合源生物王永增：当GMP遇上了CAR-T

2024-04-07

细胞疗法免疫疗法上市批准疫苗核酸药物

本次培训针对CGT企业或研发机构有一定CMC基础的工艺和质量主管进阶提升，讲述工艺与治疗关键点，给与尽可能多的避坑指南，帮助其成为独当一面的CMC专家。同写意邀请王永增博士与王立军、杜新博士一起作为课程导师进行授课。2023年11月，合源生物科技（天津）有限公司（下称“合源生物”）的纳基奥仑赛注射液获批上市，这是国内获批上市的第四款CAR-T药物，也是国内首个全自主知识产权靶向CD19的CAR-T产品，也是国内首个白血病治疗领域的CAR-T产品。王永增博士正是合源生物的首席技术官，而他与CAR-T的结缘可以追溯到2011年。王永增合源生物的首席技术官1缘起：当GMP遇上了CAR-T？2011年，王永增刚结束一段工作。此前他在纽约市的一家生物医药初创公司工作了三年，做一款流感减毒活疫苗（LAIV）。公司要搬到科罗拉多州，而他并不愿意跟随公司搬迁，于是选择了离开。但他并没有急着找工作，而是停下来思考自己的职业发展：未来10年，他想要干什么。“职业生涯实际上就是把自己当成一个产品，并在市场上做成一个品牌，否则等到40岁的时候，再想打开上升通道就会变得很难。”意识到这些，他决定好好梳理一番自己的愿望和技能，以确定接下来的职业方向。他首先确定的是要待在制药行业的GMP领域中，这当中有个分支，即GMP生产和质量管理。那时候在上海张江，已有多家大型跨国药企成立了研发中心，有许多CRO、CMO围绕它们开展服务。彼时，国内并没有多少生物医药初创企业，bio-tech还没开始发展。而王永增想到的却是：既然我们能做服务、做制剂、做生产，那么把研发加上，是不是就会变成初创企业？假以时日，大概10年，中国第一批生物医药初创企业很可能会诞生在张江。这些企业将来一定会面临一些问题，其中最重要的也许不是技术问题，而是质量。“这是很难跨越的。无论是在国内要做出好药，还是与国际接轨，都需要提升质量。”他认为，国内在这个领域将会有很高的职业需求，而他决定要么继续在GMP生产方面寻找合适的工作，要么偏向质量管理，最好是两者兼顾。而此时，有个猎头向他推荐了纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC），这是历史悠久、规模宏大的私立癌症中心，成立于1884年，拥有研究所和医院，许多治疗癌症的新药是在这里发明或研发的。2010年左右，美国细胞治疗开始进行转化医学研究，有实力的研究中心或大学开始建设GMP车间，申报IND，准备开展概念验证。但当时他还只是个“做疫苗的”，并没有听过这个闻名全球的癌症中心，便觉得不合适。然而猎头并不放弃，接下来两天一再致电，请他一定要去看看，觉得工作的确符合他的诉求。于是他去了。而后他第一次听说细胞疗法，要将活的细胞做成药。“我当时以为我听错了。”他震惊，“细胞如此复杂的东西怎么做成药？”他后来的老板给他解释了CAR-T技术的起源、以及如何攻击杀死癌细胞。本科学习细胞生物学的王永增感觉新奇，一股期盼油然而生。他又研究了当时细胞治疗的发展概况，发现免疫治疗的概念虽然已经诞生将近一个世纪，但CAR-T依然是非常新、前沿性的东西。“大家都在一条起跑线上，我不怕竞争不过别人。”当然，他的另一个考量是关于此前刚刚确定的职业方向——质量工作需要基于经验，尽早开始经验的积累是领先于他人的重要因素。于是，他毅然接受了MSKCC的工作，且一干就是将近7年。2到工业界看看个性化产品如何商业化？王永增在MSKCC负责的事务正好符合他的职业方向预期——GMP生产和质量运营。GMP生产方面，他管理着整个厂房的运作，包括设备、环境、清洁、维护、生产排产、临床样本生产和检测，以及整个过程的质量管理；质量运营方面，他负责支撑整个MSKCC所有的细胞治疗的临床生产开发，不仅仅是CAR-T，还有TCR-T、DC、NK和iPSC-神经细胞治疗等。他一直认为，“在这个领域，不懂产品和工艺是做不好质量的，纸上谈兵的质量不叫质量。只有在保证生产和运营效率的同时，深刻理解和把控工艺和产品的质量才是真正的质量。”他强调，“反之亦然，生产的人不懂质量，那就是瞎做！”刚开始时FDA也没有关于CAR-T的指导原则，报IND的时候也没有可参考的。“我们就参考抗体的、细胞系质量管理相关法规内容，和FDA商讨能否套用。”双方不断地交流磨合，幸而FDA的态度是比较开放的，只要是有道理的、逻辑清晰的、有数据支撑的就愿意支持，所以才有了MSKCC早期细胞治疗尤其是CAR-T细胞治疗的临床试验。在MSKCC将近7年间，王永增大约做了15个CAR-T临床试验，不同靶点的、不同适应症的，包括治疗急淋、慢淋、淋巴瘤、前列腺、卵巢癌、上皮癌、胰腺癌等。“CD19是主要的。”他补充，“但并不是所有的都是成功的。”无论成功与否，总是积累了许多宝贵的一手经验。2017年8月，全球首款CAR-T细胞产品、诺华的Kymriah获批上市。不久，王永增提出了离职。“我不想一直待在学术界，想跟着这个前沿技术转移，去工业界看看个性化治疗到底是如何进行商业化的。”于是，他到了诺华，成为全球质量审计师，被派到了全球各地的医院，负责Kymriah细胞治疗在医院落地的质量评估和技术审计。“与传统的制药相比，CAR-T细胞治疗中与医院端的合作是额外的，也正好是我想要了解的。”他感叹诺华早早地发现这一点并做了布局，“个性化治疗领域，企业对医院的管理是非常陌生的。”他想起第一次到医院进行审计时，同行的资深GMP专家反映无法与医院沟通，医院也表示他们不执行GMP管理，交流有障碍。“举个简单的例子，制药企业GMP管理中的偏差deviation，医生就听不大懂。和他们解释了具体含义后，他们恍然大悟：‘我们这里叫variances’。”诸如此类，因此他强调，“审计师必须明白工作对象的语言，用他明白的语言告诉他你的要求，他才能和你合作。”同时，审计师的理念必须转变：“你不是FDA官员，到医院不是做监管的，作为企业，和医院更多是伙伴、是合作关系，到医院做检查审计是为了让他做得更好，而不是要挑刺整他。”由此出发，他提出了“合作性审计”的概念，强调从企业的角度来看医院的运作是否可以做得更好，而非医院做得不好就不合作。因为这些医院的医生往往都是业内的资深人士，拥有数十年的经验，一般刚开始对他们的审计天然的有一定的抵触情绪，但很快这种想法就会改变。“一般来说，审计开始一两个小时后，医院就会发现，原来以前的某些难题，从药品生产质量管理的角度很快就找到了原因。”王永增举了个例子，将细胞灌装到无菌冻存袋中时，一般应在生物安全柜中操作，但有个医院的工作人员嫌麻烦，就拿出来在实验室工作台上操作。操作的时候，为了充分混匀细胞，会来回推两下罐装用针管柱塞。他观察到以后，解释了其中潜在的风险：在普通实验室环境中，针管柱塞抽出后重新推进的过程中，有可能将细菌、微小粒子等污染物带进细胞产品。交流中医院的工作人员忽然明白过来，原来过往那些被污染的产品极可能就是源自这么一个细小的动作。“当时细胞治疗太新了，很多医生连剂量怎么算都没把握，有时候会打电话要我到医院里去帮着计算剂量。”在MSKCC做CAR-T细胞疗法的临床。一开始并不顺利。“譬如成人急淋的临床，前面的8个病人，回输后个个高烧，打一个躺一个ICU，医生急得半夜2点给我打电话，问产品是不是有污染。”在确定产品质量没有问题之后，他们慢慢总结出来：不能一次回输那么高的剂量，回输之前必须进行清淋、也不能让肿瘤负荷太高……这些如今CAR-T细胞疗法临床应用的基本要点，都源自此。也正因为这些经验，他对CAR-T疗法的全流程都有接触，有所了解，于是也往往能给予临床医生许多帮助。3准备回国，一个契合的邀约2019年，在欧洲出差的王永增接到了猎头的电话，这一次是中国细胞治疗初创企业合源生物的邀请。当时他的确有回国的打算。他观察国内大环境，“十三五”“十四五”规划中，政府对生物医药产业发展大力支持。同时，自2017年底《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》发布，按照药品进行研发与注册申报的细胞治疗产品有了明确的技术指导后，细胞治疗领域创新活跃。他回国的时机似乎已经成熟了。谋定而后动是他向来的习惯。他回望自己的职业生涯，做过早期研发、临床生产、质量管理，还做过医院端的工作，这当中还缺了一环——产品上市。“我没有完整地经历推一款产品上市的过程。”回国对于他来说，最好能补上这一环。那么他回国需要找的企业应该是正准备将产品推上市的。于是他将国内当时处于这个阶段的企业拉出来研究了一下。“当时国内合适的只有5家企业，而找到我的合源生物正是其中之一，做的产品也有渊源。”2014年时，王永增曾看到过关于这个产品的报道，其时MSKCC在这方面亦是刚在成人急淋上突破不久，他还曾感叹国内研究进度快；加上这个产品的靶点是CD19，正是他熟悉的。随后，他与合源生物CEO吕璐璐博士在美国进行了一次会面，“我当时需要确定，合源生物是想扎扎实实地做一款药，还是想做资本运作。”前者才是他所期望的，他表示，“我希望中国人也能用上这种高精尖的疗法，而且我也相信中国人可以做到。我需要一个平台实现这个愿望。”深聊过后，他相信合源生物的确是要做药的，“理念一定要契合，不然迟早会有分歧，会出问题的。”即便如此，他也没有马上做决定。而是与吕博开始了将近一年的沟通。“我们老总知道我关心什么，隔一段时间就会给我展示临床试验的进展和数据。”后来又让合源生物负责GMP生产和质量运营的两个总监加入了这场沟通，她们是他未来可能管理的两个下属。持续、多方的沟通中，王永增不断地加深对合源生物的了解，同时，他也不断地做好回国的心理建设。“我还特别关注了一件事情，就是告诉我的内容是否真实、经得起考验。”他认为事情可以做得不完美，但必须客观地呈现和记录，如此才能挖掘出真实的信息，才有可能做出正确的判断和决策。2020年12月，他做好了所有准备，2021年回到了中国。4团队管理要经营人心在合源生物，王永增负责领导CMC、GMP制造和质量两个团队。管理团队上，他有自己的心得体会：“管理要的是经营人心，而不是挑战人性。”其中许多具体的措施，甚至是细致入微的。首先就是要能帮助员工成长。“我招人的时候并不先看技能和经验的符合程度，而是看候选人对这个工作是否认可、是否有热情，然后再看是否靠谱。有了这两点，就可以通过系统的培训将人带起来。”他要求团队成员都要有职业规划。“有了清晰的目标，才不会散漫，职业生涯少走弯路。”他还对团队的组织架构进行了调整。“我曾开玩笑说他们之前组织结构是‘朵朵葵花向太阳’。”他指出，“不能这样组织，这样做你们总监会累死的。”当然，更重要的是，团队基层员工缺少了成长的通道。为此，他将组织构建进行了梳理，提了一批经理和主管。“一定要给机会让年轻人尽快成长起来。”他强调。对于下属的两个总监，他要求她们能独当一面。“在她们不知道应该怎样做的时候，我可以给予帮助。但一般情况下，知道怎么干的，不需要找我，她们需要独立成长起来。”总监是团队的中层领导，要带领团队一起成长，不能是团队成长的天花板。这种成长需要持续学习。“我也天天学习啊！”他会花很多时间关注技术的发展，了解技术的新突破，也会学习管理，不断发掘更好的管理方法。这种成长还需要开放的文化氛围，让团队成员遇到问题要能及时提出来，鼓励他们畅所欲言，甚至更欢迎发表不同或反对的意见。“我认为这是矫正错误和避免踩坑最经济的办法。”其次是真心实意地关心每一位团队成员。关心团队成员的生活与工作。比方说有小孩的，早晚需要接送幼儿园。公司虽然有规章制度，但是否可以灵活调整工作时间？“我更关注的是完成工作，按时按质交付，而不是苛求几点打卡。”关心员工的成长与状态。“一个团队要有个性，有底线、有红线，特别是做质量的，底线和红线一定要守住。”此外，需要掌握的另一个重要原则就是要有强大的心理，不能让其他事情干扰内心的宁静，这样才能以专业知识和原则进行坦诚的沟通。既要能包容，又要能坚守底线与红线。“这是一个漫长的过程，需要磨炼。”他总是这样教导他的团队。这种关心是一直持续的，包括选择离职的员工。“无论他是什么原因选择离职，我要求团队一定要组织一个欢送会，感谢她/他在此期间的付出和贡献。”一个离职的员工在外的言语与评价，关系着公司在外人眼中的形象和吸引力。5上市，从一开始就充满信心算上求学经历，王永增回国前已经在国外度过了近三十年。选择回国，他的爱人也曾担心他会“不适应”，担心会待不住。但他却是有信心的。“临床的数据在，而且通过长期的观察，我相信这些数据的真实性；从生产和质量方面，我对自己有信心。而且CD19靶点的安全性和有效性都很好，成药的可能性很高。”尽管他从一开始就对纳基奥仑赛注射液获批上市充满信心，但这个过程也并不容易。在做新药申报的时候，工作量很大。“我们要自己写注册材料，都没有写过，心里没底。”他还特意向同行打听，了解到已经上市的两家也是自己写的注册材料后，鼓励团队，“同行可以自己写，我们也可以！大不了当作我再写一篇博士论文。”在制药行业里，遇到一个如此接近上市，并能亲自将其推动上市的产品，是一个难得的机会。他和他的团队都十分珍惜这个机会，因此上下一心全力以赴地去做。期间也是有困难的，压力也大。团队也曾有过迟疑，能不能推迟交稿时间？“我告诉她们，一定要按时交付。遇到不懂的，团队可以反复开会讨论拿办法，初稿可以不完美，但一定要按时交。”后来果然按时交了。接着连续又修改了三稿后，慢慢地摸到了门道，团队基层员工都开始可以主动提出某些内容之间的逻辑性问题了。“像打铁一样，淬上几遍，掉几层皮，才能成为好钢。”在注册材料的审稿过程中，他扮演了两个角色。一是从药品监管部门的角度考虑，药监关切的问题，在材料中是否得到了解决。“我当时做了很多批注，挑了很多刺，后来材料交上去之后，反而没被挑什么。”另一个则是从写作上，要求文字朴素、逻辑清晰、简洁明了。“要让读者第一时间就抓住核心点。”他指出。注册材料是企业和监管部门沟通的重要载体，这两点极为重要。6新领域的监管需要企业和监管部门持续沟通细胞治疗作为一个很新的领域，它的监管必然还需要不断地探索与完善。王永增对此有些期盼：“希望将来能有程序性的反馈机制，让药监部门与企业定期沟通，听企业讲述现实的困难，整理出共性问题，并从制度、流程或审评审批方面研究如何帮助企业。”他提出一些企业已经面临或接下来会面临的实际问题。比方说上市后变更。根据目前的法规，重大变更报国家药监局审批，中等变更报省级监管部门备案，微小变更则通过企业年报进行报告。在实际工作中，一些中等变更如果省级监管部门无法把握时，往往会上报至国家药监局——中等变更很可能会因此需要走一个漫长的变更审批流程。“这对一些初创企业而言，是难以承受的。”王永增坦言。他很理解监管部门在做很多决策时的实际困难，他建议监管部门可以增加与企业的沟通，企业也要充分评估风险，做好风险规避或管理措施，由监管部门评判管理是否到位。“质量应该是企业和监管部门双方共同管理的。”他很庆幸，他所感受到的是监管部门积极、开放的态度。随着纳基奥仑赛注射液获批上市，王永增职业生涯中又一个目标完成了。在思及下一个阶段目标时，他从技术层面出发。目前全球已上市10款CAR-T细胞产品。CAR-T细胞疗法面临的问题一是价格高昂，二是制备时间长。“这实际上是个体性的问题。”他分析：当中主要是两个点，一个是太复杂，制备过程代价太高，因此推高了价格；其次是目前的生产方式使得产能上不去。“我们希望开发下一代产品，可以真正解决可及性问题。”这个“真正解决”的重要指标是将价格降下来，“从现在的100万降到50万、30万，甚至是20万。”如此不仅是解决了价格问题，更重要的是很可能可以纳入医保惠及更多患者。他表示，这不是通过简单的国产替代、产能拉升，国产企业“内卷”价格可以实现的，而是要通过技术突破。既然目前CAR-T产品价格高昂的原因是工艺，那么工艺就一定要改进，甚至是要突破，例如快速制备、体内直接生成CAR-T细胞等，这些都能缩短制备时间，也能提升产能。“我们从技术层面评估下来认为是可行的，预计实现这些突破的时间线会在5至7年。”至于新的工艺什么时候可以应用于上市产品，“希望通过与药监的持续沟通，如果他们能认可这是同一个产品，只是用更先进的工艺替代了现在的工艺。”他明白，这种沟通不能等技术完成后再突然开展，而是从理念开始，让监管部门尽早地参与，让监管部门相信企业做了足够的工作使得风险是可以控制和承受的。“所以这里还有很多空间可以探讨。”他表示。他真切地期盼着细胞治疗技术的突破，也在不断为之努力。关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 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