Konzeption und Zwischenergebnis der Therapiestudie ALL-BFM 90 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie bei Kindern und Jugendlichen: Die Bedeutung des initialen Therapieansprechens in Blut und Knochenmark

4区 · 医学

Article

作者: Ritter, J. ; Dopfer, R. ; Havers, W. ; Sauter, S. ; Frey, E. ; Bender-Götze, C. ; Welte, K. ; Odenwald, E. ; Dörffel, W. ; Wörmann, B. ; Harbott, J. ; Reiter, A. ; Riehm, H. ; Kühl, J. ; Henze, G. ; Schrappe, M. ; Treuner, J. ; Richter, R. ; Zintl, F. ; Ludwig, W.

In the ongoing trial ALL-BFM 90 for the treatment of childhood non-B cell acute lymphoblastic leukemia (ALL) 1468 unselected patients (pts) were enrolled from 84 centers in Germany and Switzerland from 4/90 to 12/93. Based on the results of the previous trial ALL/NHL-BFM 86 this treatment program focused especially on therapy modifications for average (MRG) and high risk (HRG) pts, on the evaluation of therapy response for prognosis, and on the identification of high risk pts by molecular genetics. For average risk pts consolidation therapy was intensified by the addition of L-asparaginase (L-ASP) on a randomized basis. In HRG induction and consolidation therapy was modified by introduction of early intensification elements that had proved to be effective in relapsed pts. This patient group was randomized for the evaluation of the effects of G-CSF administered in the intervals between the intensification elements. Distribution of the 1376 eligible pts into the three treatment arms SRG (standard risk), MRG, and HRG was as expected (17 pts not yet assigned): 385 pts (28.0%), 834 pts (60.6%), and 140 pts (10.2%), respectively. Treatment consisted of the 8-drug induction (Protocol I), consolidation (Protocol M), reinduction (Protocol II), and maintenance therapy (total therapy duration 24 months). The drug doses and combinations were only slightly modified compared to the previous study ALL-BFM 86 with the exception of the randomized L-ASP containing arm MRG-2 (Protocol M-A) and group HRG. Preventive cranial irradiation was reduced to 12 Gy and applied to MRG and HRG pts only. As in study ALL-BFM 86, the initial response to a 7-day exposure to prednisone and to the first intrathecal injection of MTX at diagnosis was evaluated at day 8 of treatment with regard to blast count in peripheral blood (PB). In addition, pts were now investigated for the presence of blasts in the bone marrow (BM) at day 15 of treatment to compare the prognostic power of both response parameters. Identification of translocation t(9; 22) and/or BCR-ABL rearrangement characterized a small subgroup of pts that were not detected by poor initial therapy response. These pts were enrolled in HRG for more intensive treatment including allogeneic bone marrow transplantation (BMT). After a median observation time of 22 months, the overall probability for event-free survival (p-EFS) is 82 +/- 2%. 11 pts (0.8%) died before complete remission (CR) was achieved, 15 pts (1.1%) died while in CR for reasons other than relapse.(ABSTRACT TRUNCATED AT 400 WORDS)

Materials

Effect of Magnetorheological Grease’s Viscosity to the Torque Performance in Magnetorheological Brake

Article

作者: Nazmi, Nurhazimah ; Abdul Kadir, Khairul Anwar ; Mohamad, Norzilawati ; Nordin, Nur Azmah ; Adiputra, Dimas ; Mazlan, Saiful Amri ; Shabdin, Muhammad Kashfi ; Ubaidillah ; Mohd Yusuf, Shahir

Recently, magnetorheological grease (MRG) has been utilized in magnetorheological (MR) brakes to generate a braking torque based on the current applied. However, the high initial viscosity of MRG has increased the off-state torque that led to the viscous drag of the brake. Therefore, in this study, the off-state viscosity of MRG can be reduced by the introduction of dilution oil as an additive. Three samples consist of pure MRG (MRG 1) and MRG with different types of dilution oil; hydraulic (MRG 2) and kerosene (MRG 3) were prepared by mixing grease and spherical carbonyl iron particles (CIP) using a mechanical stirrer. The rheological properties in the rotational mode were examined using a rheometer and the torque performances in MR brake were evaluated by changing the current of 0 A, 0.4 A, 0.8 A, and 1.2 A with fixed angular speed. The result shows that MRG 3 has the lowest viscosity which is almost 93% reduction while the viscosity of MRG 2 has lowered to 25%. However, the torque performances generated by MRG 3 were highest, 1.44 Nm, when 1.2 A of current was applied and followed by MRG 2 and MRG 1. This phenomenon indicated that the improvement of torque performances was dependent on the viscosity of MRG. By reducing the viscosity of MRG, the restriction on CIP to form chain formation has also decreased and strengthen the torque of MRG brake. Consequently, the utilization of dilution oil in MRG could be considered in MR brake in near future.

项与 MRG-002(Medregen) 相关的新闻（医药）

2023-09-04

·Insight数据库

盘点 | 国内药企 ADC 管线布局

据 Insight 数据库显示，当前国内企业参与布局的 ADC 项目已经超过 400 个。10 家国内药企公开布局了 9 个以上 ADC 项目；9 家企业有超过 5 款 ADC 项目进入临床…本文选取 6 家企业，对其 ADC 布局简要概览。国内药企 ADC 项目布局数据来源 Insight 数据库，截至 2023 年 9 月 4 日；仅统计国内药企已公开项目，排除非积极和类似药项目；篇幅有限，仅统计 ADC+ISAC 管线数量（含临床前）≥4 的企业，按母企业维度聚合恒瑞医药恒瑞早在 2013 年就曾对恩美曲妥珠单抗生物类似药开始过探索，2017 年申报首款自研 ADC 创新药。不过 2021 年起是他们 ADC 项目推进的高峰期，那一年有 4 款 ADC 申报并进入临床试验。目前，恒瑞是国内临床阶段 ADC 项目最多的企业。*以上最早布局时间以首次申报临床计恒瑞活跃中的 ADC 新药管线主要采用可裂解多肽连接子，载荷则使用喜树碱衍生物 SHR9265。进展最快的代表性 ADC 就是 HER2 ADC 瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811），已经针对 HER2 高表达和低表达乳腺癌都启动了 III 期临床。瑞康曲妥珠单抗此前在 2023 AACR 中公布了实体瘤 FIH 临床数据，业内认为初步展现出 BIC 潜力，值得期待。不过尚处早期，还需要后续临床结果的披露以证明实力。2023 ESMO 将进一步公布非乳腺癌实体瘤数据。（AACR 数据回顾 >> AACR 进行中！恒瑞 2 款 ADC 新药表现如何？）2023 AACR 数据截图来自：AACR 官网从靶点布局来看，目前热门靶点：HER2、TROP2、CLDN18.2、HER3，恒瑞均已将相应项目推入临床；此外临床阶段项目还涉及 Nectin-4、CD79B；临床前管线涉及 B7-H3、PSMA、CEACAM5 等靶点，布局非常全面。在抗体偶联药物之外，免疫刺激抗体偶联物（ISAC）也有布局。在本周末举行的 WCLC 上，恒瑞还将介绍一款新的 c-Met ADC，代号为 HRA00129-C004，摘要已提前披露。c-Met 也是 NSCLC、GC、CRC 等多种实体瘤中的高表达靶点。HRA00129-C004 与恒瑞其他 ADC 同样采用 TOP1 异构酶抑制剂 SHR9265 为 payload，有望相较采用 MMAE 载荷的当前同靶点最快 ADC、艾伯维的 Telisotuzumab vedotin 带来更优安全性。科伦药业科伦药业和默沙东已经达成深度合作。从 22 年 5 月的 TROP2 ADC 开始，双方迄今已就 10 款 ADC 管线合作开发，交易总额超过百亿美元。科伦的 ADC 项目是默沙东自 K 药之后在肿瘤领域押下的另一把重注，被寄予厚望。同时在药企开始广泛探索 PD-(L)1 + ADC 联合疗法的当下，与拥有 K 药的默沙东达成合作也有望助推科伦 ADC 管线开发，扩大竞争优势。科伦与默沙东之间的医药交易截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）科伦在 ADC 领域已公布的靶点布局包括：HER2、TROP2、CLDN18.2、Nectin-4，但从与默沙东的合作而言，还有后 7 款 ADC 隐藏在冰山之下，值得期待。在平台技术布局上，科伦有三套 linker 和毒素，主要是针对不同靶点表达情况、不同抗体理化性质，改善 ADC、毒素分子的 PK 性质，调整 linker 的稳定性，从而在疗效和安全性上带来提升。目前已经进入临床的项目主要基于前两套 linker 和毒素。如 HER2 ADC A166，采用 Duostatin 5 这一高毒 payload，以及可裂解的缬氨酸-瓜氨酸 linker，更加稳定；而 TROP2 项目 SKB264 则采用另外一套 linker 和 payload，linker 为可裂解的二硫键连接子，payload 为中毒性的拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂，是科伦在 Belotecan 的结构基础上改造而得的 T-030。科伦此前在投资者交流中表示，第三套 ADC 技术预计 2024 年初进入临床研究，人体数据会根据临床研究进展逐步公开，可能会因为合作方要求等因素调整研究内容和进度。乐普生物乐普生物拥有 11 条 ADC 管线，其中 5 款在临床开发中，HER2 ADC MRG002 和 EGFR ADC MRG003 已经在 23 年 1 月和 22 年 12 月陆续进入 III 期临床开发状态。乐普的 ADC 管线主要来源于收购而来的子公司美雅柯，多采用可裂解的缬氨酸-瓜氨酸 linker 和 MMAE 载荷；临床阶段的另有 1 款来源于与康诺亚的合作。其中有 2 款已经被国内 CDE 纳入突破性疗法当中：MRG003、CMG901。乐普生物 5 款临床阶段 ADC 详情概览：靶点、连接子、载荷、适应症在研进度截图来自：Insight 数据库网页版此外值得一提的是，MRG003 也是国内企业进展最快的 EGFR ADC，唯一一款已经开展 III 期临床研究；全球范围来说也是如此，此前艾伯维也有同靶点 ADC 开发，不过遗憾告败。全球临床 II 期及以上的 EGFR ADC截图来自：Insight 数据库网页版信达生物8 月，信达的第 5 款 ADC 启动临床。这是一款 B7-H3 ADC，代号为 IBI129。除 IBI129 外，信达另有 IBI354、IBI130 均处于 I/II 期临床阶段、IBI343 则正在开展 I 期临床，此外，与赛诺菲合作开发的 CEACAM5 ADC 药物 IBI126 (Tusamitamab ravtansine）当前已处于 III 期临床阶段。从靶点来看，除布局热门靶点 HER2、TROP2、CLDN-18.2 以外，也在差异化布局 CEACAM5、B7-H3。信达临床阶段 ADC截图来自：Insight 数据库网页版映恩生物映恩生物也深耕 ADC 领域，布局甚广，当前有 10 条 ADC 管线，3 条 ISAC 管线。平台技术而言，开发了包含 DITAC、DIMAC 和 DISAC 在内的多个具有独立知识产权的 ADC 技术平台。映恩生物 ADC+ISAC 管线概览截图来自：Insight 数据库网页版映恩同样与海外知名药企达成不止一笔 ADC 合作。2023 年 4 月，映恩生物将两款 ADC 新药 DB-1303 和 DB-1311 的大中华区外全球权益授予 BioNTech，获得 1.7 亿美元预付款及一定比例的销售分成，交易总金额超过了 15 亿美元。8 月又与 BioNTech 再次合作，实现第 3 款 ADC 药物 DB-1305 的对外授权，该药靶点为 TROP2。截图来自：映恩生物官方资料，下同DITAC 是第三代 ADC 技术平台，该平台开发的产品具有优越的全身稳定性和持续的肿瘤选择性药物释放，载荷可渗透至肿瘤周边组织实现旁观者杀伤效应，毒素脱落可实现快速全身清除，基于此实现有效性和安全性的更好平衡。DB-1303、DB-1305、DB-1310、DB-1311、DB-1312 这 5 款 ADC，均基于 DITAC 平台开发。DB-2304、DB-2306 两款 ISAC，则基于 DIMAC 平台开发。荣昌、石药、翰森… 国内知名药企争相竞逐 ADC 赛道实际上，在国内药企布局的 400+ 个 ADC 项目中，一文总归是难以写尽的。如荣昌生物，开发出了首款获批上市的国产 ADC 新药维迪西妥单抗，现在也仍有另 3 款 ADC 在临床研发中：RC108（c-MET）、RC118（CLDN18.2）、RC88（MSLN）。石药集团，ADC 上也实现了 2 笔海外授权交易，针对 SYSA1801 和 SYS6002。翰森制药，ADC 正是其今年生物药领域的重点攻略方向，B7-H4 ADC HS-20089 目前处在同靶点全球第一的位置，B7-H3 ADC HS-20093 也处于全球第一梯队。百利天恒，管线内进展最快的 ADC 药物为 EGFR/HER3 双抗 ADC BL-B01D1，从靶点组合和已公布数据潜力上都值得期待。还有布局 7 款 ADC 的华东医药、5 款 ADC 的复宏汉霖，在授权出海上同样实现突破的礼新医药、启德医药……各家 pharma 也好、biotech 也好，从多样化的药物设计和靶点布局中我们可以看到，国内药企或能在新的 ADC 时代中崭露头角，扮演越来越令人瞩目的角色，而真正的技术创新、真正的 BIC 必将走向世界。实际上，近两年以来 ADC 领域频繁发生的重磅对外授权，也佐证这一点。封面来源：站酷海洛 plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

抗体药物偶联物AACR会议生物类似药临床3期临床1期

2023-07-31

·生物制品圈

谈一谈ADC的毒性问题！

截至目前，关于ADC在实体瘤中的毒副作用及防范措施，已知如下：①ADC的适应症正在迅速扩大，逐渐从晚期阶段转向早期阶段，从单一疗法转向联合策略。②大多数ADC的毒性特征与其有效载荷的细胞毒性相似。③某些ADC也可以观察到非常规和潜在的危及生命的毒性，需要对这些事件有更多的了解，并优化诊断和管理实践。④业界正在寻求多种药理学修饰策略以试图改善ADC的耐受性，包括抗体部分，接头和/或细胞毒性有效载荷的分子改变。⑤在随机试验中探索不同剂量以及研究适应反应的剂量策略可以优化ADC的使用，这可以最大限度地提高其对每种适应症的治疗价值。⑥目前正在进行广泛的努力，以确定接受ADC治疗的患者的毒性生物标志物，并开发能够预测和/或早期发现毒性的诊断工具。 01 已获批实体瘤ADC：结构、主要毒性、原因解读到目前为止，FDA和EMA已批准六种ADC药物用于实体瘤患者。下图描述了每种ADC的组成（就靶向抗原，单克隆抗体类型，有效载荷和接头而言）、目前批准的适应症、每种药物观察到的最常见毒性（如图1和表1）。每个ADC的不良反应特征通常是靶向和脱靶效应的混合，后者通常决定最大耐受剂量。在许多ADC中不同程度地观察到的常见不良反应包括疲劳，脱发，血细胞减少和胃肠道紊乱。图1：目前获批于实体瘤的ADC结构和主要毒性（图注：CINV，化疗引起的恶心和呕吐；GGFG，Gly-Gly-Phe-Gly；DAR，药物与抗体的比例；DXd，deruxtecan；ILD，间质性肺病；MCC，马来酰亚胺甲基环己烷-1-羧酸酯；MMAE，单甲基auristatin E；TOPO1，拓扑异构酶1；Trop2，滋养层细胞表面抗原2；VCit，缬氨酸瓜氨酸。）表1 ：FDA批准的ADC在实体瘤患者中的毒性（表注：ADC，抗体-药物偶联物；AE，不良事件；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸转氨酶；DXd，deruxtecan；FRα，叶酸受体-α；GGFG，Gly-Gly-Phe-Gly；HR，激素受体；ILD，间质性肺病；MCC，马来酰亚胺甲基环己烷-1-羧酸酯；MMAE，单甲基auristatin E；NSCLC，非小细胞肺癌；TNBC，三阴性乳腺癌；Trop2，滋养层细胞表面抗原2。a仅批准。b包括三例与治疗相关的死亡。c. Data仅在会议摘要中提供。）鉴于分子量较大，ADC通常通过静脉注射给药。体内实验的数据表明，这种给药途径可能与某些ADC的活性降低和严重的皮肤毒性有关。注射后，理想地ADC应当在循环中保持完整，并且仅在靶向肿瘤细胞内或附近释放其细胞毒性有效载荷。ADC结构的微小改变通常会导致药物的药代动力学和/或药效学特征发生巨大变化（表2）。注射后，ADC通常作为完整ADC（>组成的90%），未结合药物（或药物接头）和解离抗体的动态混合物在血流中循环。从循环中，ADC逐渐扩散到身体组织的间质空间，最终到达靶向肿瘤细胞，估计实体瘤的比例约为0.1%。一旦ADC到达肿瘤微环境（TME），通常认为它会结合癌细胞表面表达的靶抗原，在内体内发生内化，并通过溶酶体中的化学或酶促裂解释放有效载荷，最终导致坏死或凋亡，这取决于有效载荷的作用机制和靶位点达到的浓度。更疏水的有效载荷（例如单甲基auristatin E（MMAE）和exatecan衍生物）能够在细胞内与抗体解偶联后扩散到靶细胞之外，从而对抗原阴性细胞产生“旁观者杀伤”作用，可以增强某些ADC的抗肿瘤活性。这种效应也构成毒性的决定因素：释放的有效载荷也可以通过被动扩散或转运蛋白介导的摄取进入相邻的非恶性细胞，可能导致脱靶细胞毒性。除了传统上公认的肿瘤细胞内靶向有效载荷释放机制之外，某些ADC不需要抗原参与和内化就能释放细胞毒性有效载荷。例如，sacituzumab-govitecan被证明可以在TME内细胞外释放其SN-38有效载荷，这种机制可能解释了这种和其他ADC的活性和毒性。表2 ：ADC毒性的药理学决定因素如上所述，ADC的大多数部分不到达肿瘤细胞，并且通过特异性和非特异性机制的组合逐渐降解，然后消除，包括靶介导的清除，Fcγ受体（FcγR）介导的摄取和/或位于各种组织中的巨噬细胞的胞饮作用。重要的是，在进行降解和排泄之前，利用巯基马来酰亚胺化学物质（占大多数批准的ADC）从ADC释放的有效载荷-连接子复合物可以与血清白蛋白的游离半胱氨酸残基反应，从而产生长寿命的白蛋白-连接子-有效载荷加合物。 02 谈一谈ADC的毒性（从结构入手）ADC具有模块化的结构，对其任何关键组件的微小修改都可能导致临床特征的重大变化（图2）。在本节中将剖析每个ADC成分的相对贡献，以及患者特征在所观察到的毒性类型和严重程度中的作用。图2:ADC毒性的决定因素（图注：Cit，瓜氨酸；谷胱甘肽；MMAE，单甲基auristatin E；MMAF，单甲基auristatin F；Trop2，滋养层细胞表面抗原2。高度稳定的接头与某些不良反应的发生率增加有关，包括眼部毒性，神经毒性或肝毒性，具体取决于特定的药物。）2.1 有效载荷根据ADC开发背后的基本原理，预期靶向抗原将确定药物的毒性特征。但是临床经验表明，与ADC相关的大多数不良事件在频谱、发生率和严重程度上与有效载荷主干相似，并且共享相同有效载荷的不同ADC通常具有相似的毒性特征，而不管目标抗原的差异如何。这些毒性可以大致分为与抗体靶向的抗原无关的脱靶，脱瘤效应，以及由抗体与位于非恶性组织中的同源抗原结合产生的靶向，脱瘤效应。脱靶，肿瘤外毒性在大多数ADC的毒性特征中占主导地位，通常导致类似有效载荷的不良反应特征。ADC的脱靶，肿瘤外毒性的关键机制被认为至少部分与体循环中有效载荷的过早解偶联有关，这导致游离细胞毒性有效载荷扩散到肿瘤外区室。这种有效载荷通常是亲脂性分子，能够渗透质膜并进入非靶向非恶性细胞。如前所述，部分有效载荷也可能与血清白蛋白和其他含有巯基的循环血浆蛋白结合，这可以增加有效载荷-接头复合物的半衰期，并可能导致有效载荷沉积在非恶性组织中。除了荷载从ADC中解离的机制外，还有其他机制被认为介导非恶性细胞对细胞毒性荷载的暴露，包括非特异性内吞作用，在非恶性细胞内完整ADC的内吞作用；以及靶外、受体介导的摄取作用，这是由抗体骨干的Fc区与免疫细胞表达的Fc受体相互作用引起的。后一种机制可能与高度稳定的ADC更相关，这些ADC与荷载的过早解离和释放进入循环有限相关，因此更有可能将完整的ADC遇到非恶性组织。无论机制如何，非恶性细胞对有效载荷的脱靶暴露程度最终决定了药剂的耐受性，使得有效载荷的选择成为任何ADC设计中的关键决策。2.2 链接子如上所述，在接受ADC的患者中导致脱靶毒性的主要机制可能与从缀合物释放有效载荷的时间和定位有关。这些特征在很大程度上取决于接头的稳定性和药理结构，因此可能对ADC的毒性特征产生重大影响。理想的接头足够稳定以将有效载荷递送至预期部位，但也足够不稳定以在肿瘤内或肿瘤附近释放有效量的有效载荷。一般来说，不太稳定的接头导致游离有效载荷较早释放到循环中，细胞毒素峰值浓度较高，典型的化疗相关毒性（如血细胞减少症，脱发和/或胃肠道毒性）增加。更稳定的接头可以导致完整ADC的长时间循环，有效载荷稍后释放。这方面可能解释了某些高度稳定的ADC的特殊毒性特征，其中一些已被发现具有有限的化疗相关毒性，但眼部毒性的发生率出乎意料地高。这些发现表明，在试图确定ADC稳定性时应保持平衡，ADC有效载荷的过度释放和保留都可能导致意外的毒性。除了接头稳定性之外，用于将有效载荷与抗体连接的特定化学物质以及药物与抗体的比率（DAR）都可能对ADC的毒性特征产生影响。2.3 抗体ADC的大部分毒性由接头-有效载荷复合物决定，但是尽管是具有相同有效载荷和接头的ADC，由于靶向，非肿瘤毒性，其不良反应也可能有很大差异。这些事件与特定靶标的参与或有效载荷在表达ADC靶标的非恶性组织中的积累有关，因此根据靶抗原而变化很大。在某些情况下，靶向毒性可能主导ADC的安全性：基于EphA2靶向MMAF的ADC MEDI-547就是这种情况，即使在低剂量下，它也与危及生命的出血和凝血事件有关，这可能与EphA2的靶向参与有关，EphA2是一种与新血管生成有关的受体。为了最大程度地降低这种靶向毒性的风险，需要仔细选择ADC靶标，优先推荐肿瘤细胞（理想高表达）和非恶性细胞（理想低表达或不表达）之间表达的抗原。总体而言，尽管抗体相关毒性通常不会主导ADC的不良反应，但已经观察到几种严重的靶向，肿瘤外毒性或抗体Fc部分介导的毒性。这些观察结果突出了这些化合物作用机制的复杂性以及每个ADC组分与耐受性概况的相关性。2.4 患者相关因素除了在各种ADC中观察到的毒性特征的差异之外，在接受相同ADC的不同患者中发生的不良反应的频谱和等级中也存在相关程度的异质性。多种与患者相关的因素可能会影响这些药物的药代动力学和药效学，包括基线器官功能，合并症的存在，参与ADC代谢或其分解代谢的酶的多态性等。最后，已发现种族会影响ADC代谢：例如，与其他国家的患者相比，日本种族患者的平均血清T-DXd浓度增加了20%，这一发现可能解释了在该患者人群中观察到的ILD发生率较高。 03 与联合用药策略相关的不良反应ADC为联合策略提供了多种机会，目的是实现加性或协同抗肿瘤活性。然而，这些组合还存在增加方案毒性的风险，这可能是由于重叠的不良反应或意外的协同作用。在本节中，我们概括了与不同类别的抗癌剂一起施用的ADC组合的可用毒性数据（表3和表4）。3.1 ADC联合化疗结合不同类型的化疗是克服耐药性和提高治疗效果的既定方法。然而，将ADC与化疗相结合会带来一些与重叠毒性相关的挑战。大多数试验的数据似乎表明，当ADC与传统化疗相结合时，毒性增加不可忽略，这可能是由于ADC有效载荷的脱靶、肿瘤外效应导致的重叠毒性。表3 ：ADC联合化疗在实体瘤患者中的毒性观察（表注：5-FU，5-氟尿嘧啶；ADC，抗体-药物偶联物；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸转氨酶；Dato DXd，datopotamab deruxtecan；DLT，剂量限制性毒性；ILD，间质性肺病；LABC，局部晚期乳腺癌；MBC，转移性乳腺癌；NSCLC，非小细胞肺癌；NR，未报告；T-DM1， ematansine；T-DXd，曲妥珠单抗-德鲁替康。）3.2 ADC联合内分泌治疗内分泌治疗是一种常见的治疗策略，其总体目标是通过阻断激素产生或激素促进肿瘤细胞生长的能力来抑制激素依赖性癌症的生长。这种药剂通常耐受性良好，并且频繁给药于患有乳腺癌或前列腺癌的患者。总的来说，ADC与内分泌治疗相联合似乎与毒性增加无关。3.3 ADC与免疫疗法相结合ADC与化疗具有引发免疫原性细胞死亡的潜力，同时还通过抗体的Fc结构域具有潜在的免疫刺激功能，从而为与免疫检查点抑制剂（ICI）的组合提供了思路。迄今为止，还没有观察到ICI和T-DXd、Dato-DXd或sacituzumab-govitecan的组合具有协同毒性的相关信号。该领域的进一步数据预计来自正在进行的随机III期试验（NCT05629585、NCT05382286和NCT05633654），这些试验有望澄清除T-DM1外将ICI与ADC结合的方案的毒性特征。3.4 ADC与靶向治疗联合在目前批准的ADC中，T-DM1是与靶向制剂联合使用时，具有最多活性和安全性证据的制剂。T-DM1与HER2酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼的组合在Ib期试验中进行了测试，发现其是可耐受的，尽管存在频繁的胃肠道和肝脏毒性。HER2CLIMB-02的 Ib期试验中，T-DM1还与CDK4和CDK6抑制联合进行了测试，没有观察到DLT。在一项纳入转移性TNBC患者的Ib期试验中，将西妥珠单抗戈韦替康与PARP抑制剂塔拉佐帕尼联合使用，导致多发性DLT（大多数入选患者患有发热性中性粒细胞减少症）。最后，在涉及铂耐药性卵巢癌患者的Ib期试验中，评估了将抗VEGFA抗体贝伐单抗添加到米韦妥昔单抗-索拉韦坦辛中，产生了与ADC单独的毒性相当的毒性特征。表4 ：ADC联合其他疗法对实体瘤患者的毒性观察（表注：ADC，抗体-药物偶联物；不良事件，不良事件；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸转氨酶；ET，内分泌治疗；FRα，叶酸受体-α；HR，激素受体；ILD，间质性肺病；NACT，新辅助化疗；T-DM1，曲妥珠单抗ematansine；T-DXd，曲妥珠单抗-德鲁替康；TNBC，三阴性乳腺癌。） 04 优化ADC安全性的新兴策略在临床实践中，已经采取了几种策略来预防或优化管理与ADC相关的毒性（图3）。 4.1 剂量优化策略考虑到与ADC相关的许多毒性的剂量依赖性，人们相当关注剂量和给药方案的优化，试图提高治疗指数。为此，已经采用了五种经典的剂量优化策略，包括体重剂量上限、治疗持续时间上限、剂量频率优化、反应引导的剂量适应和随机剂量发现研究。4.2 优化ADC设计ADC工程和其他优化策略是最大化制剂的疗效和安全性的重要方法。事实上，每个ADC成分的设计创新可以实现药理学特性的微调，并对耐受性产生潜在影响。4.3 抗体部分的创新目前批准和研究的大多数ADC都针对在非恶性组织中不同程度异质表达的靶点。探针-药物偶联物（PDC）的产生提供了一个可能降低靶向、非肿瘤毒性发生率的工程策略的例子。除了掩蔽抗体的结合区之外，目前正在尝试沉默抗体Fc结构域，以减少与免疫细胞Fc介导的ADC摄取相关的脱靶、肿瘤外毒性。另一种改善ADC向肿瘤部位的递送并潜在地降低靶向毒性发生率的策略是将有效载荷与双特异性抗体而不是常规抗体结合。与常规抗体相比，双特异性抗体在肿瘤细胞中具有更高的选择性和更好的内化。4.4 连接子技术的创新目前正在开发多种旨在提高ADC在系统循环中稳定性的策略，以优化安全性。这些方法能够制备具有可预测DAR和有效载荷附着位点的同质ADC，这可能与改善耐受性和更可预测的药代动力学有关。临床前证据表明，这些结合策略可以改善安全性。临床前数据表明，使用该策略开发的ADC保留了活性并改善了药代动力学特性，目前正在进行临床测试。4.5 有效载荷方面的创新为了提高单个有效载荷ADC的治疗指数，已经开发了具有与同一单克隆抗体连接的两种不同类型有效载荷的新构建体。临床前数据已经证实了这种方法的可行性和高抗肿瘤活性，其构建体例如与MMAE和MMAF偶联的HER2靶向抗体和与MMAE及α-鹅膏菌素偶联的FGF2靶向抗体。此外，除了抗微管剂、拓扑异构酶I抑制剂和DNA嵌入剂之外，还正在探索新的有效载荷。这些有效载荷包括其他细胞毒性分子（如拓扑异构酶II抑制剂或抑制转录或翻译的试剂）以及具有非常规有效载荷的ADC，如免疫刺激分子、异源双功能蛋白质降解剂和酪氨酸激酶抑制剂。ADC与有效载荷中和抗体片段的联合给药是另一项旨在提高ADC耐受性的创新。临床前数据表明，当在异种移植物模型中将HER2靶向的基于MMAE的ADC与人源化抗MMAE Fab片段ABC3315联合给药时，化疗相关毒性降低，小鼠模型中体重减轻得到改善，并保留了活性。4.6 药物基因组学识别ADC治疗后发生不良事件风险最大的患者是改善此类患者临床管理的重要一步。总体而言，数据表明，药物基因组参数可能对某些ADC的安全性产生相关影响。随着新型ADC的开发，在设计早期试验时考虑纳入药物基因组图谱可能是一种合理的方法，可以确保安全性不会在特定人群和/或个体间遗传变异中受到过度影响。4.7 诊断工具早期检测和更好地管理ADC诱导的不良事件的另一种潜在方法涉及使用可穿戴生物传感器（WBS）。这些技术的快速发展可能有助于对有风险的患者进行ILD的早期诊断，有助于识别ILD的急性加重，并支持实时临床决策。总结与展望 ADC在一系列实体瘤中改善了传统化疗方案的活性。尽管它们具有理想的靶向作用机制，但大多数ADC仍然具有频繁且有时危及生命的毒性。鉴于其适应症的迅速扩大，对这些不良反应及其管理的认识以及预防和减轻ADC相关毒性的努力至关重要。这些包括在将ADC与其他抗癌药物联合使用时仔细注意协同或重叠毒性的风险，以及在早期疾病中开发和测试新型ADC时的谨慎，其中每个适应症都需要专门平衡风险和收益。ADC设计，药物基因组学测试和WBS的创新，以及通过专门的前瞻性试验对ADC剂量优化的更多关注，可能有助于利用这类极具前景的抗癌药物的潜力，而这类药物仍远未得到充分探索。主要参考文献 [1] Tarantino P, Ricciuti B, Pradhan SM, Tolaney SM. Optimizing the safety of antibody-drug conjugates for patients with solid tumours. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Aug;20(8):558-576. doi: 10.1038/s41571-023-00783-w. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37296177.[2] Jiang, Z. et al. A multiple center, open-label, single-arm, phase II clinical trial of MRG002,an HER2-targeted antibody-drug conjugate, in patients with HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 40, 1102–1102 (2022).[3] Yamaguchi, K. et al. Trastuzumab deruxtecan in anti–-human epidermal growth factor receptor 2 treatment-naive patients with human epidermal growth factor receptor 2-low gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: exploratory cohort results in a phase II trial. J. Clin. Oncol. 41, 816–825 (2023).[4] Nguyen, T. D., Bordeau, B. M. & Balthasar, J. P. Mechanisms of ADC toxicity and strategiesto increase ADC tolerability. Cancers 15, 713 (2023).[5] Hasan, M. M., Laws, M., Jin, P. & Rahman, K. M. Factors influencing the choice of monoclonal antibodies for antibody–drug conjugates. Drug Discov. Today 27, 354–361 (2022).[6] Nicolò, E. et al. Combining antibody-drug conjugates with immunotherapy in solid tumors: current landscape and future perspectives. Cancer Treat. Rev. 106, 102395(2022).[7] Schmid, P. et al. Abstract PD11-08: PD11-08 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + durvalumab (D) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic hormone receptor-negative (HR−), HER2-low breast cancer: updated results from BEGONIA, a phase 1b/2 study. Cancer Res. 83, PD11-08-PD11-08 (2023).[8] Waks, A. G. et al. Phase Ib study of pembrolizumab in combination with trastuzumabemtansine for metastatic HER2-positive breast cancer. J. Immunother. Cancer .

抗体药物偶联物

2023-07-17

·Insight数据库

2023 上半年，国内 32 款生物药新药进入 III 期临床 | 年中盘点

2023 上半年已过去，这半年国内新药开发进展迅速，据 Insight 数据库显示，共有 75 款新药（含改良新）新进入 III 期（含 II/III 期）临床阶段，包括 43 款化药和 32 款生物药。以下，Insight 将对上半年新进入 III 期临床的 32 款生物药新药进行简单梳理。*1）本文提及的「创新药」包含改良新以及进口药；「2023 年新进入 III 期临床」指「2023 年新进入 III 期临床且未报上市，包括 II/III 期临床阶段」。2）文中表格为人工整理，如有纰漏请指正。肿瘤领域：HER2 ADC、双抗、单抗…广泛布局从疾病领域来看，以肿瘤为主，共有 12 款。其中，布局热门大癌种乳腺癌和肺癌就有 6 款，占比 50%，此外，还涉及胃癌、尿路上皮癌、卵巢癌等。2023 年国内新进 III 期临床肿瘤领域产品布局国产 HER2 ADC 迎来爆发期？上半年新进 III 期临床的 3 款 ADC 均聚焦于肿瘤领域，且均靶向 HER2，不过，癌种布局以及治疗线数有差异。此外，布局者均为国产企业。石药 DP303C 以及复星医药 FS-1502 均以 HER2 阳性乳腺癌为目标，前者头对头曲妥珠单抗，而后者则是以 T-DM1 为对照药。此外，FS-1502 治疗线数移至二线。而乐普生物 MRG002 则差异化布局了尿路上皮癌。3 款双特异性抗体：主攻肺癌、乳腺癌两大热门癌种上半年新进入 III 期临床的两款双特异性抗体也在肿瘤领域，且分别针对乳腺癌、肺癌两个热门大癌种。Anbenitamab/KN026 为康宁杰瑞的 HER2 双表位抗体，国内联手石药集团共同开发。百利天恒 Izalontamab（SI-B001）为全球首个进入 III 期临床的 HER3/EGFR 双抗。在 ASCO 2023 大会上公布的 SI-B001 联合化疗二线治疗 EGFR/ALK 野生型非小细胞肺癌的 II 期研究结果显示，在 55 例患者中，可评估的 48 例患者 ORR 为 31.3%，DCR 为 77.1%。NCT05020457 试验结果来自：Insight 数据库网页版（下同）普米斯 PM8002 则为一款靶向 PD-L1/VEGF 双抗，今年上半年启动两项 II/III 期临床，分别针对 EGFR 突变非鳞状 NSCLC 以及一线小细胞肺癌。4 款单特异性抗体：差异化布局 4 个癌种步长制药在今年 4 月，启动开展了 VEGFR2 单抗 BC001 联合紫杉醇二线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的 Ⅲ 期临床研究（登记号：CTR20231207），目标入组 702 人，当前尚未开始招募。默沙东布局的 MK-3475A 由帕博利珠单抗与透明质酸酶组成，为皮下注射剂型。今年 1 月，默沙东在国内启动了 III 期临床 MK-3475A-D77 试验，旨在评估与静脉注射的帕博利珠单抗相比，MK-3475A 一线治疗转移性 NSCLC 成人患者的药代动力学（PK）和安全性。今年 6 月已完成国内首例受试者的入组工作。天境生物来佐利单抗正在开展的 III 期临床试验（登记号：CTR20230090），则首个获 CDE 批准启动的 CD47 抗体在骨髓增生异常综合征（MDS）适应症的 III 期关键注册临床研究，今年 4 月已完成首例患者给药。盛禾生物的 IAH 0968 则针对一线 HER2 阳性结直肠癌正在开展 II/III 期临床试验。感染性疾病：第二大主要布局领域今年上半年进入 III 期临床阶段的产品中用于感染性疾病的产品有 5 款，为除肿瘤以外，第二大主要布局的疾病领域。从成分类别来看，除预防性疫苗外，还涉及单抗、非抗体类融合蛋白等。眼科疾病：荣昌生物、百奥泰即将进入收获期在眼科疾病领域，荣昌生物、百奥泰布局的产品即将进入收获期。其中，RC28-E 是荣昌开发的用于治疗眼科疾病的全球首创 VEGF/FGF 双靶标融合蛋白药物，其独特的结构设计，可有效避免了单靶 VEGF 抑制剂的缺陷，有望成为荣昌的下一重磅产品。今年 1 月、5 月，据 Insight 数据库显示，荣昌分别启动了两项针对湿性年龄相关性黄斑变性以及糖尿病黄斑水肿的 2 项 III 期临床。据华安证券研报预测，倘若 RC28-E 的湿性老年黄斑变性、糖尿病黄斑水肿这两个适应症能在 2026 年初上市，预估 2026 年、2027 年国内销售额合计约可达到 2.1 亿元和 5.41 亿元。免疫系统疾病免疫系统疾病领域，同样有 3 款产品新进入 III 期临床，其中，鑫康合/丽珠医药 XKH004 以及康方的古莫奇单抗均为单抗，且均针对斑块状银屑病。值得一提的是，古莫奇单抗为康方在免疫疾病领域布局的第 2 款进入 III 期临床的新药，此前，其开发的 IL12B 单抗依若奇单抗于 2021 年 10 月首次进入 III 期临床阶段。其他此外，上半年新进入 III 期临床的生物药新药还涉及血液系统疾病、泌尿系统疾病、内分泌和代谢系统疾病、神经系统疾病等。【直播预告】「研究者和试验机构」新模块重磅上线，助力企业快速寻找合适的 PI 和 SITE。本周三下午 16: 00 丁香园 Insight 数据库高级项目经理周旻玥将为您直播介绍新功能。长按识别下方二维码即可免费报名预约直播👇👇👇封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

临床3期ASCO会议抗体药物偶联物临床结果临床2期

100 项与 MRG-002(Medregen) 相关的药物交易

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