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点击蓝字关注 《中国肿瘤临床》公众号 指南 恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南（精简版） 中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会 摘要 恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的主要疾病之一，其发病率和死亡率逐年增高，已成为我国居民死亡的首位原因。长期以来，手术、放疗和化疗成为肿瘤治疗的三大常规治疗手段，但仍然对诸多肿瘤疗效不佳。随着肿瘤治疗理念的变化，免疫治疗已经成为肿瘤综合治疗的第四种模式，并受到了越来越多的关注。中国抗癌协会（CACA）在现有循证医学证据基础上，结合国内外指南和共识，制订了恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南，希望对从事临床免疫治疗的医师有所助益。     前言 恶性肿瘤是威胁人类健康和生命的主要疾病之一，其发病率逐年增高。世界卫生组织（WHO）专家预测，2020年全球人口80亿，癌症新发病例将达到2 000万，其中死亡病例1200万，癌症将成为影响人类健康的重要疾病，并成为全球最大的公共卫生问题[1]。长期以来，手术、放疗和化疗是肿瘤治疗的常规手段，但目前许多肿瘤无法采用上述方法实现治愈。随着目前生物科技的迅速发展和对肿瘤发生及进展机制的深入研究，免疫治疗已经成为肿瘤综合治疗的新模式。虽然现在该治疗模式尚不能替代传统手段，但在提高手术、放化疗疗效以及延长患者生存期、改善生存质量方面已经受到了越来越多的认可。因此，中国抗癌协会（CACA）组织了相关领域专家，在现有循证医学证据基础上，结合国内外指南和共识，制订了恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南，希望对从事临床免疫治疗的医师有所助益。 01 CAR-T治疗技术 1.1   CAR-T细胞在血液瘤中的应用 1.1.1   适用指征 一般要求：1）卡氏（karnofsky，KPS）评分≥50分或ECOG体力状态评分（eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS）≤2分。2）具有良好的心、肺、肝脏功能，左心室射血分数（LVEF）≥50%；谷丙转氨酶 （ glutamic pyruvic transaminase ，GPT 又称 ALT）、谷草转氨酶 （glutamic oxaloacetic transaminase， GOT 又称AST）<正常3倍、胆红素<2.0 mg/dL；室内空气患者血氧饱和度≥92%。3）无活动性感染。4）预计生存期>12周。5）免疫组织化学或流式细胞术检测瘤细胞相应靶点阳性。纳基奥仑赛[CD19 嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）]可用于复发难治成人急性淋巴细胞白血病；伊基奥仑赛（BCMA CAR-T）可用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者，过去至少经过三线治疗(至少使用了一种蛋白酶抑制剂和免疫调节剂)；泽沃基奥仑赛（BCMA CAR-T）可用于治疗既往接受过至少 3 种治疗后疾病进展（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者[2]。  1.1.2   操作流程 1）淋巴细胞采集：一般要求患者血小板>50×109/L，供者血红蛋白>60 g/L，采集单个核细胞总数>109个，淋巴细胞采集量一般为60～600×106 /kg以确保充足T细胞原料[3]。患者前期接受的治疗药物可能影响CAR-T细胞活性，不同治疗或药物在采集T细胞前需有一定洗脱期。  2）预处理：常用的预处理方案为环磷酰胺联合氟达拉滨。推荐采用氟达拉滨（25～30 mg/m2/d，连用3天）联合环磷酰胺（250～500 mg/m2/d，连用3～5天）预处理方案[4]。  3）CAR-T细胞输注：一般预处理后48 h输注CAR-T细胞，最长不宜超过7天，常规输注剂量为1×106 /kg个CAR表达阳性T细胞，推荐输注总剂量>2.5×107个CAR表达阳性T细胞[5]。在细胞输注前，可选择使用对乙酰氨基酚和苯海拉明或其他H1-抗组胺药进行预处理，以避免发生超敏反应（建议提前0.5～1.0 h使用抗过敏药）。  1.1.3   疗效评估 推荐CAR-T细胞输注后第28天或血象恢复后，完成骨髓细胞学检测进行疗效评估。伴髓外病变者，建议在CAR-T治疗28天同时评估髓外病变，MRI、CT或X线片均可作为评估手段，3个月后可考虑PET-CT评估。推荐在半年内每个月进行疗效评估。  1.1.4   复发或进展后挽救性治疗 对于急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）、急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML），目前证据等级最高的预防复发的手段为直接桥接异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT），通过不同靶点CAR-T细胞序贯输注或者双靶点CAR-T也可进一步减少复发率。CAR-T治疗后复发的治疗，二次CAR-T细胞治疗也值得临床尝试，也可选择参加其他临床试验。  1.2   CAR-T细胞在淋巴瘤中的应用 1.2.1   弥漫性大B细胞淋巴瘤 目前，国内CAR-T治疗的适应证为经过二线及以上系统治疗的成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma，LBCL）患者。对标准一线免疫化疗治疗原发耐药或一线免疫化疗后12个月内复发的LBCL成人患者可尝试使用CAR-T治疗。axi-cel（阿基仑赛）可安全、高效地用于成人高危LBCL、经过一线标准方案2个疗程免疫化疗后PET评估阳性的患者[6]。  1.2.2   滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤 CAR-T治疗复发/难治性（relapsed or refractory，R/R）滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）和边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphomas，MZL）患者中显示卓越疗效的同时也有非常好的安全性，可明显改善这类患者的预后和生存。目前，瑞基奥仑赛注射液已正式获批治疗R/R FL。  1.2.3   套细胞淋巴瘤 自体造血细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）是符合移植条件患者首选标准治疗；而至少对一种布鲁顿酪氨酸激酶（bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制剂治疗失败或不耐受的R/R套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）患者，优先选择CAR-T细胞治疗；CAR-T细胞治疗失败或不可行，则建议进行allo-HSCT。  1.2.4   慢性淋巴细胞白血病 对allo-HCT后复发慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者可考虑使用供者来源的CAR-T细胞，既可克服患者自身来源的CAR-T细胞功能缺陷，还可类似供者淋巴细胞输注的控瘤效果，而且在小样本的临床观察中未发现严重移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）的发生[7]。脐带血来源的异体CAR-NK细胞近年来在临床研究中也展示对CLL不错的疗效，且安全性良好。为克服CAR-T治疗后发生肿瘤抗原逃逸问题，可尝试使用CD19/CD20双靶点CAR-T细胞治疗。但是，这些治疗策略目前在CLL中的临床试验数据结果有限，有效性还有待更大样本证实。  1.2.5   霍奇金淋巴瘤 免疫检查点抑制剂、维布妥昔单抗、造血干细胞移植和常规化疗药物仍是临床治疗R/R霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）常见选择。目前，靶向CD30 CAR-T临床研究结果虽不令人满意，但随着研究深入及联合治疗探索，相信将来CAR-T在R/R HL仍有用武之地。  1.2.6   T细胞淋巴瘤 复发难治性T细胞淋巴瘤（T-cell lymphoma，TCL）的治疗仍以化疗、靶向治疗及造血干细胞移植为主。CAR-T细胞临床试验仍处于初步阶段。随着对免疫机制的深入了解和基因编辑技术的发展成熟，将寻找更加特异性的靶点，改进CAR-T细胞制备平台，设计出更高效、更安全的CAR-T细胞，相信CAR-T细胞免疫治疗未来会有更多的突破和发展。  1.3   CAR-T细胞在实体瘤中的应用 1.3.1   Claudin18.2 CAR-T Claudin（CLDN）蛋白，是一类跨膜紧密细胞连接蛋白。CLDN18.1在正常肺上皮中呈选择性表达，CLDN18.2仅在胃上皮细胞中表达。研究表明，CLDN18.2在胃癌、胰腺癌等肿瘤中呈高表达。基于其在肿瘤中的表达特点，CLDN18.2可能是治疗胃癌、胰腺癌等实体瘤的潜在靶点[8]。  目前，约有20余项靶向CLDN18.2的细胞治疗产品处于临床前或早期临床研究阶段，人源化靶向CLDN18.2的二代自体CAR-T细胞（CT041）已进入关键Ⅱ期临床研究阶段。目前在临床阶段探索的适应证主要以晚期消化系统肿瘤为主，如胃癌及胰腺癌。有临床数据披露的靶向CLDN18.2 CAR-T产品主要是CT041，是全球首个进入确证性Ⅱ期临床试验的靶向CLDN18.2细胞治疗产品[9]。  1.3.2   间皮素CAR-T 间皮素（mesothelin，MSLN）基因编码一种前蛋白，经蛋白水解后产生间皮素，间皮素是一种含糖磷脂酰肌醇（GPI）的细胞表面糖蛋白，通过GPI锚定在细胞膜表面。MSLN通过其GPI直接激活或与其受体CA125/MUC16相互作用，激活核因子κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号途径，通过促进肿瘤细胞增殖、局部浸润和转移以及抗凋亡，实现肿瘤恶性转化和侵袭性。  以MSLN为靶点的实体瘤的CAR-T细胞治疗，目前约有20项进入临床研究阶段，主要集中在Ⅰ/Ⅱ期，尚无进展到Ⅲ期的研究以及上市的药物[10]。临床研究适应证以间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌居多，其他还有胆管癌、肺癌和乳腺癌等。临床研究中药物使用模式为单药探索或联合免疫检查点信号调节，给药方式为静注或局部注射（胸膜腔注射，腹腔注射等），部分进行清淋预处理，也有部分研究探索非清淋预处理。总体而言，以MSLN为靶点的实体瘤CAR-T细胞治疗，经临床验证安全性良好，临床观察到一些初步疗效，但有待进一步研究。  1.3.3   鸟苷酸环化酶C CAR-T 鸟苷酸环化酶C（guanylyl cyclase C，GCC/GUCY2C）属于受体鸟苷酸环化酶家族中一员，在胃肠道液体和离子稳态中起关键作用。近来研究发现，GUCY2C在原发性结直肠癌细胞呈稳定表达，而在转移性结直肠癌细胞中异常高表达，被认为是转移性结直肠癌特异性标志分子之一[11]。  以GUCY2C为靶点的实体瘤CAR-T细胞治疗，目前约有10项进入临床研究阶段，主要集中在Ⅰ/Ⅱ期，尚无进展到Ⅲ期的研究及上市药物。临床研究适应证以结直肠癌为主。  1.3.4   上皮细胞黏附分子CAR-T 上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecular，EpCAM）是一种糖基化Ⅰ型跨膜糖蛋白，参与调节癌细胞黏附、增殖、迁移、干性和上皮-间质转化（EMT）。在肿瘤组织中，EpCAM表达从基底层改变为在细胞膜表面均匀表达，使其能在细胞或抗体疗法中作为靶点。  目前，有多个靶向EpCAM的细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进入关键临床阶段或申请上市。目前在临床阶段主要探索的适应证以晚期消化系统肿瘤为主，如胃癌及结直肠癌[12]。  1.3.5   磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 CAR-T 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3, GPC3）在调控细胞生长和分化方面起重要作用，与肝癌发生、发展密切相关。  目前，已有多个靶向GPC3细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进行关键临床阶段或申请上市。在临床阶段探索的适应证主要以肝细胞癌为主，其他包括脂肪肉瘤、肺癌、梅克尔（Merkel）细胞癌、横纹肌肉瘤、肾母细胞癌、胆管癌、卵黄囊瘤等。  1.3.6   受体酪氨酸激酶样孤儿素受体1 CAR-T 受体酪氨酸激酶样孤儿素受体1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1）是ROR受体家族一员，ROR1可通过介导非经典Wnt信号通路（non-canonical Wnt pathways）的信号传递，在多种生理过程发挥重要作用。作为Wnt5a的受体，ROR1参与激活瘤细胞NF-κB通路。ROR1在人正常组织中低表达或不表达，但在多种恶性肿瘤或组织中高表达。  目前，有多个靶向ROR1细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进入关键临床阶段或申请上市。适应证主要包括ROR1阳性血液肿瘤和实体瘤，包含非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、三阴性乳腺癌、CLL、MCL和ALL[13]。 02 T细胞受体修饰的T细胞治疗技术在实体瘤中的应用 T细胞受体修饰的T（TCR-modified T-cell therapy，TCR-T）细胞基因修饰的T细胞治疗在实体瘤中显示独特优势，具肿瘤趋化性和靶向性，现全球有200多项主要针对实体瘤的TCR-T细胞临床试验，最常见的有恶性黑色素瘤、肉瘤、消化道恶性肿瘤、肺癌等。  2.1   患者和靶点的选择 2.1.1   患者治疗前评估 临床研究中常选择18岁以上成年人，最大年龄一般不超过80岁。一般选择明确诊断为恶性肿瘤且经二线方案治疗失败或不可耐受的患者。常选择ECOG评分为0～1分患者。  2.1.2   靶点的选择 目前，TCR-T细胞治疗靶点主要针对肿瘤-睾丸抗原家族如NY-ESO-1、MAGE-A3、MAGE-A4，还有肿瘤过表达抗原如CEA和肿瘤特异性抗原如HPV和HBV抗原等[13]。针对靶抗原既往已鉴定出HLA限制性特异性TCR序列，可通过外周血流式细胞术或PCR技术明确患者HLA分型，选择HLA和靶点同时匹配的患者制备个体化TCR-T细胞[14]。  2.2   TCR-T细胞临床治疗流程 2.2.1   淋巴细胞分离 通常情况下，单采淋巴细胞总数约为2～5×109个，单采参数根据试验不同要求、患者白细胞和淋巴细胞绝对值计数适当调整：每个循环血量600 mL，每个循环采集细胞悬液6～8 mL，10～15个循环，总循环血量约6 000～9 000 mL,共收集细胞悬液一般约80～100 mL。需要注意药物洗脱期[15]。  2.2.2   化疗预处理 常用预处理方案为氟达拉滨注射液（25～40 mg/m2/d，连用3～4天）和环磷酰胺注射液（300～500 mg/m2/d，连用2～3天）。  2.2.3   TCR-T细胞输注 TCR-T细胞回输前需再次评估患者临床状态，体温、心率、血压、氧合情况、有无活动性感染和严重器官功能不全等。常会在TCR-T细胞输注前给予解热镇痛药和抗组胺类药物，以降低回输过程的输液反应。回输过程中严密监测患者生命体征，同时备托珠单抗注射液必要时处理相关副作用使用。IL-2作为体内刺激T细胞增殖关键细胞因子，在TCR-T细胞输注后24 h内可予应用，国外推荐剂量为50～72万IU/kg，8 h/次，连续15次但以患者具体耐受情况可调整用药剂量和频度。  2.3   实验室指标评价 除影像学评估外，关于TCR-T细胞治疗后，实验室指标监测对不良事件预测和疗效评价具重要意义。在滑膜肉瘤患者接受TCR-T细胞治疗中，TCR-T细胞数量和有效记忆亚群细胞比例在有反应患者中明显升高，细胞因子如IL-15、IFN-γ和IL-6在回输后第3天和第4天升高，与疗效呈正相关[16]。在胰腺癌，除细胞数量外，IFN-γ、CCL4、GM-CSF和TNF在治疗有效患者外周血中明显升高。在HPV相关肿瘤，患者接受TCR-T细胞治疗后，细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2和VEGFA在有反应患者中明显升高[17]。 03 肿瘤浸润淋巴细胞在实体瘤中的应用 3.1   TIL治疗恶性黑色素瘤 3.1.1   TIL治疗恶性黑色素瘤预处理方案 肿瘤浸润淋巴（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）输注前行淋巴细胞清除是TIL治疗重要环节。常用预处理方案有环磷酰胺+氟达拉滨，氟达拉滨+放疗或环磷酰胺+氟达拉滨+放疗[18]。  3.1.2   IL-2在TIL中的作用 对采用一线、二线治疗方法失败的转移性黑色素瘤患者，IL-2与TIL联合治疗，可改善TIL生长和活性，从而提高临床反应率[19]。  3.2   TIL治疗其他实体瘤 目前，TIL治疗的肿瘤类型主要是恶性黑色素瘤，其次是NSCLC、卵巢癌和头颈癌。TIL在转移性黑色素瘤和晚期宫颈癌中显示出较好临床疗效，NSCLC、结直肠癌和乳腺癌中也显示初步疗效[20]。由于肿瘤抗原突变的异质性，TIL细胞对实体瘤产生应答有所不同。与恶性黑色素瘤的TIL相比，其他肿瘤TIL的反应性较弱且功能较低。  3.3   TIL与其他疗法的联合应用 3.3.1   TIL与免疫检查点抑制剂联合 免疫检查点受体（如CTLA-4和PD-1/PD-L1）表达于T细胞表面，是免疫系统自我保护机制。肿瘤患者中，效应T细胞上CTLA-4和PD-1分子被上调，并分别与抗原呈递细胞或瘤细胞的B7-1/B7-2和PD-L1结合，从而导致T细胞功能受抑[21]。此外，T细胞长期接触肿瘤抗原后，CD8+T细胞会出现凋亡或进入异常分化状态，抑制性受体会高表达，使CD8+T细胞对特异性肿瘤抗原几乎无反应，此时可用检查点抑制剂改善CD8+T细胞活性[22]。因此，为增加TIL肿瘤反应性，可在TIL初始培养阶段及在TIL输注后联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗。  3.3.2   TIL与BRAF抑制剂联合 大部分肿瘤患者会发生BRAF突变，激活的BRAF突变（主要是V600E）可诱导免疫逃逸，使机体免疫“迟钝”，并获得逃避T细胞免疫反应的能力。BRAF抑制剂威罗非尼可降低相关免疫抑制信号，减少免疫抑制细胞，增强黑色素瘤抗原表达，促进淋巴细胞浸润和特异性T细胞增殖。但BRAF抑制剂的临床作用持续时间短。最近一项临床试验显示，接受TIL、HD IL-2和威罗非尼联合治疗11例转移性黑色素瘤患者中有7例出现有效应答，其中2例患者达完全缓解[23]。  3.3.3   TIL与其他疗法的联合 树突状细胞（dendritic cell，DC）是人体抗原递呈能力最强的细胞，DC治疗通过采用病人自体单核细胞在体外培养诱导生成DC，然后负载相应肿瘤抗原，制成负载肿瘤抗原的DC，再将这些DC注入体内，刺激体内的肿瘤杀伤性淋巴细胞增殖，发挥长期肿瘤监视作用和肿瘤杀伤作用，达到控灭肿瘤的目的。DC疫苗可和TIL治疗联合，激活和增加TIL数量，目前DC与TIL联合治疗的临床试验正在进行[24]。溶瘤病毒通过使TIL分泌细胞因子，从而提高TIL的控瘤作用，TIL疗法与溶瘤病毒联合治疗也正在探索[25]。 04 细胞因子诱导的杀伤细胞在肿瘤中的应用 细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cells，CIK）疗法由于细胞来源易于获取和强大的控瘤活性，已在肿瘤免疫治疗中广泛应用。CIK疗法常与其他治疗手段联用，如联合放化疗、射频消融、免疫检查点抑制剂治疗等。放化疗、射频消融可诱导稳定的肿瘤特异性T细胞反应，可进一步增强肿瘤特异性免疫反应，免疫检查点抑制剂治疗可有效打破抑制性的肿瘤微环境，联合应用CIK细胞可有效抑制肿瘤细胞生长，甚至杀灭肿瘤，且CIK细胞的抗肿瘤效应对机体无显著毒副反应，在无法确定肿瘤特异性抗原或对抗原了解相对较少情况下，应用CIK细胞作为肿瘤放化疗和术后辅助治疗有重要意义。  4.1   多发性骨髓瘤 硼替佐米+地塞米松+沙利度胺（BDT）方案是治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者最常用化疗方案之一。DC具有很高的抗原识别和递呈能力，CIK细胞联合DC已被证明在临床前和临床实践中具有良好的控瘤效果。一项Meta分析结果显示，与单独BDT方案相比，DC-CIK过继免疫细胞联合BDT方案患者疾病缓解率显著提高，血清中CD4+、CD4+/CD8+水平也显著上升，MM患者采取DC-CIK过继免疫细胞联合BDT治疗可改善免疫功能及生存质量。  4.2   白血病 由于免疫系统在监控及杀伤肿瘤细胞方面发挥重要作用，当化疗和骨髓移植对白血病患者无效时，免疫细胞治疗（如CIK细胞）作为一种替代疗法取得了一定疗效。目前，以CIK疗法作为化疗或造血干细胞移植（hemapoietic stem cell transplantation，HSCT）的补充已用于临床研究。研究表明，CIK与DC细胞联用治疗白血病，不良反应少，并发症程度轻，是治疗异基因造血干细胞移植后复发急性髓系白血病（AML）的安全、有效方法[26]。  4.3   淋巴瘤 CIK治疗淋巴瘤的临床研究较少，研究报道，一例复发难治性滤泡性淋巴瘤患者经多次化疗后未能获得有效缓解，行异体CIK细胞输注治疗后，患者获得了较长时间完全缓解，并伴随症状改善，生存期延长[27]。关于DC-CIK细胞治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤临床研究也提示，该疗法能增加患者外周血淋巴细胞绝对计数，提高机体细胞免疫功能，改善生存质量[28]。  4.4   食管癌 与单用化疗相比，CIK/DC-CIK细胞联合化疗可增强食管癌（esophagus cancer，EC）患者的免疫功能进而提高疗效。在老年EC中DC-CIK细胞联合调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的短期疗效优于单独IMRT，生存质量和生存期得到明显改善。最新研究表明在早期食管鳞癌中，CIK细胞组总生存期和无进展生存期均明显高于对照组[29]。  4.5   肝癌 肝癌术后应用CIK细胞治疗,患者术后复发率降低，CIK细胞治疗后患者首次复发的时间延长，且无严重不良反应[30]。  4.6   胰腺癌 替吉奥（S-1）是一种口服药物，由替加氟（FT）、吉莫斯特（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）按1.0∶0.4∶1.0摩尔浓度比组合而成，研究显示与单用S-1药物组相比，S-1联合CIK细胞治疗可显著降低血清CA-199水平，非血液学毒性、疲劳和非感染性发热发生率显著降低。在吉西他滨难治性晚期胰腺癌患者的二线治疗中，S-1联合CIK方案耐受性良好[31]。另有一项在吉西他滨难治性晚期胰腺癌患者的Ⅱ期临床试验中也发现CIK细胞治疗可有效改善患者生存质量[32]。  4.7   胃肠肿瘤 研究表明CIK/DC-CIK细胞联合化疗可显著延长晚期胃肠肿瘤患者总生存期、无进展生存期，提高生存质量，且无严重不良反应，提示CIK/DC-CIK细胞联合化疗安全性好，是晚期胃肠肿瘤患者延长生存期、提高生存质量的可行选择[33-35]。  4.8   肾癌 研究表明，联合应用抗PD-1和CIK细胞治疗既往靶向治疗无效的转移性肾透明细胞癌（mRCC）安全有效。即使在长期停药后，仍有高CR率和长期DFS[36]。自体肿瘤裂解物脉冲树突状细胞与细胞因子诱导杀伤细胞（Ag-DC-CIK）的免疫治疗降低了术后RCC患者疾病进展和复发风险[37]。  4.9   膀胱癌 膀胱癌患者经DC-CIK治疗后患者T细胞表型比例恢复、TCR库的多样性增加、ctDNA减少且无复发生存期延长[38]。  4.10   肺癌 程序性死亡受体-1（programmed death 1，PD-1）阻断抗体pembrolizumab或nivolumab联合或不联合自体CIK细胞输注治疗晚期非小细胞肺癌患者，联合治疗显著增加CD3+CD56+CD16+T细胞，单独使用PD-1阻断抗体显著增加骨髓来源的抑制细胞。虽然联合后血清IL-4水平下调，但IFN-γ水平无改变，显示PD-1单抗联合CIK治疗方案安全有效[39-40]。  4.11   乳腺癌 DC-CIK联合化疗能显著提高乳腺癌患者的CR、PR和ORR，但安全性无显著差异。乳腺癌患者接受DC-CIK联合化疗方案和单独接受化疗的患者在白细胞减少、血小板减少、脱发、恶心/呕吐、肝脏并发症和神经系统并发症的发生率方面无差异[41]。  4.12   鼻咽癌 CIK细胞与卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）联合应用（CIK+卡瑞利珠单抗+安罗替尼）后患者的免疫指标显著提高，复发和转移率降低，且2年生存率更高[42]。表明CIK细胞具有强大的抗肿瘤作用，通过有效杀死肿瘤细胞、增强免疫功能并与其他治疗手段形成协同作用，改善患者预后。  05 自然杀伤细胞治疗技术 5.1   NK细胞在血液肿瘤中的应用 5.1.1   NK细胞在造血细胞移植中的应用 对非清髓性化疗后未进行HCT的AML患者输注半相合自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）细胞，有患者出现供体NK细胞扩增和诱导完全血液学缓解，表明半相合NK细胞可在患者体内存活和增殖，并可单独使用或作为HCT辅助治疗手段[43]。  供体NK细胞介导同种异体反应可通过移植物抗白血病（graft versus leukemia，GVL）效应杀死瘤细胞，通过消融受体T细胞促进移植，并通过消耗受体抗原提呈细胞和产生IL-10来预防GVHD[44]。所以NK细胞在HCT前输注安全可行，NK细胞转移也可作为转入HCT的桥梁，有助于减轻疾病负担，使患者符合HCT条件。  5.1.2   NK细胞在非造血细胞移植中的应用 由于HCT局限性使其不能适用于所有患者，NK细胞也可在血液肿瘤中单独使用。同种异体NK细胞过继回输联合化疗有助于AML患者进一步缓解，微小残留病灶减少，长期复发率降低。  5.1.3   CAR-NK细胞在血液肿瘤中的应用 目前临床应用CAR-NK细胞进行治疗研究较少，在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，在注射CAR-NK细胞后30天内，迅速出现控瘤反应，回输后CAR-NK细胞在患者体内低水平持续存在至少12个月[45]。  5.2   NK细胞在实体肿瘤中的应用 5.2.1   常规培养NK细胞的临床应用 同种异体NK细胞联合化疗+抗GD2单抗在儿童复发/难治性神经母细胞瘤临床研究中，同种异体NK细胞治疗联合抗GD2单抗的安全性强，NK细胞在较高剂量下具更好抗神经母细胞瘤活性，具有很好临床应用潜能，但仍需进一步证实[46]。  5.2.2   基于NK瘤细胞系的临床应用 基于NK-92细胞系易于培养和扩增的特性，一些研究者也将其应用于临床治疗难治性和耐药的肿瘤，在剂量递增实验中，所有患者对回输剂量耐受，未见严重不良反应，3例晚期肺癌耐药患者出现控瘤应答，清除肿瘤转移灶。  5.2.3   CAR-NK在实体瘤中的临床应用 在CAR-NK细胞治疗实体瘤临床研究中，将NK细胞受体NKG2D胞外结构域与DAP12融合，采用RNA电穿孔的方法构建CAR来改善NK细胞肿瘤反应，降低了临床应用风险。在NK细胞治疗实体瘤的临床研究中，NK细胞治疗具有良好安全性，初步结果发现治疗效果可能与细胞剂量有关，目前在临床上应用包括难治性和转移性肺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌[47]。 本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。  End 指南委员会  名誉主编：  王福生　解放军总医院第五医学中心  主编：  任秀宝　天津医科大学肿瘤医院  黄　波　中国医学科学院基础医学研究所  王建祥　中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）  韩为东　解放军总医院  沈　琳　北京大学肿瘤医院  张会来　天津医科大学肿瘤医院  副主编：  陈陆俊　苏州大学附属第三医院  崔久嵬　吉林大学第一医院  傅阳心　清华大学  高全立　郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）  韩　露　郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）  蒋敬庭　苏州大学附属第三医院  李志铭　中山大学附属肿瘤医院  刘　洋　解放军总医院  齐长松　北京大学肿瘤医院  钱文斌　浙江大学医学院附属第二医院  荣光华　解放军总医院  施　明　解放军总医院第五医学中心  孙　倩　天津医科大学肿瘤医院  田志刚　中国科学技术大学  王　琦　苏州大学附属第三医院  魏　嘉　南京大学医学院附属鼓楼医院  谢兴旺　北京可瑞生物科技有限公司  徐本玲　郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）  徐　斌　苏州大学附属第三医院  徐开林　徐州医科大学附属医院  张　俊　瑞金医院  张清媛　哈尔滨医科大学附属肿瘤医院  张　曦　陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心  张　星　中山大学附属肿瘤医院  张　毅　郑州大学第一附属医院  赵　华　天津医科大学肿瘤医院  郑　晓　苏州大学附属第三医院  编委（按姓氏笔画排序）：  邓　琦　天津市第一中心医院  方维佳　浙江大学医学院附属第一医院  丰凯超　解放军总医院  牛　超　吉林大学第一医院  王春萌　解放军总医院  王皞鹏　上海科技大学  王江华　北京可瑞生物科技有限公司  王盛典　中国科学院生物物理研究所  王　欣　山东省立医院  王　迎　中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）  王子兵　 郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）  白　鸥　吉林大学白求恩第一医院  冯慧晶　山西白求恩医院  付晓敏　 郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）  卢楠楠　解放军总医院  史凤霞　解放军总医院  叶韵斌　福建省肿瘤医院  刘　畅　北京大学肿瘤医院  刘继彦　四川大学华西医院  刘　亮　天津医科大学肿瘤医院  刘　鹏　中国医学科学院肿瘤医院  刘莎莎　郑州大学第一附属医院  刘颖婷　苏州大学附属第三医院  吕　静　青岛大学附属医院  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DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2024.20241096 版权声明： 本文为《中国肿瘤临床》原创文章，其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请在本文留言中获得授权，并在转载文章开头显示注明“原文刊发于《中国肿瘤临床》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！ 扫描二维码，下载文章PDF

当下，正值医保结果出炉期，行业里充斥的也大多是“获批”喜讯。比如刚刚单挑“药王”成功的卡度尼利单抗和我国首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼等多款重磅药，均被纳入此次医保支付范围。据官方数据统计，今年共有91款新药纳入医保，平均降价幅度为63%。 但这只是其中一面，相较于前两年目录外药品专家评审通过率分别在70%和60%左右，今年“国谈”专家审评通过率只有41.3%，这意味着大量药物被拦在了医保门外。而在这之中，当属CAR-T领域最“惨”，提交申请的四款产品阿基仑赛、瑞基奥仑赛、纳基奥仑赛、泽沃基奥仑赛均未能进入医保，甚至在形式审查阶段就已全部出局，连谈判桌都没坐上。 这还不是最尴尬的，据悉，今年已是CAR-T疗法连续第四次冲刺医保失败。以复星凯特的阿基仑赛注射液为例，作为我国首个获批上市的CAR-T疗法，从2021年初次申报开始，已连续四年止步于专家评审。而这种情况未来可能还将延续，据多位专业人士推测，CAR-T疗法进医保至少还需要3-5年，甚至是更长的时间。 于是，两个关键性疑问开始在行业里愈发响亮：一是CAR-T为何要挤破头进入医保？二是其为何一直被挡在门外，甚至连周旋的资格都没有？答案往往就藏在细微之处。 01 冷板凳，一坐就是四年 事实上，在四款CAR-T产品今年提交医保申请的那一刻，行业里就已经预判了其失败的结果。这是因为在“五十万不谈，三十万不进”的国谈隐形门槛之下，动辄百万级的CAR-T实在是与“标准”相距甚远。 图1.国内已获批6款CAR-T产品情况及售价 据动脉网观察，目前我国已获批的6款CAR-T疗法中，最便宜的是合源生物旗下的纳基奥仑赛注射液99.9万元/针，最贵的是药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液129万元/针，传奇生物的西达基奥仑赛注射液今年8月获批，虽然目前还尚未公布价格，但根据其在美国的定价46.5万美元/针，预估其国内定价不会低于120万元/针，这远远超过了医保的支付阈值。 图2.2023年全国基本医保基金收支情况（单位：亿元，图源中国医疗保险） 再加上当前医保基金压力较大，诸如此类的“天价药”自然要排除在外。根据国家医保局发布的《2023年医疗保障事业发展统计快报》显示，2023年我国医保基金总体收入和支出分别增加了7.9%和14.4%，支出增速远大于收入增速。这意味着，医保基金未来将面临巨大挑战，当前只能是“好钢用在刀刃上”，像CAR-T疗法这类高价药不得不先让路。 不过，“钱”并不是唯一原因，CAR-T难进医保还体现在其临床的局限性上。据悉，目前国内获批的CAR-T疗法主要是针对复发或难治性血液肿瘤患者，而根据公开数据，血液肿瘤占全球恶性肿瘤发病群体的比例仅为10%，并且在这10%中也并非都适用CAR-T，所以其市场需求极为有限。 这在实际临床场景中也得到了验证。以阿基仑赛为例，作为国内首个获批上市的CAR-T，在全面引人商保的前提下，上市4年也只覆盖了700多位患者；而晚3个月上市的瑞基奥仑赛则更低，截至2023年总销售额3.51亿元，按其129万元每针计算，用过的患者不到300人。这显然与医保“保基本”的特性不相契合。 那么，为什么CAR-T这么贵，市场覆盖率又为何这么低呢？这都得从它的“个性化”上来说。 据悉，目前已获批上市的CAR-T均为自体CAR-T，自体CAR-T需要采集每一位患者体内的T细胞，因此每个患者都需要一条单独的生产线，制备完成后的产品也仅限于患者自身使用。而当采集的患者T细胞运达产品制备基地后，需要经过600多道工艺、20多位专业的制备工程师才能完成生产，并且还要通过严格的质控及质检步骤。而在这个繁琐的制备过程中，还涉及到较贵的进口载体等材料，因此其成本非常高昂。根据国外研究显示，每剂次CAR-T的生产材料成本约在4.3万美元（约合人民币31万元）。 对此，某资深人士谈道，“由于CAR-T细胞药物的特殊性，目前的临床制备技术无法脱离‘个体化’，而产品本身的生产成本也无法通过治疗更多患者摊薄，再加之国内环境尚不足以支撑分段生产，制备成本当然也就居高不下。所以从现阶段来说，企业还很难承受像其他药物一样那么大幅度的降价，这也就使其在医保谈判中失去了先机。” 02 四种“解法”：商保、国产、出海和通用型CAR-T 虽然从当前来看，CAR-T进医保有一定难度，但医保作为国内药品的最大支付端，一直是CAR-T疗法希望依靠的大树。 图3.2021-2023年国内CAR-T整体销售情况及增速（数据来源：药智数据） 这得从两方面来看，一方面是营收压力需要通过医保来缓解。以药明巨诺为例，其目前只有瑞基奥仑赛注射液这一款上市产品，2021年至2024年上半年收入分别为3079.70万元、1.46亿元、1.74亿元和8681.50万元，营收增速明显放缓。另一方面则是因为入医保不仅能解决支付问题，同时还可以解决入院、市场教育以及产品推广问题，而这都可以为企业节约大量成本，反过来也会促使CAR-T打开一部分降价空间，可谓双赢。 只不过，当医保渠道收紧，眼前的这些现阶段都很难兑现。那么，还有无其他破局之道呢？ 通过整合分析，动脉网总结了四条可行路径，其中第一条就是探索多元化支付机制。据悉，在新一轮医保谈判结果公布之前，国家医保局通过发文、发布会等方式向外界传递出一个重要信息，即医保将采取措施推动商业保险公司发展，健全“1+3+N”的多层次医疗保障体系。按照医保部门所说，这些助力商保措施包括用医保数据赋能商业保险公司，医保基金与商业保险同步结算等。这意味着从顶层设计的角度，已经在推动商业健康险的落地了。 事实上，在医保无法为CAR-T“买单”的大背景下，全力渗透商保早已成为行业共识。据不完全统计，阿基仑赛已被纳入100个省市的城市惠民保，备案的治疗中心已达150家；纳基奥仑赛已被纳入河北省惠民保，可实现80%的支付报销范畴；瑞基奥仑赛则已被列入75个地方政府的补充医疗保险计划；而此次唯一未向医保提交申请的伊基奥仑赛，也在同期选择进入了2025年“江苏医惠保1号”。 而在这个基础上，为进一步扩大市场覆盖率，CAR-T还在探索按疗效付费、分段付费的支付逻辑。今年年初，复星凯瑞就打响了CAR-T疗法按疗效付费“第一枪”，按照计划，符合条件的患者在使用阿基仑赛治疗后，若未能达到完全缓解（CR），原本120万一针的CAR-T治疗将获得最高60万元人民币的返还。效果也立竿见影，在推出近9个月的时间里，使用患者数量比去年大幅度增加，接近200位患者入组该项目。 第二条路则是推动全链条国产化。今年3月，《自然》期刊一篇文章披露，印度一家企业ImmunoACT利用本土化低廉的生产优势，大大降低了CAR-T原材料、设备和人工三方面成本，最终实现了CAR-T单次治疗费用仅20-30万元。 图4.印度NexCAR19疗效数据（数据来源：ImmunoACT官网） 这无疑为国产CAR-T提供了思路。据业内人士讲述，目前CAR-T产品在生产环节已逐步国产化，6款获批CAR-T产品中，国产比例超过一半，而随着这一趋势逐步演变，后续CAR-T产品生产成本将有望下调。不过，他也强调，CAR-T产品无论是工艺还是物料变化，都需要经过严格审批，因此国产化并不能立马见效，而是一个漫长的过程，并且要实现全产业链国产化，才能真正大幅压缩生产成本，从而为低定价让出空间。 第三条路是出海。2023年12月，阿斯利康以12亿美元买下亘喜生物，这是我国医药企业首次被MNC完全收购。亘喜生物来头并不小，其拳头产品CD19/BCMA双靶点CAR-T疗法GC012F将CAR-T技术延伸至自免领域，并取得了不俗的临床疗效，但由于迟迟没有商业化，因此在美股较为低迷，市值一度大跌91%。而在这种情况下，被收购无疑是一个不错的选择，依托阿斯利康的海外渠道和资源，其产品或将很快推向市场，而亘喜生物也将借此实现“扭亏为盈”。 图5.FDA批准的6款CAR-T 2023年营收及增速（数据来源：智通财经） 同样是在CAR-T领域，传奇生物近期也被传收到MNC天价并购邀约，而其重磅产品西达基奥仑赛刚好就是成功的出海案例。2017年年底，传奇生物与强生达成合作，共同开发并销售西达基奥仑赛注射液，2022年该产品在美上市，上市第一年销售1.33亿美元，2023年销售额飙升至5亿美元，同比增长276%。值得一提的是，西达基奥仑赛海外销售权益双方对半平分，这意味着传奇生物将因此获得丰厚收入。而在当前出海热潮下，更多CAR-T企业或将涌入潮流之中，并借此打开变现渠道。 最后一条路则是在技术上进行迭代，即专注通用型CAR-T疗法。前文提到，目前全球已上市的CAR-T产品均为自体CAR-T，因为其极具“个性化”，所以生产成本极高，并且其长期局限于血液瘤适应症，市场可及性非常小。 通用型CAR-T则有可能改变这一局面，因为其最大的优势就在于能做到“现货供应”，单次生产可治疗100多名患者，这将极大削减生产成本。据第三方数据统计，通用型CAR-T凭借规模化生产优势，预计可将耗材总成本从6万美元降至2000美元，将QC费用从3万美元降至1000美元，从而将生产成本从定制自体CAR-T疗法的近10万美元降低至4460美元。 不过，通用型CAR-T目前也面临着不同程度的研发挑战，比如移植物抗宿主病、宿主抗移植物反应以及疗效持久时间等。即便如此，对于正处于商业化困境的CAR-T来说，这也是一个极为可行的选择，当前不少企业已经在为此发力。 事实上，以上提到的四种路径都有利有弊，究竟要如何选择才能使其利益最大化，还是要根据自身产品情况以及行业变化来综合考量。但有一点可以确定的是，在医保渠道遇阻，以及资本寒冬的当下，CAR-T的商业化已经迫在眉睫。 03  同“路”但不同命 今年是医保谈判的第7年，在过去7年间，医保累计新增835个药品，共为患者减负超8800亿元。而在这一进程之中，医保对于创新药的支持力度持续增大，4年时间里医保基金对创新药支出增长大约15倍，且占总支出的比例也在显著提升。 事实上，当前普遍面临生存压力的创新药对医保也有较强的依赖。对此，某资深人士向动脉网表示，“从某种程度来说，能不能进入医保可能决定了一家本土创新药企的生存。这是因为谈进了，通常放量明显，商业化也能顺利开展，有了收入也能更好反哺到研发；而如果进不去，通常就意味着失去了进医院的机会，放量和商业化便无从谈起。” 但同时也要意识到，创新药当前要进入医保并不容易。这是因为医保在过去更多的是为仿制药服务，虽然近几年随着创新药崛起，医保逐渐放大了准入闸口，纳入了不少创新药，但其核心仍然是“保基本”，再加上当前医保基金吃紧，对于创新药的托举自然会愈发吃力。 于是，像CAR-T疗法这类天价创新药，虽然其代表了某一领域的尖端技术，同时也在临床上证明了其疗效，但仍然避免不了被挡在医保门外。不过，也有特例。据悉，在过去7年医保进程中，先后有近30种“天价药”顺利挤进国家医保目录。 在这之中，让人印象最为深刻的当属诺西那生纳注射液，其在2021年进入医保，当时市场定价超过70万一针；而在同一年，用于治疗法布雷病的特效药瑞普佳也顺利进入医保，该疾病每年需花费近150万元。今年同样有典型案例，比如拉罗替尼，作为全球首个不分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药，其在美国的定价高达32800美元/月，一年药费超过260万元；另外还有瑞普替尼，作为新一代抗癌药，其月费也高达26万元。 图6.部分“天价药”进入医保之后降价情况（数据来源：公开资料） 事实上，其能够进入医保，很重要的一点就是其采取了积极的降价策略。以拉罗替尼为例，其进入医保后的中标价格为31500元（胶囊）和5625元至11250元（溶液）‌，降幅比例超过70%。所以，对于CAR-T疗法来说，想要捅破医保这层窗户纸，通过技术迭代和生产方法升级来实现降价永远是第一选择。 当然，这注定是一场持续的技术挑战。 参考资料： 1.《四度无缘谈判桌，“天价抗癌药”纳入医保为何难》——第一财经； 2.《医保，是国产创新的“救命药”？》——虎嗅； 3.《肿瘤特效药CAR-T再次无缘医保》——新浪医药。 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台