公司迷你型dCas13X-RNA碱基编辑器（mxABE）疗法儿科罕见病药物资格（RPDD），用于治疗OTOF（otoferlin）基因中Q829X突变相关的儿童听力损失。这是一种先天性耳聋，由OTOF基因突变导致表达的耳铁蛋白（otoferlin）功能失常，从而影响声音刺激信号由耳朵传向大脑。此前，该产品已获FDA授予孤儿药资格。4.深圳莱芒CAR-T早期临床积极。深圳莱芒生物代谢增强型CD19 CAR-T产品在 AACR 2024年会上公布了一项研究者发起、用于治疗复发难治性晚期CD19阳性血液瘤患者的临床试验（IIT）的积极结果。该临床试验首批入组了包括罹患弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）共12例晚期患者，接受极低的给药剂量治疗后，全部患者均获得完全缓解（CR），并且患者仅经历轻微的细胞因子风暴（CRS）。5.元宋溶瘤病毒获批IND。元宋生物溶瘤病毒产品YSCH-01（重组L-IFN腺病毒注射液）获CDE批准开展临床试验，用于治疗晚期实体瘤（包括但不限于头颈部鳞癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等）。YSCH-01利用具有靶向肿瘤双重调控的溶瘤腺病毒载体携带了多功能抗癌的重组免疫抗癌基因L-IFN，已在临床前多个实体肿瘤研究中显示出90-100%的抑瘤效果。此前，该新药已获FDA批准开展新药研究。6.丹码中美双报单抗获批IND。丹码生物1类生物制品DM919注射液获国家药监局批准开展I期试验，拟评估用于治疗晚期实体瘤的安全性与有效性。DM919是该公司首个管线研发产品，是一款MIC A/B单抗。MIC A/B在癌变、感染、DNA损伤等应激反应中显著上调，进而激活表达NKG2D的NK细胞、CD8+T细胞来清除表达MICA/B的肿瘤细胞等。去年年底，该新药已获得FDA临床批件。国际药讯1.新型眼科基因疗法获批Ⅲ期临床。Ocugen公司宣布其新型基因疗法OCU400的Ⅲ期临床IND补充件已获得FDA批准，即将开展评估用于治疗色素性视网膜炎（RP）患者的有效性与安全性，且无需考虑RP患者的基因突变类型。该疗法采用AAV载体，将核激素受体基因NR2E3的功能性拷贝递送至视网膜中的靶细胞，有助于重置视网膜稳态，具有稳定细胞和挽救光感受器变性的潜力。在欧盟，OCU400已获得用于治疗RP和Leber先天性黑矇（LCA）的孤儿药资格。2.Geneos公司癌症疫苗见刊。Geneos公司基于质粒编码至多40个肿瘤新抗原的个性化癌症疫苗GNOS-PV02与PD-1抑制剂派姆单抗联合治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ⅰ/Ⅱ期临床成果发表于Nature Medicine期刊上。数据显示，GNOS-PV02联合治疗在36例经治患者中达到了30.6%的客观缓解率，包括3例患者完全缓解和8例患者部分缓解。GNOS-PV02联合治疗较派姆单抗单药治疗提高了患者的临床缓解（30.6%vs16.9%），且药物安全性良好。3.Obsidian公司TIL疗法早期临床积极。Obsidian公司自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法OBX-115治疗黑色素瘤患者的首个人体临床结果积极。OBX-115通过基因工程改造表达与细胞膜结合的IL-15，旨在提高TIL细胞疗法的抗癌活性和安全性。数据显示，OBX-115治疗12周后达到了50%的客观缓解率（ORR）和33%的完全缓解率；疾病控制率（DCR）为100%；6个月时的无进展生存率为67%。此外，药物安全性良好。4.Tr1X公司T细胞疗法获批临床。FDA批准Tr1X公司同种异体调节性T细胞疗法TRX103开展首个人体临床试验，用于预防HLA不匹配的造血干细胞移植患者的移植物抗宿主病。这是该公司首个现货型调节性T细胞疗法，拟开发用于治疗多种自身免疫和炎症性疾病。该公司还计划在2024年第三季度提交TRX103治疗难治性克罗恩病的IND。5.Century公司布局自免病领域管线。Century公司宣布以4500万美元总交易金额收购Clade公司，并获得其iPSC来源的NK细胞疗法及平台，增强其在癌症和自身免疫性疾病领域的应用。Century同时也完成6000万美元融资，以支持其靶向CD19的诱导自然杀伤细胞（iNK）疗法CNTY-101开展治疗系统性红斑狼疮（SLE）的相关临床试验（CALiPSO-1）。目前，CNTY-101也正在临床试验（ELiPSE-1）中评估用于治疗B细胞恶性肿瘤的潜力。6.富士胶片旗下CDMO公司增资扩厂。富士胶片旗下CDMO公司Fujifilm Diosynth 计划在20亿美元基础上再增资12亿美元，以进一步扩建位于北卡罗来纳州（North Carolina）霍利斯普林斯的大型生物制造工厂。该工厂将于2025年正式运营，新投资将使其基地20,000升哺乳动物细胞培养生物反应器总数达到16个，增加了大规模生产能力。预计到2031年，这项投资将新增680个工作岗位。医药热点1.北京：每个街道至少建设1个养老服务中心。4月10日，《北京市街道（乡镇）区域养老服务中心建设管理指引（试行）》发布，要求每个街道（乡镇）原则上至少建设1个养老服务中心，建筑面积原则上不少于2000平方米，应包括托养服务区、社区餐厅、老年学堂、医养服务区和综合服务区等功能分区。其中，托养服务区床位不少于10张，护理型床位占比原则上不低于60%，具备条件的可设置失智照护专区；医养服务区内部可设置诊所、卫生所（室）、医务室、护理站或引入医疗机构。2.百济神州广州生物药生产基地ADC园区启用。近日，百济神州广州生物药生产基地抗体偶联药物（ADC）生产园区竣工启用，旨在依托广州和大湾区的政策支持和产业资源，加速创新药物的研发、生产和商业化进程，打造生物医药全产业链卓越中心。该园区占地5.8万平方米，建设有两个主要生产车间，前期已建成包括抗体偶联、超滤纯化和无菌灌装冻干在内的生产线，并配备了ADC专用的QC分析实验室，以及MST和工艺开发实验室，以全面支持技术转移和商业化生产。3.阿斯利康CEO 2024薪酬2370万美元。路透社报道：阿斯利康股东批准了2024年的薪酬政策，其中首席执行官（CEO）Pascal Soriot 2024薪酬提高12%至1890万英镑（约2370万美元）。Soriot 2023年薪酬为1685.3万英镑（约2103万美元），主要由于他在创新、股东回报和环境可持续发展等领域的表现挂钩的长期激励。2023年阿斯利康全年营收458亿美元，完成了450亿美元的预期目标。阿斯利康已成为英国第二大市值上市公司，目前市值为2134.3亿美元。评审动态  1. CDE新药受理情况（04月13日) 2. FDA新药获批情况（北美04月12日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +0.80%涨幅前三     跌幅前三国药现代+10.05%  回盛生物-11.65%哈 三 联 +9.96%  长药控股-11.40%江中药业+6.80%  仟源医药-10.73%【华润双鹤】收到国家药品监督管理局签发的司美格鲁肽注射液《药物临床试验批准通知书》。【国药现代】全资子公司国药集团容生制药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发的恩格列净片《药品注册证书》。【艾德生物】2023实现营业收入10.44亿元，同比增长23.91%;归母净利润2.61亿元，同比减少0.86%;扣非归母净利润2.39亿元，同比增长52.21%。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。