PF-5221304

非酒精性脂肪肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）是一种由非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）进展而来的严重慢性肝脏疾病。根据流行病学调查，全球的NAFLD患病率约为25%，其中10% - 30%最终会发展为NASH，这意味着全球的NASH患者在1.9亿至5.8亿之间[1]。 2020年，NASH全球药物市场增涨至19亿美元，并有望在2025年突破百亿大关，开发NASH药物的市场前景极为可观。虽然NASH药物需求的蛋糕越来越大，然而，目前为止尚未有NASH适应症的药物批准上市。 2018年维生素E和吡格列酮获得FDA优效评价，但中国临床诊疗指南并未推荐该用药方案，原因是其在日本中心的试验结果不理想，且药物长期用药有中毒风险。其他临床应用有一定时间的药物，他汀类和贝特类降脂药、二甲双胍等药物对NASH的疗效也均未在《中国非酒精性脂肪肝病防治指南》中得到认可[2]。适用脂代谢异常的药物用于NASH治疗还需要进一步的上市后临床试验验证。 真正可改善肝代谢、改善炎症和逆转纤维化的NASH治疗药物仍在被全球市场期待。本文将梳理NASH药物的研发进展。 NASH治疗药物作用机制可以分为四类：改善糖脂代谢异常、缓解肝脏炎症、降低脂肪毒性减少肝细胞死亡以及抑制或改善肝纤维化，对应NASH的病理状态[1]。值得注意的是，药物的作用机制并不是单一的，同一种药物可以通过多种作用机制治疗或缓解NASH，如FXR激动剂除了能改糖脂代谢异常状态，还具有抗纤维化的作用。 NASH的真正病因是体内代谢失衡，因此针对糖脂代谢开发的靶点及对应进入临床试验的药物最多，这种倾向从全球著名药企NASH在研管线布局中即可瞥见。但从NASH病理的复杂性可看出，未来的NASH药物处方可能类似其他营养代谢疾病，倾向于多机制调节药物或多种药物联合用药。 临床试验情况 针对NASH开展的临床试验大多集中在临床I期（65例）和II期（155例），临床III期的开展数量相对较少，仅20例。靶点布局方面FXR激动剂、GLP1类似物在研发热度上远超其他靶点。 值得注意的是，闯入临床III期决赛圈的药物，多在其他适应症中已成功获批上市。例如在美国被临床诊疗指南推荐有限度用于NASH病人的FXR激动剂[3]奥贝胆酸上市适应症为胆汁性肝硬化；诺和诺德的明星药GLP-1类似物semaglutide已获批二型糖尿病和肥胖症；同样的还有糖尿病药PPARγ激动剂吡格列酮和SGLT2抑制剂恩格列净等，实际上均为已上市药物，重新就NASH适应症开展临床试验。该部分药物由于安全性已被充分验证，因此即使对NASH的疗效不佳，部分也在临床诊疗指南中被酌情推荐使用。 真正以NASH为主要适应症进入临床III期的未上市药物只有Madrigal的THRβ激动剂Resmetirom，该药原研公司为Roche。其他针对NASH开发新药、新靶点大多数还处在早期的临床概念验证或药效验证阶段，有效性还等待临床试验进一步讨论 临床阶段药物的靶点前10位集中针对改善糖脂代谢异常，FXR、GLP-1R、PPAR为临床试验申报数最多的药物靶点。 药物类型分布 不追热点，另辟蹊径是否又能摘得桂冠呢？生物制药、siRNA技术或许为NASH治疗药物带来新的可能，另外通过调节肠道菌群纠正人体正常糖脂代谢的策略也被考虑用于NASH治疗。 生物制药产品拥有药代清晰、非靶效应少的优势，小RNA药物能够靶向一些难以成药的靶点，肠道菌调节治疗代谢疾病这一概念也在今年来被广泛认可。 生物药以GLP-1R和FGFs类似物居多，另外Cytodyn的CCR5单抗Leronlimab进入临床II期，Merck和Ngm Biopharmaceuticals合作的GDF15类似物NGM395进入临床I期。 小RNA药物方面，针对HSD17B13的RNA干扰药物包括Aligos Therapeutics与GSK合作开发的ARO-HSD和Alnylam Pharmaceuticals同类药物ALN-HSD进入临床II期；百时美施贵宝和Nitto Denko Corporation靶向HSP47的小RNA也进入临床II期；Aligos Therapeutics与Merck今年1月也宣布会加大合作开发适用于NASH的siRNA药物。 肠道菌疗法方面，慕恩（广州）生物科技有限公司开发的胃肠道微生物调节剂MNO-163处在临床前阶段；LISCure Biosciences的细菌替代物LBP6在临床I期；Mikrobiomik Healthcare开发的MBK-01进入临床II期，均探索肠道菌群调节糖脂代谢的可能性。 生物制药、siRNA技术与肠道菌调节技术打破不可成药靶点的铠甲，在NASH药物开发路程上另辟蹊径。 优效或积极评价药物 截止目前为止共有24项NASH相关临床试验获得优效或积极评价，试验集中在II期临床。在获得优效或积极评价的药物看见了更多新靶点的面孔。受试药物的靶点仍然集中在糖脂代谢调控。 开发企业中，辉瑞凭借果糖激酶抑制剂PF-06835919、DGAT1/2抑制剂Ervogastat和ACC抑制剂Clesacosta 3款药物拔得头筹，ervogstat和clesacostat的组合疗法在2022年5月更是活得FAD授予针对伴纤维化的NASH适应症快速通道资格；诺华凭借SGLT1/2双重抑制剂Licogliflozin和DGAT1抑制剂Pradigastat 2款药物紧随其后。 Conatus开发的一款caspase抑制剂Emricasan通过降低脂毒性保护肝脏细胞，成为众多优效受试药物中唯一不针对代谢调节机制的药物，只可惜虽然获得了积极评价，但最终试验结果仍然没有显示药物有改善患者NASH和先前存在肝纤维化的患者的肝脏炎症或纤维化的能力。 值得注意的是这些试验中目前只有3例继续往前推动，且除了已上市药物奥贝胆碱和二甲双胍外，继续挺入临床III期的只有Inventiva的泛PPAR激动剂Lanifibranor，该药物已获得FDA突破性疗法称号，今年1月刊登在《柳叶刀》子刊上的文章明确Lanifibranor对改善肥胖病人NASH评分的效果，是NASH药物开发赛道上的一名热门选手[4]，国内正大天晴已正式引进该药。 除了Lanifibranor外，2022年还有不少NASH新靶点治疗药物临床研究的好消息： 今年1月89bio的FGF21类似物pegozafermin在一项1b/2a期概念验证临床试验中获得积极结果。 2月Axcella Therapeutics新药AXA1125获得FDA授予的快速通道资格，适应症为NASH伴肝纤维化；AXA1125是一种代谢调节剂，目前已进入临床II期。 5月Gilead的ACC1、ACC2双重抑制剂宣布了II期临床试验的积极结果。9月，Akero Therapeutics的FGF21类似物efruxifermin在2b期临床试验中也取得积极数据。 真正以NASH为适应症开发的药物陆续取得捷报，未来NASH用药有望突破老药新用的局限，呈现靶点及药物百花齐放的局面。 根据药渡数据，处于IND申报阶段之前，靶点明确的NASH药物共85例（除却无进展及终止项目）。前10位布局的靶点基本与进入临床III期的靶点一致。 结合临床试验进展，不难看出FXR激动剂、GLP-1R激动剂和PPAR的赛道十分火热。学术界广泛认可这3类靶点治疗机制，《柳叶刀》子刊今年发表的1篇文献认可了这3类靶点对NASH的治疗作用[4]。 然而，众多企业对热门靶点布局，也注定在这些管线中终将有一大部分将面临失败或失去市场空间。开辟新药物类型，如抗体药、siRNA药物靶向难以成药靶点或自主开发新靶点或许才是后起之秀们反超的唯一办法。 FXR激动剂 FXR，法尼酯x受体，激活FXR可以抑制胆固醇7α羟化酶，从而减少胆汁酸的生成；上调肝细胞上的胆盐输出泵，从而增强胆汁酸从肝细胞向胆小管转运；下调肝脏牛磺酸钠协同转运体，增加胆汁酸在肝中的的重吸收；上调回肠胆汁酸结合蛋白，增加胆汁酸在肠中的重吸收。以上各种调控最终使得脂肪吸收量减少。 此外激活该受体可以降低血浆甘油三酯，提升HDL水平。Intercept开发的奥贝胆酸是最有望在众多FXR抑制剂中突出重围获得NASH适应症批准的药物。虽然临床瘙痒副作用一直为人诟病，同时国内临床指南并不承认其对NASH的疗效，2020年奥贝胆碱申请NASH适应症上市更是被FDA拒绝，但今年Intercept宣布奥贝胆酸III期临床试验终于达到试验主要终点，再次申报获批的概率大大增加。 推荐项目：项目合作｜FXR激动剂 FGFs类似物 FGF21、FGF19由胆汁酸与FXR结合后经肠道内释放。修饰后的FGF类似物不具有刺激增殖和致癌性质，而保留了其对脂肪代谢的调控作用。比起FGFs类似物具有胰岛素增敏和抗肝脏纤维化的作用，对肝硬化也有效果。 89bio的FGF21类似物pegozafermin在临床1b/2a期结果中获得积极评价，诺和诺德的FGFs调节剂NN-9499目前已进入临床II期，国内东阳光生物药研发有限公司开发的HEC-88473也正在开展临床I期试验。 GLP-1R激动剂 胰高血糖素样肽GLP-1，可激动GLP-1R有促进胰高血糖素降解，抑制胰高血糖素分泌，增加胰岛素的分泌，提高机体胰岛素敏感性的作用，是目前常用的抗糖尿病药。 最近研究表明，GLP-1类似物具有减重效果，已获FDA批准肥胖症、超重等适应症用于减肥。肥胖会导致糖脂代谢异常，加重NASH病情，因此GLP-1R激动剂也是潜在的NASH治疗靶点。然而诺和诺德的GLP-1类似物semaglutide今年也宣布其针对NASH开展的临床II期试验没有达到理想终点。但这并不意味着GLP-1R激动剂的策略彻底失败。 糖脂代谢是一个复杂的过程，接受着众多激素的调控，Altimmune、Zealand Pharma和道尔生物研发的GLP-1R/GIPR双重激动剂，或者多种NASH靶点药物联用都有可能让GLP-1R激动剂突破重围成为首获批NASH适应症的药物。 PPAR(α、γ、δ)激动剂 PPAR(α、γ、δ)是一类过氧化氢酶体增殖物激活受体。激活PPARα可以促进脂肪酸氧化和促进脂肪细胞分化。激活它可以增强脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同时也能减少肝脏中脂蛋白的合成，从而降低血脂（降低甘油三酯，提升HDL）。贝特类降脂药，为其临床使用的激活剂，主要通过纠正血脂异常来发挥抗动脉粥样硬化作用。 PPARγ正常情况下由游离脂肪酸激活并促进胰岛素分泌。吡格列酮就是常用的PPARγ激动剂，虽然它对该靶点的激活作用较弱，但是其对mTOT也有一定作用，使得其在NASH可能中有疗效，目前已进入III期临床，试验其联合维生素E治疗NASH的效果。然而使用该类药物有体重增加、增加骨折风险和体液潴留的副作用。 然而在国内临床诊疗中对PPARα和γ的治疗效果有所保留，并未推荐用于NASH治疗。PPARδ在巨噬细胞和kupffer细胞中均有表达，激活它可以抑制炎症。但是单纯激活该靶点也会引起能量代谢异常，导致类似胰岛素抵抗的代谢综合征出现。 由于单独激动某一亚型的PPAR受体均有局限性，目前NASH的药物开发策略是开发泛PPAR多亚型激动剂，Inventiva的PPAR三重激动剂Lanifibranor在临床II期获得有效，有望完成III期试验顺利上市；国内的杭州百诚医药科技股份有限公司布局PPARα和δ双重激动剂；深圳微芯生物科技股份有限公司原研PPAR三重激动剂西格列他。 然而，Genfit的PPARα和δ双重激动剂Elafibranor在III期试验中期没有达到试验预期，它的失败给PPAR激动剂对NASH的开发蒙上了不确定性，但也能为PPAR激动剂临床试验方案提供经验。 THRβ激动剂 THRβ，甲状腺素受体β，它的激活除了产生甲状腺素的相关功能，还被证明具有降低脂毒性物过载的作用，并能够调节血脂，使肝脏快速“去脂”。 Madrigal Pharmaceuticals开发的THRβ激动剂Resmetirom已进入临床III期，2019年《柳叶刀》杂志已发表其II期临床试验结果，充分肯定其有效性，不良反应为中轻度可耐受[5]。 Viking Therapeutics的VK2809在II期临床取得出色结果，目前多国II期试验在同步开展，试验有望在2023年12月结束。 ACC1、ACC2抑制剂 ACC，乙酰辅酶A羧化酶。参与脂肪酸的重头合成过程，抑制脂肪的氧化。抑制它的活性可以减少脂肪酸的生成。有研究表明它的抑制会引起SREBP-1代偿性激活，阻碍脂肪酸进一步生成甘油三酯，减轻高甘油三酯血症。 Gilead Sciences的ACC1、ACC2双重抑制剂GS-0976管线进度到临床II期并于今年5月获得积极结果；辉瑞的Clesacostat单用已完成II期临床试验，与DGAT1、DGAT2双重拮抗剂Ervogastat联用的II期试验更是得到优效评价并获得FDA快速通道资格。这些成功弥补了辉瑞PF-05175157和默沙东MK-4074失败的阴霾，重新让ACC抑制剂走上NASH治疗的赛道。 CCR2、CCR5拮抗剂 CCR2-CCR5信号轴，可以放大肝脏内的非特异性免疫响应，并引发炎症，从而使肝星形细胞激活，肝脏发生纤维化。拮抗信号轴被认为是逆转、改善纤维化，降低炎症防疫的手段。Tobira和Takeda原研的CCR2-CCR5双重拮抗剂Cenicriviroc曾在临床II期试验中失败，然而数据再分析显示出其抗纤维化作用，并被艾尔建收购继续开展III期临床试验，目前试验已终止，但具体结果分析尚未公布。Cenicriviroc和诺华FXR激动剂Tropifexor联用方案也在II期试验中。国内广东众生药业和药明康德也共同布局了CCR2、CCR5拮抗剂WXSH-0213。 DGAT1、DGAT2 DGAT-1、DGAT-2是一种甘油酰基转移酶，主要作用机制是使二酰甘油加上脂肪酸酰基形成三酰甘油，参与脂肪代谢，脂类在组织中扮演重要角色。辉瑞的DGAT1、DGAT2双重抑制剂Ervogastat，Ionis Pharmaceuticals的DGAT2抑制剂IONIS-DGAT2Rx均已走上临床II期。青岛黄海制药的DGAT-1抑制剂WXFL-50010210已获得中国I类新药称号，目前处在临床I期。 SUMMARY 小结 NASH作为严重慢性代谢性疾病，其病因复杂，但最终带来的结果是肝脏糖脂代谢紊乱，肝纤维化及肝功能受损，引发肝硬化甚至诱发肝癌。NASH目前的药物需求市场巨大，然而尚未有获批NASH适应症的药物，我国临床诊疗指南并不承认常用的糖尿病、高血脂药物对NASH的治疗效果。 所幸NASH的药物研发火热，处于临床III期、II期药物种类和靶点类型数目众多，联用方案也已开展临床试验，不少药物获得FDA快速通道资格，相信在不久的将来NASH适应症药物将会陆续上市。面对NASH复杂的病理状态，未来很有可能迎来多药或多靶点治疗NASH的用药局面。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注非酒精性脂肪肝炎治疗药物临床研发进展来源《药学学报》2023年作者刘彩红, 侯少聪, 李平平中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 天然药物活性物质与功能国家重点实验室; 中国医学科学院代谢紊乱和肿瘤发生相关机制和靶点发现研究重点实验室摘要非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)正在成为全球范围内的慢性肝病, 与肥胖、高血压和糖尿病等代谢风险因素密切相关。其发病机制复杂, 涉及肝脏糖脂代谢紊乱、胆汁酸毒性、氧化应激、炎症、纤维化、肠道菌群失调和易感基因变异之间的相互作用。NASH治疗药物研发进展十分缓慢, 本文重点综述前景较好的几类NASH治疗药物临床研发进展及其作用机制, 如靶向肠肝轴类药物、改善代谢类药物、抗炎及抗纤维化类药物等, 旨在为NASH的新药研发提供最新参考。关键词非酒精性脂肪肝炎; 糖脂代谢; 肠−肝轴; 抗炎; 抗纤维化_正文_非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是世界范围内的慢性肝病, 占世界人口的25%, 中国人口发病率约20%~29%[1]。NAFLD包括非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver, NAFL)和非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH), 前者病症较轻, 而后者炎症反应进一步加重, 除了肝细胞脂肪变性外, 还表现为肝细胞损伤(气球样变)、炎症和纤维化。其中, 25%的NAFL患者可进展为NASH, 35%~50%的NASH患者进一步发展为肝癌, 最终需要肝移植[2]。然而, 尚未有FDA正式批准用于治疗NASH的药物, 在研药物在临床试验中存在瘙痒、肝损伤和心血管疾病风险等不良反应, 寻找高效安全的NASH治疗药物迫在眉睫。目前, 针对NASH治疗的药物研发聚焦于以下4类(图1): ①靶向肠−肝轴类药物靶点, 包括调节胆汁酸肝肠循环和信号转导、改善肠道菌群的组成等; ②改善代谢类药物靶点, 包括改善胰岛素敏感性、抑制脂质从头合成的关键酶或促进脂肪酸在线粒体中的氧化等; ③抗炎类药物靶点, 包括抑制炎症细胞招募或者阻断炎症信号传导、减少氧化应激和内质网应激、抑制肝细胞凋亡等; ④抗纤维化类药物靶点, 包括靶向肝星形细胞、减少肝脏胶原分布、增强纤维分解等[3]。第1类和第2类以改善糖脂代谢为主的治疗策略目前研究较多, 并且大多受到各种核受体的调控[4]。NASH的治疗目标是延缓、阻止、逆转疾病的进展, 改善临床结局, 包括降低肝硬化及其并发症的发生, 降低肝移植的需求, 提高存活率, 改善生活质量等。在药物研发过程中, 临床治疗终点的准确选择对于NASH药物疗效的评价意义重大, 是否能够反映临床结局、预测临床获益是终点选择的基本原则。下面将对已经进入临床试验阶段的NASH治疗药物研发进展及相关临床设计进行综述。1NASH治疗药物临床主要评价方法和终点NASH新药研发的有效性评价终点包括临床结局终点和肝组织学替代终点, 以及血清生化检查、影像学检查等其他探索性终点[5]。临床结局终点主要是全因死亡率和肝脏相关死亡率, 然而, NASH进展为肝硬化的过程是缓慢的[6], 若以全因死亡率和肝脏相关死亡率降低作为主要研究终点, 可能需要对早期NASH患者随访长达10~15年, 这无法践行于新药研发和审批中。因此, 我国指导原则、FDA和欧盟药监系统都选择肝组织病理学作为替代终点, 包括脂肪性肝炎和纤维化的改善[7]。对于非肝硬化NASH研究, Ⅱb期的药物临床试验(探索性临床试验阶段)建议使用的组织学替代终点为: NASH改善, 纤维化不恶化(NAS评分降低≥2分, 其中至少1分是小叶炎症或气球样变); 或纤维化改善≥1级, NASH不恶化; Ⅲ期临床试验(确证性临床试验阶段)可接受的组织学替代终点为: NASH消退(气球样变消失, 小叶内炎症灶的减少或消失), 纤维化不恶化; 和/或纤维化改善≥1级, NASH不恶化。对于代偿期NASH相关肝硬化的临床试验, 仍建议以临床结局改善为终点评价, 但组织学的改善也是Ⅱ/Ⅲ期临床试验重要治疗终点之一, 即肝纤维化改善≥1级, NASH不恶化[8, 9]。此外, 我国、美国等食品药品监督管理机构允许在临床试验早期概念验证阶段及药物研发后期使用无创生物标志物作为探索性终点及次要终点。无创生物标志物中, 与评价糖脂代谢相关的有体重、体质量指数、腰臀比、空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗如胰岛素抵抗的稳态模型评估(homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)、血脂等; 与肝脏炎症/损伤相关的有丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、细胞角蛋白18(cytokeratin18, CK18)片段等; 与评价肝纤维化相关的有肝纤维化测试、增强型肝纤维化(enhanced liver fibrosis, ELF)测试、NAFLD纤维化评分(NAFLD fibrosis score, NFS)、III型前胶原N端前肽(procollagen type III N-terminal propeptide, Pro-C3)、纤维化-4指数(fibrosis-4 index, FIB-4)、AST与血小板计数(platelet count, PLT)比值指数(AST/PLT ratio index, APRI)等。总之, 对于非肝硬化NASH临床评价, 早期概念验证阶段可采用无创指标作为探索性终点; 在后期探索和确证性临床试验阶段, 主要采用肝组织学替代终点, 同时需要长期随访以评估这些组织学替代终点是否与临床结局终点一致。对于合并肝硬化的NASH新药研发, 应结合临床结局、组织学及无创指标共同作为疗效终点。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2靶向肠−肝轴类药物靶点2.1 法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)激动剂FXR是核受体超家族的成员之一[10], 在肝脏和小肠中高度表达, 其天然配体为胆汁酸(bile acid, BA)。FXR在调节胆汁酸合成、吸收、转运、肝肠循环及与脂质吸收和合成相关的过程中发挥关键作用[11]。基于FXR靶点的NASH治疗药物的研发很早就已经开始, 这一类药物目前进展最快。此类在研药物均为FXR激动剂, 可通过肠道和肝脏两方面的作用改善糖脂代谢。在肝脏, FXR激活后可与其下游小异源二聚体伙伴(small heterodimer partner, Shp)、肝细胞核因子4(hepatocyte nuclear factor 4, Hnf4)等基因相互作用, 抑制肝脏胆汁酸合成酶如细胞色素P450家族7亚家族A成员1(cytochrome P450 family 7subfamily A member1, Cyp7a1)等基因的表达, 减少胆汁酸的合成[12]; 并且降低脂肪酸和甘油三酯(triglyceride, TG)合成通路中硬脂酰辅酶a去饱和酶1(stearoyl-CoA desaturase1, Scd1)、二酰基甘油酰转移酶2(diacylgycerol acyltransferase, Dgat2)和Lipin1的表达, 从而减少单不饱和脂肪酸甘油三酯的含量。在肠道, FXR激活后可上调靶基因成纤维细胞生长因子15/19(fibroblast growth factor15/19, Fgf15/FGF19)的表达, FGF15/19可分泌入血, 经血液到达肝脏后同样可抑制胆汁酸的合成, 从而减少肠道脂质吸收[13, 14]。FXR激动剂可分为两类, 一类是具有胆汁酸结构的化合物, 如Intercept Pharmaceuticals研发的奥贝胆酸(obeticholic acid, OCA); 一类是不具有胆汁酸结构的非固醇类化合物, 如Tropifexor、Cilofexor、TERN-101、EDP-305和MET-409等[15]。OCA在结构上与天然胆汁酸有相似之处, 但引入了一个乙基基团, 使其比天然胆汁酸具有更强的FXR激动效果。2016年5月, 美国FDA有条件加速批准其用于治疗原发性胆汁性胆管炎, 这鼓励了许多企业跟随Intercept的脚步进行FXR靶点的研究。OCA在临床前研究中可显著减少胆汁酸总量及疏水性胆汁酸的含量, 从而显著减少肠道TG及胆固醇的吸收[16]。OCA是全球第一个进入III期临床的NASH治疗药物, 而其上市历程却并不顺利。在REGENERATE临床Ⅲ期研究中, 治疗18个月时, OCA高剂量组中23%的患者实现了纤维化改善≥1级且NASH不恶化, 而安慰剂组仅有12%患者达到这一指标(P=0.0002)[14], 治疗效果很好。但OCA容易引发严重的瘙痒症状, 并可导致低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein, LDL-C)升高和高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein, HDL-C)降低, 较高剂量OCA还可导致晚期肝病患者肝功能恶化, 这极大限制了临床应用。2020年6月, FDA认为OCA的治疗收益并未超过潜在风险, 拒绝批准其用于治疗NASH引起的肝纤维化。2023年6月, FDA再次拒绝了OCA用于治疗NASH引起的肝硬化前纤维化的新药申请, 提出需要完成长期随访的临床数据, 以证明其安全性和有效性, Intercept的挫折再次验证了NASH新药研发赛道的残酷性。由于怀疑OCA的不良反应是具有胆汁酸结构导致的, 目前在研的其他数款FXR激动剂均与OCA结构不同, 不具有类固醇类结构, 希望能在保持疗效的前提下降低不良反应[15]。拓臻生物(Terns Pharmaceuticals)的TERN-101是一种强效的非胆汁酸FXR激动剂, Ⅱa期临床数据显示TERN-101治疗可显著降低ALT、校正T1(cT1)弛豫时间和磁共振成像−质子密度脂肪分数(MRI-PDFF), 对LDL-C影响比较轻微, 但是也会导致瘙痒和HDL-C降低, 治疗相关不良事件为轻度/中度[17, 18], FDA已授予TERN-101治疗NASH适应症的快速通道资格认定。EDP-305也曾获得过FDA的快速通道资格认定, 不过EDP-305并未展现出比OCA更好的疗效, 也会导致瘙痒等不良反应, Enanta公司提前终止了72周的ARGON-2研究, 转而寻求联合治疗方案[19]。Metacrine公司的MET-409在疗效及不良反应方面也并未展现出显著优势, 目前已经停止相关项目的研发[20]。Gilead Sciences研发的Cilofexor显著减少NASH患者的肝脏脂肪变性、肝脏生化指标和血清胆汁酸水平, 而未改变肝纤维化评分[21]; Bayer研发的Tropifexor也未显著改善NASH或纤维化组织学变化[22], Cilofexor及Tropifexor作为单药治疗NASH的希望不大, 临床试验重点转向联合治疗。肠道FXR激活后可在回肠末端刺激肠道产生FGF19, FGF19能够抑制脂肪生成和糖异生, 增强脂肪酸氧化和糖原合成, 调节胆汁酸合成和脂质稳态。FGF19类似物NGM282(Aldafermin)由NIDDK和NGM生物制药公司合作开发, 可显著降低肝脏脂肪含量并改善肝功能, 但其Ⅱb期临床未能达到主要临床终点, 后续开发已被终止[23]。由于FXR的重要生物学功能, 基于FXR靶点的NASH治疗药物的研发很早就已经开始, 这一类药物目前进展最快, 但产生的瘙痒等不良反应又限制其在临床上的应用, 备受期待的FXR激动剂OCA的上市申请再次遭受FDA拒绝, 而结构优化后的其他数款FXR激动剂也并未产生更好的疗效及更低的不良反应, 临床试验重点转向联合治疗。研究人员正在努力改进这些药物并找到更好的治疗方案, 以满足患者的需求。2.2 胰高血糖素样肽1受体(glucagon-like peptide1receptor, GLP-1R)激动剂GLP-1主要由回肠和结肠中的L细胞分泌, 通过与胰岛、肠道、大脑等组织的GLP-1R结合, 触发一系列生理反应, 涉及胰岛素分泌、胃排空延迟、食欲抑制、糖代谢改善等, GLP-1R是糖尿病领域的成熟靶点。GLP-1R在肝脏中的表达量相对较低, 不过越来越多的数据表明, GLP-1R激动剂可以通过多种途径改善NASH患者的肝脏组织学特征[24], 主要机制是减轻体重、降低糖化血红蛋白及脂毒性、改善胰岛素敏感性、抑制肝脏脂肪变性和炎症[25]。目前多个GLP-1R激动剂已进入NASH临床试验研究[26]。司美格鲁肽(Semaglutide)是Novo Nordisk公司研发的长效GLP-1R激动剂, 用于治疗成年2型糖尿病及肥胖, 因其优秀的降糖减重效果备受关注。2020年10月30日, FDA授予其治疗NASH的突破性疗法资格。在治疗NASH和代偿性肝硬化患者中, Semaglutide能够改善肝酶、肝脂肪变性、体重、糖尿病和血脂指标, 但并未显著改善纤维化[27]。Novo Nordisk公司已在中国启动Semaglutide用于非肝硬化性NASH的III期国际多中心临床试验。值得一提的是, Semaglutide与FXR激动剂Cilofexor及乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase, ACC)抑制剂Firsocostat联用的Ⅱ期试验达到了主要终点, 疗效及安全性良好[28]。利拉鲁肽(Liraglutide)能够改善NASH患者的肝脏组织学, 在接受Liraglutide治疗的患者中, 39%的患者在48周内达到NASH缓解, 而接受安慰剂治疗的患者达到了9%。然而, 经减重调整后, 组织学反应与安慰剂组无显著差异, 提示Liraglutide的益处可能与减重有关[29]。新一代的双靶点和多靶点疗法在靶向GLP-1R之外, 还靶向胰高血糖素受体(glucagon receptor, GCGR)及葡萄糖依赖性胰岛素多肽受体(glucose-dependent insulinotropic peptide receptor, GIP)介导的信号通路。2023年6月, Merck公司公布了其GLP-1R/GCGR双重激动剂Efinopegdutide治疗NAFLD的Ⅱa期临床试验结果, 相较于GLP-1R激动剂, Efinopegdutide具有较长的血浆半衰期, 降低患者肝脏脂肪水平的效果更为显著。Eli Lilly公司的Tirzepatide是一种GLP-1R/GIPR双重激动剂, 在一项事后分析中, 与服用安慰剂的患者相比, 服用Tirzepatide26周的患者与NASH相关的ALT和Pro-C3等生物标志物显著降低[30]。此外, 2023年6月, 第83届美国糖尿病学会公布了Eli Lilly公司的GLP-1R/GCGR/GIPR三重激动剂Retatrutide在肥胖和NAFLD治疗中的Ⅱ期临床试验数据, 与安慰剂相比, 所有剂量的Retatrutide治疗均显著减少肝脏脂肪水平及NASH相关生物标志物(K-18和Pro-C3)。总体而言, GLP-1R激动剂在NASH早期治疗中显示出一定的潜力, 在改善脂肪代谢及胰岛素敏感性、减轻体重方面作用显著, 并且作为降糖减重的成熟靶点, 其用药安全性展现出一定优势。肥胖和2型糖尿病患者出现脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌的风险较高, 高危人群的早期诊断尤为重要, GLP-1R激动剂可用于此类患者的早期个体化治疗, 患者同时需要改变生活方式, 调整饮食结构, 增加体育锻炼。3改善代谢类药物靶点3.1 甲状腺激素受体(thyroid hormone receptors, THR)激动剂THR包括THRα和THRβ, 虽然这两种异构体在大多数组织中都有表达, 但THRβ是在肝脏表达的主要形式, 而THRα在心脏和骨骼中高表达[31]。基于两者在不同组织的分布, 制药业一直在努力开发具有THRβ选择性的化合物, 用于治疗代谢疾病, 同时避免对心脏及骨骼的不良反应。THRβ能够结合甲状腺激素T3或T4, 形成一个激活的复合物, 然后通过结合到DNA上的甲状腺激素响应元件(thyroid hormone response element, TRE)来调控能量代谢、脂质代谢等相关基因的表达。THRβ激动剂可以提高线粒体功能, 促进脂肪酸氧化和能量代谢, 从而减少肝脏脂质堆积; 调控胆汁酸及胆固醇代谢, 减轻肝脏负担; 抑制肝内炎症和氧化应激, 减少免疫细胞浸润, 降低纤维化相关蛋白的合成[32]。因此, THRβ激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗NASH的潜力。Resmetirom是Madrigal Pharmaceuticals研发的一款潜在“first-in-class”THRβ口服选择性激动剂, 能够被肝脏特异性摄取, 两项Ⅱ期临床试验结果均显示, Resmetirom可显著降低NASH患者的肝脏脂肪相对含量[33, 34]。2022年12月19日, Madrigal Pharmaceuticals宣布, Resmetirom治疗NASH的Ⅲ期临床试验MAESTRO-NASH达到主要终点(纤维化改善≥1级且NASH不恶化)和关键次要终点(LDL-C及NASH生物标志物显著降低), 安全且耐受性良好。2023年4月, FDA授予Resmetirom治疗伴肝纤维化的NASH成人患者的突破性疗法认定; 2023年9月, FDA接受Resmetirom的新药申请(NDA)并纳入优先审评, 用于治疗伴有肝纤维化的NASH成人患者。此外, 还有很多在研的用于治疗NASH的THRβ激动剂药物, 如Metabasis/Viking的VK2809、歌礼制药(Ascletis)的ASC41和拓臻生物的TERN-501等。VK2809[35]是一款肝脏靶向性前体药物, 在肝脏被特有的CYP3A4酶切断后释放活性化合物, 其IIa期临床试验结果显示出很好的降脂能力, 目前已进入Ⅱb期研究。ASC41也是一款肝脏靶向性前体药物, 与Resmetirom相比, ASC41与THRβ受体结合亲和力更强, 在I期临床试验中取得良好数据, 不过其在美国的一项II期临床试验处于撤回状态, 陷入了Viking的诉讼风波。TERN-501在DUET IIa期研究中能有效减少患者肝脏脂肪含量并达到了主要和次要研究终点。THRβ选择性激动剂通过调控脂肪代谢、胰岛素敏感性、炎症和纤维化等多种作用机制发挥作用, 在临床试验中获得了积极结果, 同时THRβ选择性激动剂在肝脏部位被特异性摄取, 对骨骼或心脏参数无影响, 不良反应风险较低, 此类药物有可能在NASH治疗中率先获得突破。在一些情况下, 特别是当NASH与THR功能失调相关时, THRβ选择性激动剂可用于个性化治疗。3.2 过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor, PPAR)激动剂PPAR是调节糖脂代谢、炎症和纤维化的一组核受体, 其亚型包括α、β(或δ)和γ。PPARα主要在肝脏表达, 调控成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor21, FGF21)分泌、脂肪酸β氧化、脂肪酸吸收、脂蛋白酯酶活性及极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein, VLDL)输出等一系列过程[36]; PPARβ主要表达于骨骼肌、脂肪组织等, 调控脂肪酸氧化、促进胰岛素敏感性; PPARγ在脂肪组织中高表达, 主要调节机体免疫、胰岛素抵抗及脂肪细胞分化[37]。IVA337(Lanifibranor)是Inventiva公司开发的一种泛PPAR激动剂, 在一定剂量范围内能激活3种PPAR受体亚型, 协同改善胰岛素抵抗及脂质代谢。Ⅱb期临床试验结果显示, Lanifibranor显著降低了脂肪变性及纤维化评分, NASH改善且纤维化无恶化[38], FDA也因此授予Lanifibranor治疗NASH的“突破性疗法”称号, 其Ⅲ期临床试验正在多个国家和地区开展。中国生物制药附属公司正大天晴与Inventiva签署协议, 允许在中国研发、制造和商业化Lanifibranor。2023年7月, 正大天晴就Lanifibranor向国家药监局CDE递交申请并获同意拟纳入突破性治疗药物程序, 国际多中心III期临床试验即将在中国启动入组, Lanifibranor是中国第一个进入临床Ⅲ期的NASH口服药物。深圳微芯生物的西格列他钠(chiglitazar sodium)也是一种泛PPAR激动剂, 获NMPA批准用于配合饮食控制和运动, 改善成人2型糖尿病患者的血糖控制, 展现出治疗NASH的潜力, 其Ⅱ期试验正在进行。此外, Genfit研发的PPARα/β双效激动剂ElafibranorⅢ期临床试验效果不佳, 没有达到NASH缓解且纤维化不恶化的治疗目标而被中止。Zydus Cadila研发的PPARα/γ受体激动剂Saroglitazar于2020年3月被印度药品管理局批准用于治疗NASH, 但该适应证尚未通过美国FDA的审批。PPAR的3种亚型具有相似的生物学功能, 也有各自的特点。单一受体激动剂对NASH治疗无显著作用, 而PPAR泛激动剂以一种均衡有效的方式靶向所有3种PPAR亚型, 显示出良好的治疗效果。因此, PPAR泛激动剂是未来靶向PPAR治疗NASH的研发方向之一。而NASH患者的具体病情和病史可能有很大差异, 其最佳治疗策略可能是综合性的, 包括药物联合治疗、生活方式干预和可能的手术干预。3.3 FGF21类似物FGF21是肝脏分泌的肝脏因子, 这类因子由肝脏分泌, 分泌后既反过来作用于自身, 也可以作用于全身其他组织。FGF21表达受到PPAR调控, 主要通过其受体FGFR1发挥功能。FGF21是调节葡萄糖和脂质代谢、胰岛素敏感性、能量稳态的基本代谢信使, 也可通过抑制c-JNK和NF-κB信号通路发挥抗炎作用[39]。内源性FGF21的半衰期极短, 治疗药物一般是通过化学修饰或基因工程改造获得的半衰期更长的类似物。Akero公司的FGF21衍生物AKR-001(Efruxifermin)研发进展较快且潜力较大, 目前FDA已授予其用于NASH治疗的快速通道资格。Efruxifermin是基于人体免疫球蛋白G1的Fc片段与FGF21融合的长效FGF21类似物, 比天然FGF21的半衰期更长, 受体亲和力更强[40]。2022年9月13日, Akero公司宣布Efruxifermin在Ⅱb期HARMONY研究中获得了积极数据, 28和50mg剂量的Efruxifermin在短短24周内均达到了改善肝脏纤维化的主要终点及多个次要终点, 且Efruxifermin耐受性良好, 最常见的不良事件是1级或2级胃肠道事件, 研发者对Efruxifermin寄予厚望。然而, 2023年10月, Akero公布Efruxifermin治疗代偿性肝硬化NASH患者的IIb期研究中期分析结果未达预期, 第36周时, 试验观察到了肝纤维化改善的主要终点趋势, 但不具有统计学意义, 不过在肝损伤和纤维化非侵入性标志物、血糖控制和脂蛋白方面观察到统计学意义上的改善, 未来将进一步观察96周的长期数据。此外, BMS-986036(Pegbelfermin)是聚乙二醇化的FGF21类似物[41], 但其Ⅱb期临床试验(FALCON1和FALCON2)结果不如人意, Bristol Myers Squibb已经停止了对Pegbelfermin的开发[42]。FGF21类似物作为治疗NASH的新型药物, 具有调节代谢、抗炎和改善病理损伤等优点, 能够显著缓解肝纤维化, 其组织学改善效果是目前公布数据的NASH药物中最为显著的, 并且其治疗作用不仅局限于肝脏, 还可能对全身脂质代谢产生积极影响, 这对NASH患者尤为重要。不过FGF21类似物治疗代偿性肝硬化NASH患者的效果暂未达到预期, 多数以注射形式给药, 并且产生胃肠道相关不良反应, 仍需要进一步研究来评估其长期疗效、安全性和给药方案的优化, 以及与其他治疗方法的组合应用。3.4 靶向肝脏脂质生成通路肝脏TG的来源主要有从头合成(de novo lipogenesis, DNL)和3-磷酸甘油(glyceraldehyde3-phosphate, G3P)途径, DNL的底物是乙酰辅酶A, 碳水化合物和脂肪酸代谢均可产生乙酰辅酶A, SCD1、脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase, FASN)、ACC、DGAT2是DNL过程中的关键酶, 其表达受到核受体PPAR、FXR等的调控[43, 44], 直接抑制DNL关键酶以减少肝脏内TG堆积是治疗和预防NASH的重要策略之一。3.4.1 SCD1抑制剂SCD1是将饱和脂肪酸(如硬脂酸和棕榈酸)转化为单不饱和脂肪酸(如油酸和亚油酸)的限速酶[45], Aramchol是Galmed自主研发的一款口服新型脂肪酸胆酸偶联物[46], 通过抑制肝细胞和肝星形细胞中SCD1的表达发挥作用: 在肝细胞中, 抑制SCD1能够减少单不饱和脂肪酸的合成, 促进胆固醇逆向转运, 减少肝脏脂质堆积, 增加GSH/GSSG比率, 减少肝脏氧化应激; 在肝星形细胞中, 抑制SCD1会导致PPARγ的特异性上调, 从而阻止胶原蛋白的产生。Aramchol治疗NASH的Ⅱb期研究结果显示, Aramchol可有效降低肝脏脂肪浸润, 并具有良好的安全性和耐受性[47]。2023年1月4日, Galmed宣布Aramchol用于治疗NASH的Ⅲ期ARMOR研究开放标签部分达到主要终点。数据显示, 在经过48周治疗后, Aramchol显著改善NASH患者的肝纤维化程度, 显著降低多项肝损伤、肝硬化与纤维化生物标志物的水平。3.4.2 FASN抑制剂FASN是位于SCD1上游的脂肪酸合成酶。歌礼药业FASN抑制剂TVB-2640(ASC40)可抑制肝内DNL, 并直接抑制炎症和纤维化通路。Ⅱa期临床试验结果显示, ASC40可以剂量依赖的方式显著改善NASH患者的糖脂代谢、炎症和纤维化[48]。2021年3月23日, 歌礼药业发布新闻稿称, ASC40获得美国FDA快速通道资格, 用于NASH适应症。3.4.3 ACC抑制剂ACC是位于FASN上游的脂肪酸合成酶[49], ACC有2个亚型, ACC1位于细胞质, ACC2位于线粒体, 前者催化产生的丙二酰辅酶A用于DNL, 后者产物则可抑制脂肪酸氧化限速酶CPT1的活性。因此, 当将两个亚型同时敲除后, 虽然可降低DNL从而减少肝脏脂肪含量, 但同时激活了G3P途径, 增加了肝脏对血液里游离脂肪酸的摄取, 进而通过G3P途径合成TG, 通过VLDL分泌到肝外, 从而导致血脂升高; 同时虽然缺少ACC2产物对CPT1的抑制, 脂肪酸氧化增加, 但是由于DNL的抑制, 导致PPARα的配体大幅减少, 因此脂肪酸氧化增加的幅度并不足以抵消G3P途径带来的脂质的绝对增加。因此, 针对肝脏脂质合成通路的药物研发应综合考虑DNL和G3P两个途径的作用, 和TG合成最后一步关键酶DGAT2抑制剂联用能解决ACC抑制剂的不良反应。针对ACC下游脂肪酸合酶FASN也存在着类似的问题, 其产物也是PPARα的配体, 因此FASN在肝脏的敲除可能会因为脂肪酸氧化被抑制而增加肝脏脂质水平, 但抑制下游的SCD1则不会有此问题[50, 51]。目前, 处于临床阶段的ACC抑制剂有Firsocostat和PF-05221304(Clesacostat)。如前所述, Firsocostat与Cilofexor及Semaglutide联用的疗效及安全性较好。Clesacostat能有效抑制肝脏ACC以降低NASH患者肝脏DNL, 但其单药临床试验结果疗效不佳, 并且会导致高脂血症[52]。Pfizer已停止Clesacostat作为单药治疗的相关试验, 在此之前, Pfizer研发的DGAT2抑制剂Ervogastat也从NASH管线中移除, 重点转向Ervogastat和Clesacostat联合治疗[53]。Ervogastat/Clesacostat组合疗法的非临床试验结果和Ⅱa期临床试验(NCT03248882、NCT03776175)结果积极, 使其获得治疗NASH合并肝纤维化的快速通道资格。3.4.4 DGAT2抑制剂DGAT2是催化TG合成最后一步的关键酶[54]。PF-06865571(Ervogastat)是Pfizer研发的治疗NASH的DGAT2抑制剂。DGAT2抑制剂能阻止脂肪酸储存为TG, 从而抵消ACC抑制剂导致的高脂血症[51], 如前所述, Ervogastat和ACC抑制剂Clesacostat联合治疗具有良好的安全性和耐受性。总之, 干预脂质合成通路来治疗NASH仍然具有前景, SCD1抑制剂具有良好的安全性和耐受性, ACC抑制剂及FASN抑制剂会产生高脂血症的不良反应, 临床上在针对此类靶点进行药物开发时须考虑周全, 进行联合给药或采取其他方法以消减其不良反应带来的不利影响, 同时需要充分考虑个体差异、不良反应和药物相互作用等因素。3.5 钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium-dependent glucose transporters, SGLT) 1/2抑制剂SGLT1和SGLT2都是上皮葡萄糖转运的重要介质, 在肾脏葡萄糖的重吸收中起重要作用, 是治疗糖尿病的主要靶标[55]。SGLT-2抑制剂卡格列净(Canagliflozin)可降低78%的脂肪含量, 有效改善炎症。T2DM合并NAFLD患者(n= 57)经SGLT-2抑制剂达格列净(Dapagliflozin)(每天5mg)治疗24 周后, 血清ALT、AST均有明显改善[56], 展示出治疗NASH的潜力, 不过此类药物目前尚未展开大规模的临床试验。4靶向炎症通路的药物靶点NASH发生时, 肝脏脂质堆积会引起肝细胞损伤, 激活免疫细胞释放炎症因子, 炎症进一步加剧细胞凋亡及坏死, 促进胶原生成及细胞外基质沉积, 从而导致肝脏纤维化或瘢痕形成, 肝脏炎症和纤维化会导致门静脉高压, 进而显著增加产生危及生命的食管静脉曲张风险。半乳糖凝集素-3(galectin-3, Gal-3)是一种β半乳糖苷结合蛋白, 介导细胞间的黏附, 参与炎症细胞的迁移和活化, 促进细胞外基质积累及组织纤维化过程[57]。Belapectin是Galectin公司研制的一种Gal-3抑制剂, 能够预防NASH肝硬化食管静脉曲张的发生[58]。NAVIGATE临床Ⅱb/Ⅲ期试验结果显示, Belapectin在NASH引起的肝硬化患者中疗效与安全性良好。趋化因子受体2/5(CC-chemokine receptor2/5, CCR2/5)的异常激活可导致单核细胞和巨噬细胞向炎症组织募集, 并激活肝星形细胞, 导致纤维化[59]。Cenicriviroc是一种口服的CCR2/5双重抑制剂, 但其Ⅲ期临床试验结果未达到主要终点, 临床试验被迫终止[60]。Caspase是一类细胞内半胱氨酸蛋白酶, 通过活化IL-1β、IL-18和IL-33等促炎因子, 调控凋亡和炎症[61]。Emricasan是一种全caspase抑制剂, 但其IIb期临床试验结果显示, 未达到治疗NASH的主要终点[62, 63]。5抗纤维化类药物靶点细胞凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal regulated kinase1, ASK1)可激活TNFα的下游p38/JNK通路, 导致细胞凋亡和纤维化[64]。Selonsertib是一款ASK1抑制剂, 但两项评估Selonsertib治疗NASH导致的晚期纤维化患者的安全性和有效性的III期试验均未达到主要终点, 该项目已终止[65]。赖氨酰氧化酶样2(lysyloxidase-like2, LOXL2)通过催化胶原的交联促进纤维生成。Simtuzumab是一种靶向LOXL2的单克隆抗体, 两项评估Simtuzumab治疗NASH导致的晚期纤维化患者的IIb期试验, 由于缺乏预期的疗效而提前终止[66]。靶向脂质代谢的药物通常适用于NASH早期阶段, 减少肝脏内的脂肪积累, 从而延缓或阻止NASH向纤维化的进展; 而靶向炎症及纤维化的药物更适用于进展到晚期的NASH, 伴随着明显的肝纤维化或肝硬化, 这些药物旨在减轻或逆转肝脏中的疤痕组织, 治疗晚期NASH通常更具挑战性, 因为肝脏已经受到了严重的结构和功能损害, 可能需要更复杂的治疗方法。因此, NASH的早期干预非常重要, 在疾病的早期阶段采取适当的措施可有效预防严重肝病的发展。6小结与展望NASH的药物研发面临着临床诊断困难、动物模型数据难以转化为临床结果、发病机制复杂等困难。肝活检仍然是临床确诊NASH的金标准, 但存在有创和取样随机性等缺陷, 非侵入性诊断技术的开发对评估药物疗效将会更加直观全面。目前尚无NASH动物模型能够完全模拟人类NASH病理特征, 需要建立基于不同病因的NASH动物模型以全面模拟人类NASH的发生发展, 同时研究并使用其他创新性临床前模型, 如人源化的肝脏NASH类器官和肝脏芯片。NASH病因复杂、多样, 肝脏功能异常的同时合并全身代谢紊乱, 单药治疗存在一定缺陷, 目前多种药物的联合治疗方案已投入Ⅱ期临床试验, 与单一用药相比或许会有突破性的进展, 多靶点药物开发也是NASH领域的研究热点方向。NASH是一类异质性很强的疾病, 而目前大多数NASH临床试验的受试者招募采用的是“非精准化”方案, 这也增加了新药研发的难度, 因此, 在开展临床试验时应该对患者进行更精细的分类, 从而实现更精准、个性化的治疗, 最终提高新药研发成功率。综上所述, FXR激动剂OCA及THRβ激动剂Resmetirom是目前治疗NASH前景较好的药物, 其他进展较快的药物还包括FGF21衍生物Efruxifermin、PPAR激动剂Lanifibranor、SCD1抑制剂Aramchol及GLP-1受体激动剂Semaglutide等(表1)[15, 28-30, 33-35, 38, 40, 46, 47, 58, 67]。以上潜力较大的药物均靶向肝脏脂质代谢, 而针对炎症和纤维化靶点(CCR、Caspase、ASK1、LOXL2)进行开发的药物都宣告失败, 这可能是由于从脂毒性到细胞损伤、炎症和纤维化的信号通路复杂交错, 而靶标所处的病理生理学通路越下游, 其改善疾病发展的难度就越高。由此看来, 改善脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗仍然是目前治疗NASH较好的策略。同时, NASH的发生发展与肝外组织如肠道和脂肪组织等关系密切, 肠道是人体重要的营养物质吸收器官, 在脂质代谢中有着重要作用, 也可通过肠道菌群、FGF19及神经酰胺等方式影响肝脏生理和代谢, FXR激动剂和THRβ激动剂取得较好临床试验结果的原因可能也与其能够直接(FXR激动剂)或者间接(二者都可调节胆汁酸代谢)影响肠道功能, 同时作用于肝脏和肠道有关。而FGF21是由肝脏分泌的因子, 也可同时作用于肝脏和脂肪组织, 从而显著改善NASH相关病理表现。因此, 未来靶向肠道组织, 或者同时靶向肝脏、肠道组织及脂肪组织等的药物研发也可能是极具潜力的方向之一。作者贡献刘彩红负责文献调研及文章撰写; 侯少聪负责思路指导及文章修改; 李平平负责主题制定及文章审阅参考文献详见《药学学报》2023年文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读