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2022年
HER2 ADC
HER2
ADC营收发布,
HER2
靶向药如何破局
2023-02-03
·
药研网
抗体药物偶联物
临床3期
ASCO会议
申请上市
临床1期
2023年1月17日,
恒瑞医药
子公司
盛迪亚
旗下的
HER2
ADC药物注射用SHR-A1811获批临床,用于治疗
HER2低表达乳腺癌
HER2
低表达乳腺癌。2022年12月,
正大天晴
首个ADC
TQB2102
获批临床,靶向
HER2
,用于治疗晚期恶性肿瘤。2022年10月,
Ambrx
宣布由于
HER2
激烈的竞争,放弃核心管线
HER2
ADC的开发,将重点转向
PSMA
ADC药物。
HER2
靶点一直是近几年的研发热门,在这个赛道上有企业加入,也有企业放弃,至今已有上百款药物瞄向
HER2
,竞争尤为激烈,同时又有“神药”
DS
-8021的正面压制。01
DS
-82012019年,
DS-8201
DS
-8201于美国获批上市,治疗
HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌,凭借优异的疗效开启了
乳腺癌
治疗的新时代,与此同时,
DS-8201
DS
-8201的问世让更多药企纷纷涌入ADC的赛道。之后,
DS-8201
DS
-8201相继拿下了
胃癌
和
肺癌
适应症。2022年ASCO年会上,
DS-8201
DS
-8201治疗
HER2低表达乳腺癌
HER2
低表达乳腺癌的3期临床结果公布,一时技惊四座,掌声雷动,
DS-8201
DS
-8201打破了
乳腺癌
“阴阳两分”的局面,正式拿下了
乳腺癌
的圣杯。此后,一三共在
乳腺癌
领域做了全面布局规划,其他的
HER2
靶向药攻破
乳腺癌
领域变得更加困难。另外,
DS-8201
DS
-8201并不满足与现在的成果,除了
乳腺癌
,
肺癌
和
胃癌
,
DS-8201
DS
-8201还在进行针对泛癌种的临床试验,包括
结直肠癌
、
子宫癌
、
胆道肿瘤
、
胰腺癌
等。面对
DS-8201
DS
-8201的强力攻势,以及上百种药物的激烈竞争,
HER2
靶向药该如何突围。02以量换价
DS-8201
DS
-8201的问世和其优异的疗效,让
罗氏
的
T-DM1
逊色不少,2022年
DS-8201
DS
-8201全年营收约12.6亿美元,同比上涨超190%(2021年4.26亿美元),增长显著。而
罗氏
的
T-DM1
全年营收20.8亿瑞士法郎,虽仍然高于
DS-8201
DS
-8201,但同比(CER)增长7%,相较于2021年16%的增长率疲态渐显。去年,
罗氏
宣布
T-DM1
降价,降价幅度超50%,企图通过降价来抢夺市场。同时,
荣昌生物
的
维迪西妥单抗
于2022年纳入国家医保目录,用于
胃癌
治疗,近期,
尿路上皮癌
也被纳入医保。据2022年报预告显示,2022年
维迪西妥单抗
的销售收入实现了快速增长。03药物创新在一些企业还在me-too的时候,很多企业开启了新思路,如双抗ADC药物。双抗ADC分为两大类:双靶点ADC(如
MUC1
/
EGFR ADC
)和双表位ADC(如
HER2
/
HER2
ADC)。双抗ADC相较于单抗ADC,能产生更好的内化,降低对正常组织的毒性,并增强
肿瘤
靶向性和杀伤效果,以及解决耐药性问题。双抗ADC偶联过程目前布局
HER2
双抗ADC的企业多为靶向
HER2
双表位:ZW49ZW49是目前进展最快的,是用Azymetric和ZymeLink技术平台研发的双抗ADC,靶向ECD4和ECD2两个不同的
HER2
表位,通过可切割的二硫化物连接子偶联
ZW25
双抗和
auristatin
载荷。
ZW49
的临床I期旨在确定
ZW49
的MTD和RD,并评估其在治疗
局部晚期或转移性HER2表达癌症
HER2
表达癌症患者中的安全性和耐受性。此前的临床前研究表明,与
曲妥珠单抗
ADC相比,
ZW49
具有更快速和更好的内化效率。在低表达到高表达
HER2
的
肿瘤
模型中,均观察到显著的抗
肿瘤
效果,效果优于
T-DM1
。但从最新公布的治疗
HER2+乳腺癌
HER2
+乳腺癌13%的ORR来看,
ZW49
还有待努力。TQB2102TQB2102是
正大天晴
自研的一款
HER2
双抗ADC,靶向
HER2
两个非重叠表位ECD2及ECD4,也是
正大天晴
首个ADC药物,载荷采用氘代DXd。
注射用TQB2102
静注入血后,抗体部分与
HER2阳性肿瘤
HER2
阳性肿瘤细胞表面ECD2、ECD4结合,ADC复合物经细胞内吞并转运到溶酶体,连接子经酶切后释放出小分子药物,导致DNA损伤和细胞死亡。体外研究显示:
注射用TQB2102
可抑制
HER2
信号通路,具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用,并且小分子药物能通过旁杀效应杀死相邻细胞。非临床研究表明:注射用
TQB2102
可以显著抑制
HER2低表达的人胰腺癌
HER2
低表达的人胰腺癌细胞、中表达的人
乳腺癌
和
肺癌
细胞、高表达的人
乳腺癌
细胞和人
胃癌
以及T-DM1耐药细胞株的增殖,体内可抑制上述
肿瘤
在裸小鼠上的生长。JSKN003JSKN003为新型靶向
HER2
双表位的ADC,由
康宁杰瑞
利用特有的糖定点偶联平台自主研发,将抗体分子KN026重链糖基经过点击化学反应获得DAR值约为4的定点修饰抗体偶联物。
JSKN003
相比同类药物具有更强的内吞活性和旁观者效应以及更好的血清稳定性,有效地扩大了治疗窗口。在
HER2
高表达和低表达细胞(CDX+PDX模型)中均表现出良好的安全性特征以及与
DS-8201
DS
-8201相似的疗效。
轩竹生物
的
KM501
则主要靶向
HER2中低表达的肿瘤
HER2
中低表达的肿瘤,据称对标
DS-8201
DS
-8201。04适应症差异化从目前公开资料可见,
HER2
靶向药的主要适用症多数集中在
乳腺癌
、
胃癌
、
肺癌
,但这些适应症早已有
DS-8201
DS
-8201领先在前。虽然一三共和合作者
阿斯利康
在多个适应症上均有布局,但还有一些他们未曾接触的适应症,如
尿路上皮癌
,
头颈部肿瘤
,
胶质母细胞瘤
等。
尿路上皮癌
如
荣昌生物
RC48
,
多禧生物
DX126-262
,
美雅珂
的
MRG002
等。
多禧生物
自研的新一代ADC药物
DX126-262
还有靶向
HER2
的CAR-T疗法,用于治疗
胶质母细胞瘤
。值得一提的是,
科伦药业
的
A166
涉及的
实体瘤
适应症非常广泛,公开资料显示,适应症多达30多种,超过了
DS-8201
DS
-8201在研的适应症。
A166
与
DS-8201
DS
-8201适应症对比(来源:智慧芽)05正面对决
科伦药业
的
A166
是第三代
HER2
ADC,通过蛋白酶可裂解linker将新型毒素分子(Duo-5,微管蛋白抑制剂)定点偶联至
曲妥珠单抗
。2022年ASCO年会上,
A166
用于经过多线治疗的
HER2+乳腺癌
HER2
+乳腺癌患者的I期剂量扩展研究数据中,4.8mg/kg组ORR为73.9%,mPFS为12.3个月,不良反应可控。对比
DS-8201
DS
-8201,同适应症的ORR为60.3%,mPFS为19.4个月,
A166
初步数据上显示了不错的疗效。还有,
Ambrx
和
新码生物
合作的
ARX788
,虽然
Ambrx
放弃了,但
新码生物
似乎并未放弃。
ARX788
的抗体部分
曲妥珠单抗
的重链有对乙酰苯丙氨酸(
pAF
)121 和对乙酰苯丙氨酸(
pAF
)114两个插入的非天然氨基酸,
pAF
上的酮官能团与载药
微管蛋白
抑制剂 AS269 的羟胺基团特异性结合形成肟键,从而产生均质的 ADC 药物,
pAF
-肟键极其稳定,不可切割,体内代谢产物仅有
pAF
-AS269,而无游离毒素 AS269,该代谢物可以被
HER2
阳性细胞高效内吞和释放,从而极大提高了有效性与安全性,平均DAR为2。12月9日,最新II期临床数据公布,结果显示ORR为71.4%(5/7),确认的ORR为57.1%(4/7),DCR为100%,中位
ARX788
治疗时间为7.2个月(研究尚在进行中)。结果表明
ARX788
在接受过
T-DM1
治疗的
HER2阳性晚期乳腺癌
HER2
阳性晚期乳腺癌患者中表现出优秀的抗
肿瘤
活性,此前针对
HER2阳性实体瘤
HER2
阳性实体瘤患者的I期临床研究也表明,针对既往接受过
T-DM1
和
DS-8201
DS
-8201 治疗失败的患者,
ARX788
仍能带来临床缓解。也就是说,未来
ARX788
可能在
DS-8201
DS
-8201和
T-DM1
治疗失败的患者中发挥作用。此外
ARX788
安全性方面也是可控的,没有报告与药品有关的严重不良反应(SAE),没有报告
肺炎
/
间质性肺部疾病
,要知道
DS-8201
DS
-8201除了喜树碱类药物表现出的胃肠道毒性外,还会引发
间质性肺病(ILD)
或
肺炎
重大不良事件。此前有相关研究表明,在所有剂量和
肿瘤
类型中,
DS-8201
DS
-8201治疗发生药物相关
ILD
/
肺炎
的总发生率为15.4%。(新研究揭示
DS-8201
DS
-8201安全性堪忧)面对让人担忧的
ILD
问题,这也给了其他
HER2
靶向药超越的契机。06联合疗法目前,包括
DS-8201
DS
-8201在内的多款药物正在尝试联合疗法。ADC通常的联合给药策略:此外,
恒瑞
还有多款DXd系列的me-too药物,在这里不多加赘述,总结来说,多家企业通过不同方面的差异化及改进不断在寻求突破,
DS-8201
DS
-8201不会是
HER2
的终点,它让我们看到了
HER2
靶点以及ADC更多的可能性,也促使着众多医药人不断的创新与前进。扫码查询现货细胞系往期推荐2023开年裁员丨并购丨倒闭:
赛诺菲
、
辉瑞
、
安进
等多家大厂裁员中国基因编辑, 合成生物学等7项技术将被禁止/限制出口!21.5亿美元!
Synaffix
两天达成两项ADC合作,获“最佳ADC平台技术”奖点击下方“药研网”,关注更多精彩内容
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机构
Amgen, Inc.
Roche Holding AG
荣昌生物制药(烟台)股份有限公司
[+14]
适应症
HER2阳性实体瘤
胶质母细胞瘤
实体瘤
[+16]
靶点
HER2
PSMA
DS
[+4]
药物
Zanidatamab Zovodotin
TQB2102
德曲妥珠单抗
[+11]
标准版
¥
16800
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