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NASH
新药研发「竞速赛」,
歌礼制药
、
众生药业
、
微芯生物
谁能率先突围?
2022-11-04
·
Insight数据库
小分子药物
免疫疗法
Best in Class
一致性评价
为了解决更多未被满足的临床需求,近年来有不少药企进军
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
领域。由于全球范围内尚无治疗
NASH
获批药物,加之市场规模超百亿美元,吸引着众多药企竞相角逐,其中就包括
吉利德科学
、
诺华
、
辉瑞
等 MNC 药企,以及
歌礼制药
、
众生药业
、
微芯生物
等国内药企。本文将从多个方面深度剖析
NASH
药物市场:
NASH
疾病有何特点?
NASH
赛道前景如何?
NASH
药物研发为何这么难?有哪些
NASH
相关的靶点和机制?国内有哪些药企进军
NASH
药物市场?300 亿美元赛道,全球范围内尚无
NASH
获批药物
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)
是一种与
胰岛素抵抗
和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤,为全球流行的主要
肝脏疾病
之一。2016 年一项研究显示,全球 NAFLD 的发病率为 25.24%,平均每 4 人便有 1 人患有
脂肪肝
。
NASH
是 NAFLD 的一种严重形式。据统计,大约有 15%-25% 的 NAFLD 会发展为
NASH
。
NASH
是由肝脏中脂肪堆积引起的
肝脏炎症
和损伤,为一种常见的
慢性肝病
,与
糖尿病
和
肥胖
密切相关,可导致
慢性肝脏炎症
和肝细胞损伤,并可进展为
肝纤维化
、
肝硬化
,最终导致
肝功能衰竭
或
肝癌
。
非酒精性肝病
类演化图谱来源:凯莱英药闻,国盛证券研究所近年来,全球
NASH
患病人数一直呈现上升趋势。根据弗若斯特沙利文数据显示,全球
NASH
患病人数从 2016 年的 3.1 亿人上升到 2020 年的 3.5 亿人,复合年增长率为 3.1%;预计 2025 年将达到 4.1 亿人,2030 年达到 4.8 亿人。另外,考虑到近年来我国居民肥胖率和
糖尿病
患病率的上升趋势,我国的
NASH
患病人数也呈上升趋势,从 2016 年的 3450 万人上升到 2020 年的 3870 万人,复合年增长率为 2.9%,预计将在 2025 年达到 4600 万人。需要注意的是,目前 FDA、
EMA
以及 NMPA 均还未批准任何一款针对 NAFLD 和
NASH
的药物上市,意味着有大量的临床治疗需求尚未被满足。庞大的患者人群、逐年增加的患病率和治疗药物空白,支撑起了成长空间巨大且高速增长的
NASH
药物市场。根据德意志银行的预测,
NASH
市场以 50%-60% 的复合增速增长,2024 年规模达 300 亿美元,市场空间相当广阔。
NASH
新药研发难度高FXR、
PPAR 激动剂
成研发热门有别于其他疾病,非
酒精性脂肪性肝炎(NASH)
的致病机理相当复杂(目前病因指向上大概有
肥胖
、
II 型糖尿病
、
高胆固醇血症
、
胰岛素抵抗
以及
代谢综合征
等),而且药监部门对
NASH
药物的临床终点有着严格规定。这些因素的存在,大大提高了
NASH
新药研发的难度。此前,由于研发的
NASH
新药存在无药效或副作用大等问题,导致
吉利德科学
、
诺华
、
辉瑞
、
Genfit
等都尝试过临床试验失败的滋味。例如,2020 年 5 月,
Genfit
公司研发的
双 PPAR α/δ 激动剂 elafibranor
,由于在治疗成人
NASH
和
纤维化
的 III 期 RESOLVE-IT 临床试验中,没有达到
NASH
消除且
纤维化
没有恶化的预定主要替代疗效终点,最终被迫终止
NASH
项目。从研发进度看,
Intercept
公司研发的
FXR 激动剂奥贝胆酸(Ocaliva,OCA)
FXR
激动剂奥贝胆酸(Ocaliva,OCA),是全球第一个完成 III 期临床的
NASH
药物,被认为大概率是全球首款获批上市的
NASH
治疗药物。但实际上,
奥贝胆酸(OCA)
治疗
NASH 肝纤维化
的 NDA 申请就曾于 2020 年 6 月被 FDA 拒绝过,原因是中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性。根据临床数据显示,与安慰剂相比,OCA 只有高剂量组达到改善一级纤维化患者比例这个终点,但高剂量组有 51% 患者出现皮肤搔痒、9% 患者因此退出试验。今年 7 月,
Intercept
公布了 OCA 治疗
NASH
肝
纤维化
III 期 REGENRATE 研究期中分析的积极数据。结果显示,第 18 个月时,接受 25 mg 奥贝胆酸组中,23.1% 患者达到了
纤维化
改善至少 1 级且
NASH
没有恶化,而安慰组只有 11.9%。Intercept 表示,基于该积极结果,将重新提交新药申请。但是,9 月 30 日,
Intercept
又宣布奥贝胆酸治疗
非酒精性脂肪肝炎(NASH)
相关
代偿性肝硬化
的 III 期 REVERSE 研究未达到主要终点。不过,幸运的是,
FXR 受体激动剂
作用机制已被多个临床实验验证,靶点成药性高。虽然
奥贝胆酸
在
NASH
适应症上存在
瘙痒症
、引起
LDL-C 升高
等不良反应,但是用于治疗
原发性胆汁性胆管炎
(
PBC
,又称
原发性胆汁性肝硬化
)的适应症,已经于 2016 年 5 月获 FDA 批准上市。但目前
OCA
尚未在国内获批。尽管
奥贝胆酸
获批的首款适应症不是
NASH
,却是治疗
脂肪肝
疾病的标志性事件,从此掀起了
NASH
新药研发的热潮。基于此,许多药企纷纷布局研发
FXR 激动剂
,包括 Phenex/
吉利德
的
Cilofexor tromethamine
、
诺华
的
Tropifexor
、
礼来
/
拓臻生物
的
TERN-101
等。国内药企也不甘示弱,
雅创医药
HPG-1860
、
歌礼制药
ASC42
、
东阳光药
HEC96719
、
四环医药
/
轩竹生物
的
XZP-5610
等也有多款
FXR
靶点的化药新药进入临床阶段。全球靶向
FXR
化药新药在研状态来自:Insight 整理(手动整理,如有纰漏请指正)此外,
PPAR 激动剂
作用机制也得到了临床实验验证,目前已有不少药企开展针对
NASH
适应症的研发。例如,
微芯生物
自主研发的全新机制降糖药
西格列他钠
,就是全球第一个获批的单药治疗
2 型糖尿病
(运动饮食控制不佳)的
PPAR 全激动剂
。
西格列他钠
所针对的是
胰岛素抵抗
这一 T2DM 发生和发展的核心机制,通过适度激活
PPAR
三个受体,使得糖、脂、能量和蛋白代谢达到动态平衡。目前,
微芯生物
正在拓展
西格列他钠
用于其他适应症,包括:
西格列他钠
联合
二甲双胍
治疗经
二甲双胍
单药控制不佳的
2 型糖尿病
,处于 III 期临床试验(已完成试验入组);治疗
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
,处于 II 期临床试验。
西格列他钠
全球项目在研甘特图来自:Insight 数据库网页版Zydus-Cadila Group 开发的 PPARα 和
PPARγ 激动剂 Saroglitazar
成药性也得到验证,分别于 2013 年 9 月、2020 年 1 月获批他汀类药物无法控制的
糖尿病性血脂异常
、
2 型糖尿病
两项适应症,目前正在美国开展针对 NAFLD/
NASH
适应症的Ⅱ期临床。除此以外,全球在研的
PPAR 激动剂
,还有
Kowa
的
Pemafibrate
、
艾伯维
的
Lanifibranor
、
CymaBay
/
强生
的
Seladelpar
、
众生药业
的
ZSP0678
等。全球
PPAR 激动剂
在研状态来自:Insight 整理(手动整理,如有纰漏请指正)在研
NASH
药物超百项多项药物处于 Ⅲ 期临床由于
NASH
是一个复杂的失调性疾病,不同患者的表型可能会有显著的差异,因此在研药物的作用靶点相对分散。除了前文提到的
FXR
和
PPAR
两个热门靶点以外,目前全球还有几十个针对
NASH
适应症的靶点,包括 THR-β、
GLP- 1
、
SGLT-2
、
NRF2
、
ASK-1
、
ACC
、
miR-33a
、
DGAT1/2
、
FGF21
、AMPK、mTORC、CCR、
AnxA1
、RvD1、
Galectin3
、
LOXL2
、
CYR61
等。另外,根据
Insight
数据库统计,目前全球有 355 个
NASH
新药项目在研,其中有177 个项目处于临床开发阶段,可谓「百花齐放、百家争鸣」。
NASH
药物的作用靶点及典型药物来源:中信证券研究部值得一提的是,全球首款治疗
NASH
的药物也可能「花落」
Madrigal Pharmaceuticals
公司研发的
THR-β 激动剂 resmetirom(MGL-3196)
。2022 年 1 月 31 日,
Madrigal Pharmaceuticals
公司宣布,
Resmetirom
治疗
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
的一项 Ⅲ 期临床试验获得积极安全性数据,达到了安全性的主要终点,同时也达到了肝脏脂肪减少等关键性次要终点。根据
Resmetirom
III 期临床试验(登记号:NCT04197479)的
topline
数据显示,近 1000 例患者接受每日 80 mg 或 100 mg
resmetirom
治疗 52 周安全性和耐受性良好。有效性方面,相对于安慰剂组,治疗 52 周后
resmetirom
治疗组平均肝脏脂肪含量下降(MRI-PDFF)超过 40%,同时伴随包括 LDLc 在内的血脂水平的显著改善。NCT04197479 临床试验结果来自:Insight 数据库网页版国内方面,
拓臻生物
的
TERN-501
已经推进至 II 期临床,
歌礼制药
布局了两款
THR-β 激动剂
:
ASC41
(II 期临床)和
ASC43F
(Ⅰ 期临床)。据介绍,
ASC42
是一款由
歌礼制药
全资附属公司
甘莱制药
自主研发、有望成为同类最佳(best-in-class)的新型高效选择性
非甾类法尼醇 X 受体(FXR)激动剂
非甾类法尼醇 X 受体(FXR)
激动剂。
ASC42 口服片剂
由甘莱专有制剂技术开发,具有室温下稳定的特点。
ASC42
既可作为单药使用,也可与
甲状腺激素 β 受体(THR-β)激动剂 ASC41
或
脂肪酸合成酶(FASN)抑制剂 ASC40
脂肪酸合成酶(FASN)
抑制剂 ASC40 联合使用。根据此前的 ASC42 美国 I 期临床试验(登记号:NCT04679129)数据显示,在 15 mg 剂量每日一次为期 14 天的治疗期间,受试者的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 维持在正常水平且未观察到出现
瘙痒
症状,
FXR
靶向激活的生物标志物
成纤维细胞生长因子 19(FGF19)
在给药第 14 天时的增幅高达 1,780%,这使得
ASC42 FXR 激动剂
有望成为同类最佳的
PBC
候选药物。
甘莱
计划在完成中国 II 期临床试验后启动中国、美国和欧盟 III 期临床试验。除此以外,由于 NAFLD 与
2 型糖尿病
关系密切(
糖尿病
患者是 NAFLD 的重灾区),大部分
NASH
患者死亡可归因于
心血管代谢疾病
,因此在针对
NASH
适应症中出现了新型
糖尿病
降糖药物
GLP-1 受体激动剂
GLP-1 受体
激动剂和
SGLT-2 抑制剂
SGLT-2
抑制剂的身影。例如,
诺和诺德
的
GLP-1 受体激动剂索马鲁肽
GLP-1 受体
激动剂索马鲁肽,正在开展
NASH
适应症的 Ⅲ 期临床试验,
AZ/
BMS
的
SGLT-2 抑制剂 Dapagliflozin(达格列净)
SGLT-2
抑制剂 Dapagliflozin(达格列净)正在开展针对
NASH
适应症和
脂肪肝
疾病的 Ⅲ 期临床试验。抗
糖尿病
药物用于 NAFLD/
NASH
临床试验结果来自:Nature Reviews Endocrinology,国盛证券研究所
歌礼制药
、
众生药业
、
东阳光药
…谁能率先突围?总体来看,目前国内药企正在积极研发
NASH
新药,研发进度主要集中在 Ⅰ 期和 Ⅱ 期临床阶段。据
Insight
数据库显示,目前国内处于临床阶段的
NASH
药物共 41 款,其中 14 款药物处于临床 Ⅱ 期,14 款药物处于临床 Ⅰ 期,涉及的药企包括
歌礼制药
、
众生药业
、
东阳光药
、
微芯生物
、
四环医药
/
轩竹生物
、
华东医药
等。可见,上述国内药企已经在
NASH
领域抢得先机,未来就看谁能率先突围、抢得市场先发优势。国内
NASH
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机构
Johnson & Johnson
Yachuang Medical
Bristol Myers Squibb Co.
[+23]
适应症
非酒精性脂肪性肝炎
胰岛素抵抗
肝病
[+20]
靶点
FXR
PPAR
GLP-1R
[+15]
药物
CB06
奥贝胆酸
重组GLP-1受体激动剂(北京乐普)
[+24]
标准版
¥
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