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新靶点发现是药物研发取得创新突破的重要支撑。对于机制不明，缺乏明确靶点的疾病来说，找到正确药靶将大大加速突破性疗法的诞生。一个里程碑靶点的发现亦可催生多款“重磅炸弹”药物。转眼2023年已经过去，这一年全球科学家和药物研发人员在新靶点发现方面依然取得了多项重要成果。下面我们分享由医药魔方Pro梳理并筛选出的2023年值得关注的100个新靶点，希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。2021及2022年底，医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章，受到了读者的广泛关注。刚刚过去的2023年，新靶点依旧不断涌现。在癌症方面，科学家们发现了超30个新靶点，包括癌症免疫治疗靶点PSME4、TRABID、TIM-1、CD300ld、IL-4Rα等，以及提升CAR-T疗效的靶点ALPL-1、SUV39H1、BATF3等；此外，还有研究揭示了有望克服KRAS抑制剂耐药性的靶点IRE1α。2023年，科学家们也发现了ADAMTS14、YTHDF1、GPR10、Canca2d1等几个潜力肥胖靶点。在AD领域，Smyd3、HS3ST1、TRIM11、MEG3、VCAM1等新靶点值得关注。与NASH相关的新靶点包括NTRK3、EphB2、CYR61等。除此之外，过去一年，高血压、系统性红斑狼疮、神经性疼痛、ALS、肥厚型心肌病、2型糖尿病、唐氏综合征、骨质疏松症、哮喘、心力衰竭、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病、帕金森病等疾病领域在新靶点发现方面也有进展。值得一提的是，2023年多个新靶点由中国研究团队发现，包括B2M（唐氏综合征）、CD300ld（癌症免疫疗法）、GSDMD（系统性红斑狼疮）、THADA（2型糖尿病）、Nsun2 （自身免疫性疾病）、YTHDF1（肥胖）、Canca2d1（肥胖）、 PirB/LILRB2-ANGPTL8（NASH）、HPIP（癌症）等。本文梳理并筛选出了2023年值得关注的100个新靶点（详见文末表格），希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。在这100个新靶点中，有12个入选医药魔方NextPharma转化医学里程碑成果，以下做详细介绍：里程碑靶点①：TAF15杂志：Nature领域：额颞叶痴呆论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06801-2成果：额颞叶痴呆(FTD)是除阿尔茨海默病之外最常见的痴呆类型。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的科学家们确定了一种蛋白质的聚集结构，有望为额颞叶痴呆未来的诊断和治疗提供一个潜在靶点。研究人员使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)以原子分辨率研究了4名额颞叶痴呆患者大脑中的蛋白质聚集体。长期以来，基于与其他神经退行性疾病的相似性，科学家们一直认为，在这种类型的痴呆症中，一种名为FUS的蛋白质聚集在一起。然而，这项研究显示，在颞叶痴呆患者大脑中聚焦的蛋白不是FUS，而是TAF15。这是一个出乎意料的结果，因为在这项研究之前，人们并不知道TAF15在神经退行性疾病中会形成淀粉样蛋白细丝。一些额颞叶痴呆患者还患有运动神经元疾病。在这项研究中，有两名捐赠者同时患有这两种疾病。研究人员在与运动神经元疾病相关的大脑区域发现了相同的TAF15聚集结构。总结来说，该研究确定了额颞叶痴呆的一个潜在治疗靶点，这些发现对于开发额颞叶痴呆的诊断方法和治疗药物具有重要意义。里程碑靶点②：IL-4Rα杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06797-9成果：髓系细胞能够抑制抗肿瘤免疫力，但背后的分子机制尚不清晰。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的科学家们对人类和小鼠非小细胞肺癌(NSCLC)病变进行单细胞RNA测序后发现，在这两个物种中，2型细胞因子白细胞介素-4 (IL-4) 被预测为肿瘤浸润性单核细胞源性巨噬细胞表型的主要驱动因素。利用一组条件敲除小鼠，研究人员发现，敲除骨髓中早期髓系祖细胞中的IL-4受体IL-4Rα能够减少肿瘤负荷（成熟髓系细胞中IL-4Rα的缺失没有影响）。随后，研究人员启动了IL-4Rα阻断抗体dupilumab（度普利尤单抗）联合PD-1/PD-L1检查点阻断治疗复发或难治性NSCLC患者的临床试验（NCT05013450）。研究结果显示，增加dupilumab减少了循环单核细胞，扩大了肿瘤浸润的CD8 T细胞；治疗两个月后，六分之一的患者出现了近乎完全的临床缓解（near-complete clinical response）。总结来说，该研究定义了IL-4在控制癌症免疫抑制性骨髓生成中的核心作用，确定了一种新的人类免疫检查点阻断联合疗法。里程碑靶点③：IRE1α杂志：Science领域：癌症（KRAS抑制剂耐药）论文：DOI: 10.1126/science.abn418成果：尽管靶向突变KRAS的药物研发取得了实质性进展，但肿瘤对KRAS抑制剂(KRASi)的耐药快速且几乎不可避免。2023年9月8日，发表在Science杂志上的一项研究显示，致癌KRAS失活可下调热休克反应和未折叠蛋白反应中IRE1α（inositol-requiring enzyme 1α)分支，导致严重的蛋白质稳态紊乱。然而，在获得性KRAS抑制剂耐药肿瘤中，IRE1α被选择性地重新激活，恢复了蛋白质稳态。进一步的研究显示，抑制IRE1α可克服对KRAS抑制剂的耐药性。总结来说，该研究揭示了一种可成药的机制，靶向IRE1α有望克服KRAS抑制剂耐药。来源：Science里程碑靶点④：CD300ld杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06511-9成果：2023年9月6日，Nature杂志发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允研究组与复旦大学罗敏/卢智刚/高海研究组合作研究成果。该研究发现一个全新的、功能高度保守的肿瘤免疫抑制受体CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特异性高表达，是调控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的关键受体。靶向CD300ld能够通过抑制 PMN-MDSCs的募集和功能，重塑肿瘤免疫微环境，从而产生广谱抗肿瘤效果。CD300ld靶点显示出很好的安全性、保守性，抗肿瘤有效性、及与PD1 靶点的协同性，有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点。（推荐阅读：中国科学家Nature发文：肿瘤免疫治疗新靶点——CD300ld）里程碑靶点⑤：netrin-1杂志：Nature领域：癌症上皮-间质转化论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06372-2成果：上皮-间质转化(EMT)调节肿瘤的发生、进展、转移和耐药。2023年8月2日，发表在Nature杂志上的一项研究发现，netrin-1在原发性皮肤鳞状细胞癌(SCC，表现为自发性EMT)小鼠模型中表达上调。使用NP137（一种netrin-1单抗，该分子已进入临床试验阶段，NCT02977195）抑制netrin-1降低了皮肤SCC中EMT肿瘤细胞的比例，减少了转移数量，增强了肿瘤细胞对化疗的敏感性。进一步，研究人员用NP137治疗移植了A549人癌细胞系的小鼠，这些癌细胞系在TGFβ1给药后经历了EMT。结果显示，Netrin-1抑制降低了移植A549细胞的EMT。总结来说，这些研究结果确定了靶向癌症EMT的药理学策略，为抗癌治疗开辟了新的干预措施。里程碑靶点⑥：TRIM11杂志：Science领域：阿尔茨海默病论文：DOI: 10.1126/science.add6696成果：阿尔茨海默病是导致老年人痴呆的最常见原因，这是一种进行性大脑疾病，会慢慢破坏记忆和思维能力。2023年7月28日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院的科学家发表在Science杂志上的一项研究显示，一种编码TRIM11蛋白（tripartite motif protein 11，该蛋白与tau蛋白产生相关）的基因被发现可以抑制类似阿尔茨海默病(AD)的神经退行性疾病动物模型的恶化，同时改善认知和运动能力。此外，研究显示，TRIM11在去除导致神经退行性疾病(如AD)的蛋白缠结中起关键作用。研究人员利用23名阿尔茨海默病患者的死后脑组织和14名来自神经退行性疾病研究中心组织库的健康对照者进行了验证，发现与健康对照者相比，阿尔茨海默病患者大脑中的TRIM11蛋白水平显著降低。为了确定TRIM11作为治疗靶点的潜在效用，研究人员使用腺相关病毒载体(AAV，一种基因治疗中常用的工具)将TRIM11基因递送到多种小鼠模型的大脑中。结果显示，接受TRIM11基因的tau病变小鼠，神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）的形成和积累明显减少，且认知和运动能力大大提高。（推荐阅读：新靶点TRIM11：监督tau蛋白，治疗阿尔茨海默病 | 前沿视界）里程碑靶点⑦：TMEM106B杂志：Cell领域：SARS-CoV-2感染论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.06.005成果：2023年7月7日，发表在Cell杂志上的一项研究显示，溶酶体跨膜蛋白TMEM106B可以作为SARS-CoV-2进入血管紧张素转换酶2 (ACE2)阴性细胞的替代受体。TMEM106B特异性单克隆抗体阻断了SARS-CoV-2感染，证明了TMEM106B在病毒进入细胞中的作用。进一步的研究发现，TMEM106B的luminal domain结合SARS-CoV-2刺突的受体结合基序。TMEM106B促进刺突介导的合胞体形成，提示了TMEM106B在病毒融合中的作用。总结来说，该研究揭示了一种不依赖于ACE2的SARS-CoV-2感染机制，有望开发针对SARS-CoV-2感染的新疗法。来源：Cell里程碑靶点⑧：KDM5D杂志：Nature领域：癌症（结直肠癌）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06254-7成果：2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们发现，一个位于Y染色体的基因KDM5D在KRAS突变的结直肠癌（CRC）中上调，增加了肿瘤细胞的侵袭性并降低了男性患者的抗肿瘤免疫力。KDM5D编码一种表观遗传酶，该研究揭示，KDM5D抑制TAP1和TAP2基因，这两个基因通常协助处理和呈递抗原，向T细胞发出信号，消除异常细胞。因此，KDM5D的这种作用使癌细胞能够避免免疫细胞的检测和破坏，促进其进展和转移的能力。这些结果表明，KDM5D是一个潜在的治疗靶点。里程碑靶点⑨：TIM-1杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06231-0成果：B细胞在抗肿瘤免疫中的作用仍然存在争议。2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究确定了B细胞激活的一个关键检查点，以及如何绕过这个检查点来释放T细胞的潜力。研究鉴定出了一种在荷瘤小鼠的引流淋巴结中特异性扩增的B细胞亚群。这个扩增的B细胞亚群表达由Havcr1基因编码的细胞表面分子TIM-1，同时还表达PD-1、TIM-3、TIGIT和LAG-3等共抑制分子。进一步研究显示，条件性删除B细胞上的共抑制分子对肿瘤负荷的影响很小或没有影响。然而，在B细胞中选择性删除Havcr1既能显著抑制肿瘤生长，也能增强效应T细胞的反应。TIM-1的缺失增强了B细胞中的I 型干扰素反应，从而增强了B细胞的活化，增加了抗原呈递和共刺激，导致肿瘤特异性效应T细胞扩增增加。研究人员指出，这种表达TIM-1的特定B细胞亚群可能发挥T细胞激活“调节器”的作用，抑制过度的免疫系统反应。而在抗击肿瘤时，这可能会成为免疫系统的“束缚”。而该研究鉴定出TIM-1限制了B细胞的活化、抗原呈递和T细胞活化。靶向表达TIM-1的B细胞有望促进抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。（推荐阅读：Nature：癌症免疫治疗新靶点——TIM-1）里程碑靶点⑩：Fzd5;Fzd6杂志：Cell领域：肺损伤论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.05.022成果：Wnt信号通路参与细胞干性和再生，因此是退行性疾病的一个有吸引力的治疗靶点。然而，考虑到该通路在所有细胞类型中的核心作用，激活Wnt信号可能会产生不良影响。2023年6月14日，发表在Cell杂志上的一项研究中，来自基因泰克的科学家们报道了肺泡中不同类型的干细胞如何表达不同的Wnt受体（上皮细胞表达Fzd5/6、内皮细胞表达Fzd4、间质细胞表达Fzd1），并设计了作用于特定细胞类型Wnt信号的激动剂抗体（Fzd5或Fzd6激动剂）。在特发性肺纤维化(IPF)小鼠模型中，这些抗体促进了肺泡上皮再生并延长了小鼠的生存期。科学家们称，该研究确定了一种在肺损伤期间促进再生而不加剧纤维化的潜在策略。来源：Cell里程碑靶点⑪：B2M杂志：Cell领域：唐氏综合征论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.01.021成果：2023年3月2日，厦门大学医学院王鑫教授课题组在Cell杂志发表了关于唐氏综合征和衰老相关认知损伤的新机制和新靶点的研究论文。唐氏综合征，又称21-三体综合征，是先天性智力障碍的最常见原因。除了神经系统功能异常，唐氏患者表现出血液系统疾病高发的问题，如白血病和免疫力低下。王鑫教授团队首次发现了外周血参与唐氏综合征认知障碍，揭示了患者血液中增加的β2-微球蛋白（ β2-microglobuli, B2M）可以通过血脑屏障进入大脑导致认知损伤的新机制。通过基因敲除或者抗体注射的方式减少唐氏综合征小鼠模型体内β2-微球蛋白含量，均可以显著改善唐氏小鼠的学习和记忆能力，提示β2-微球蛋白可能作为治疗唐氏认知障碍的新靶点。此外，β2-微球蛋白作为一个促衰老因子，在老年人血液中水平显著高于年轻人，研究团队发现这个多肽药物也可以改善衰老相关认知损伤，说明β2-微球蛋白可能作为多种认知障碍疾病的共同靶点。来源：Cell里程碑靶点⑫：TBK1杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-05704-6成果：免疫检查点抑制剂可以增强免疫系统对多种肿瘤的响应，但患者长时间使用后可能产生耐药性。2023年1月12日，发表在Nature杂志上的一项研究揭示了一种在某些细胞中开启的免疫逃逸基因，沉默该基因可以增强这些细胞对免疫疗法的敏感性。这种基因编码被称为TANK结合激酶1（TBK1）的蛋白，这是一种在协调机体对病毒和其他入侵病原体的先天性免疫反应方面具有特定作用的多功能激酶。小鼠模型中，用抑制剂阻断TBK1蛋白活性可以克服肿瘤对免疫疗法的耐药性，且没有造成体重下降等全身毒性。此外，研究显示，靶向TBK1增强了对PD-1阻断疗法的应答，TBK1抑制联合PD-1阻断在患者源性肿瘤模型中也显示出疗效。这些结果表明，靶向TBK1可能是一种克服肿瘤免疫疗法耐药性新颖而有效的策略。（推荐阅读：Nature：让PD-1抗体更有效的靶点——TBK1）附：2023年值得关注的100个新靶点▌文章来源：医药魔方Pro责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读行业洞见丨License out爆发，创新药投资接下来怎么走？行业洞见丨批量上市，国产创新器械拐点已到？行业洞见丨罕见病用药研发，谁主沉浮？

新靶点是推动创新药研发突破的关键。一个里程碑靶点的发现将大大加速突破性疗法的诞生，改变疾病的治疗格局。因此，全球科学家及药物研发人员在靶点发现方面一直保持着积极的投入。2021及2022年底，医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章，受到了读者的广泛关注。刚刚过去的2023年，新靶点依旧不断涌现。在癌症方面，科学家们发现了超30个新靶点，包括癌症免疫治疗靶点PSME4、TRABID、TIM-1、CD300ld、IL-4Rα等，以及提升CAR-T疗效的靶点ALPL-1、SUV39H1、BATF3等；此外，还有研究揭示了有望克服KRAS抑制剂耐药性的靶点IRE1α。2023年，科学家们也发现了ADAMTS14、YTHDF1、GPR10、Canca2d1等几个潜力肥胖靶点。在AD领域，Smyd3、HS3ST1、TRIM11、MEG3、VCAM1等新靶点值得关注。与NASH相关的新靶点包括NTRK3、EphB2、CYR61等。除此之外，过去一年，高血压、系统性红斑狼疮、神经性疼痛、ALS、肥厚型心肌病、2型糖尿病、唐氏综合征、骨质疏松症、哮喘、心力衰竭、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病、帕金森病等疾病领域在新靶点发现方面也有进展。值得一提的是，2023年多个新靶点由中国研究团队发现，包括B2M（唐氏综合征）、CD300ld（癌症免疫疗法）、GSDMD（系统性红斑狼疮）、THADA（2型糖尿病）、Nsun2 （自身免疫性疾病）、YTHDF1（肥胖）、Canca2d1（肥胖）、 PirB/LILRB2-ANGPTL8（NASH）、HPIP（癌症）等。本文梳理并筛选出了2023年值得关注的100个新靶点（详见文末表格），希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。在这100个新靶点中，有12个入选医药魔方NextPharma转化医学里程碑成果，以下做详细介绍： 里程碑靶点①：TAF15杂志：Natuire领域：额颞叶痴呆论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06801-2成果：额颞叶痴呆(FTD)是除阿尔茨海默病之外最常见的痴呆类型。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的科学家们确定了一种蛋白质的聚集结构，有望为额颞叶痴呆未来的诊断和治疗提供一个潜在靶点。研究人员使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)以原子分辨率研究了4名额颞叶痴呆患者大脑中的蛋白质聚集体。长期以来，基于与其他神经退行性疾病的相似性，科学家们一直认为，在这种类型的痴呆症中，一种名为FUS的蛋白质聚集在一起。然而，这项研究显示，在颞叶痴呆患者大脑中聚焦的蛋白不是FUS，而是TAF15。这是一个出乎意料的结果，因为在这项研究之前，人们并不知道TAF15在神经退行性疾病中会形成淀粉样蛋白细丝。一些额颞叶痴呆患者还患有运动神经元疾病。在这项研究中，有两名捐赠者同时患有这两种疾病。研究人员在与运动神经元疾病相关的大脑区域发现了相同的TAF15聚集结构。总结来说，该研究确定了额颞叶痴呆的一个潜在治疗靶点，这些发现对于开发额颞叶痴呆的诊断方法和治疗药物具有重要意义。 里程碑靶点②：IL-4Rα杂志：Natuire领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06797-9成果：髓系细胞能够抑制抗肿瘤免疫力，但背后的分子机制尚不清晰。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的科学家们对人类和小鼠非小细胞肺癌(NSCLC)病变进行单细胞RNA测序后发现，在这两个物种中，2型细胞因子白细胞介素-4 (IL-4) 被预测为肿瘤浸润性单核细胞源性巨噬细胞表型的主要驱动因素。利用一组条件敲除小鼠，研究人员发现，敲除骨髓中早期髓系祖细胞中的IL-4受体IL-4Rα能够减少肿瘤负荷（成熟髓系细胞中IL-4Rα的缺失没有影响）。随后，研究人员启动了IL-4Rα阻断抗体dupilumab（度普利尤单抗）联合PD-1/PD-L1检查点阻断治疗复发或难治性NSCLC患者的临床试验（NCT05013450）。研究结果显示，增加dupilumab减少了循环单核细胞，扩大了肿瘤浸润的CD8 T细胞；治疗两个月后，六分之一的患者出现了近乎完全的临床缓解（near-complete clinical response）。总结来说，该研究定义了IL-4在控制癌症免疫抑制性骨髓生成中的核心作用，确定了一种新的人类免疫检查点阻断联合疗法。 里程碑靶点③：IRE1α杂志：Science领域：癌症（KRAS抑制剂耐药）论文：DOI: 10.1126/science.abn418成果：尽管靶向突变KRAS的药物研发取得了实质性进展，但肿瘤对KRAS抑制剂(KRASi)的耐药快速且几乎不可避免。2023年9月8日，发表在Science杂志上的一项研究显示，致癌KRAS失活可下调热休克反应和未折叠蛋白反应中IRE1α（inositol-requiring enzyme 1α)分支，导致严重的蛋白质稳态紊乱。然而，在获得性KRAS抑制剂耐药肿瘤中，IRE1α被选择性地重新激活，恢复了蛋白质稳态。进一步的研究显示，抑制IRE1α可克服对KRAS抑制剂的耐药性。总结来说，该研究揭示了一种可成药的机制，靶向IRE1α有望克服KRAS抑制剂耐药。来源：Science 里程碑靶点④：CD300ld杂志：Natuire领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06511-9成果：2023年9月6日，Nature杂志发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允研究组与复旦大学罗敏/卢智刚/高海研究组合作研究成果。该研究发现一个全新的、功能高度保守的肿瘤免疫抑制受体CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特异性高表达，是调控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的关键受体。靶向CD300ld能够通过抑制 PMN-MDSCs的募集和功能，重塑肿瘤免疫微环境，从而产生广谱抗肿瘤效果。CD300ld靶点显示出很好的安全性、保守性，抗肿瘤有效性、及与PD1 靶点的协同性，有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点。（推荐阅读：中国科学家Nature发文：肿瘤免疫治疗新靶点——CD300ld） 里程碑靶点⑤：netrin-1杂志：Natuire领域：癌症上皮-间质转化论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06372-2成果：上皮-间质转化(EMT)调节肿瘤的发生、进展、转移和耐药。2023年8月2日，发表在Nature杂志上的一项研究发现，netrin-1在原发性皮肤鳞状细胞癌(SCC，表现为自发性EMT)小鼠模型中表达上调。使用NP137（一种netrin-1单抗，该分子已进入临床试验阶段，NCT02977195）抑制netrin-1降低了皮肤SCC中EMT肿瘤细胞的比例，减少了转移数量，增强了肿瘤细胞对化疗的敏感性。进一步，研究人员用NP137治疗移植了A549人癌细胞系的小鼠，这些癌细胞系在TGFβ1给药后经历了EMT。结果显示，Netrin-1抑制降低了移植A549细胞的EMT。总结来说，这些研究结果确定了靶向癌症EMT的药理学策略，为抗癌治疗开辟了新的干预措施。 里程碑靶点⑥：TRIM11杂志：Science领域：阿尔茨海默病论文：DOI: 10.1126/science.add6696成果：阿尔茨海默病是导致老年人痴呆的最常见原因，这是一种进行性大脑疾病，会慢慢破坏记忆和思维能力。2023年7月28日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院的科学家发表在Science杂志上的一项研究显示，一种编码TRIM11蛋白（tripartite motif protein 11，该蛋白与tau蛋白产生相关）的基因被发现可以抑制类似阿尔茨海默病(AD)的神经退行性疾病动物模型的恶化，同时改善认知和运动能力。此外，研究显示，TRIM11在去除导致神经退行性疾病(如AD)的蛋白缠结中起关键作用。研究人员利用23名阿尔茨海默病患者的死后脑组织和14名来自神经退行性疾病研究中心组织库的健康对照者进行了验证，发现与健康对照者相比，阿尔茨海默病患者大脑中的TRIM11蛋白水平显著降低。为了确定TRIM11作为治疗靶点的潜在效用，研究人员使用腺相关病毒载体(AAV，一种基因治疗中常用的工具)将TRIM11基因递送到多种小鼠模型的大脑中。结果显示，接受TRIM11基因的tau病变小鼠，神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）的形成和积累明显减少，且认知和运动能力大大提高。（推荐阅读：新靶点TRIM11：监督tau蛋白，治疗阿尔茨海默病 | 前沿视界） 里程碑靶点⑦：TMEM106B杂志：Cell领域：SARS-CoV-2感染论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.06.005成果：2023年7月7日，发表在Cell杂志上的一项研究显示，溶酶体跨膜蛋白TMEM106B可以作为SARS-CoV-2进入血管紧张素转换酶2 (ACE2)阴性细胞的替代受体。TMEM106B特异性单克隆抗体阻断了SARS-CoV-2感染，证明了TMEM106B在病毒进入细胞中的作用。进一步的研究发现，TMEM106B的luminal domain结合SARS-CoV-2刺突的受体结合基序。TMEM106B促进刺突介导的合胞体形成，提示了TMEM106B在病毒融合中的作用。总结来说，该研究揭示了一种不依赖于ACE2的SARS-CoV-2感染机制，有望开发针对SARS-CoV-2感染的新疗法。来源：Cell 里程碑靶点⑧：KDM5D杂志：Natuire领域：癌症（结直肠癌）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06254-7成果：2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们发现，一个位于Y染色体的基因KDM5D在KRAS突变的结直肠癌（CRC）中上调，增加了肿瘤细胞的侵袭性并降低了男性患者的抗肿瘤免疫力。KDM5D编码一种表观遗传酶，该研究揭示，KDM5D抑制TAP1和TAP2基因，这两个基因通常协助处理和呈递抗原，向T细胞发出信号，消除异常细胞。因此，KDM5D的这种作用使癌细胞能够避免免疫细胞的检测和破坏，促进其进展和转移的能力。这些结果表明，KDM5D是一个潜在的治疗靶点。 里程碑靶点⑨：TIM-1杂志：Natuire领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06231-0成果：B细胞在抗肿瘤免疫中的作用仍然存在争议。2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究确定了B细胞激活的一个关键检查点，以及如何绕过这个检查点来释放T细胞的潜力。研究鉴定出了一种在荷瘤小鼠的引流淋巴结中特异性扩增的B细胞亚群。这个扩增的B细胞亚群表达由Havcr1基因编码的细胞表面分子TIM-1，同时还表达PD-1、TIM-3、TIGIT和LAG-3等共抑制分子。进一步研究显示，条件性删除B细胞上的共抑制分子对肿瘤负荷的影响很小或没有影响。然而，在B细胞中选择性删除Havcr1既能显著抑制肿瘤生长，也能增强效应T细胞的反应。TIM-1的缺失增强了B细胞中的I 型干扰素反应，从而增强了B细胞的活化，增加了抗原呈递和共刺激，导致肿瘤特异性效应T细胞扩增增加。研究人员指出，这种表达TIM-1的特定B细胞亚群可能发挥T细胞激活“调节器”的作用，抑制过度的免疫系统反应。而在抗击肿瘤时，这可能会成为免疫系统的“束缚”。而该研究鉴定出TIM-1限制了B细胞的活化、抗原呈递和T细胞活化。靶向表达TIM-1的B细胞有望促进抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。（推荐阅读：Nature：癌症免疫治疗新靶点——TIM-1） 里程碑靶点⑩：Fzd5;Fzd6杂志：Cell领域：肺损伤论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.05.022成果：Wnt信号通路参与细胞干性和再生，因此是退行性疾病的一个有吸引力的治疗靶点。然而，考虑到该通路在所有细胞类型中的核心作用，激活Wnt信号可能会产生不良影响。2023年6月14日，发表在Cell杂志上的一项研究中，来自基因泰克的科学家们报道了肺泡中不同类型的干细胞如何表达不同的Wnt受体（上皮细胞表达Fzd5/6、内皮细胞表达Fzd4、间质细胞表达Fzd1），并设计了作用于特定细胞类型Wnt信号的激动剂抗体（Fzd5或Fzd6激动剂）。在特发性肺纤维化(IPF)小鼠模型中，这些抗体促进了肺泡上皮再生并延长了小鼠的生存期。科学家们称，该研究确定了一种在肺损伤期间促进再生而不加剧纤维化的潜在策略。来源：Cell里程碑靶点⑪：B2M杂志：Cell领域：唐氏综合征论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.01.021成果：2023年3月2日，厦门大学医学院王鑫教授课题组在Cell杂志发表了关于唐氏综合征和衰老相关认知损伤的新机制和新靶点的研究论文。唐氏综合征，又称21-三体综合征，是先天性智力障碍的最常见原因。除了神经系统功能异常，唐氏患者表现出血液系统疾病高发的问题，如白血病和免疫力低下。王鑫教授团队首次发现了外周血参与唐氏综合征认知障碍，揭示了患者血液中增加的β2-微球蛋白（ β2-microglobuli, B2M）可以通过血脑屏障进入大脑导致认知损伤的新机制。通过基因敲除或者抗体注射的方式减少唐氏综合征小鼠模型体内β2-微球蛋白含量，均可以显著改善唐氏小鼠的学习和记忆能力，提示β2-微球蛋白可能作为治疗唐氏认知障碍的新靶点。此外，β2-微球蛋白作为一个促衰老因子，在老年人血液中水平显著高于年轻人，研究团队发现这个多肽药物也可以改善衰老相关认知损伤，说明β2-微球蛋白可能作为多种认知障碍疾病的共同靶点。来源：Cell 里程碑靶点⑫：TBK1杂志：Natuire领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-05704-6成果：免疫检查点抑制剂可以增强免疫系统对多种肿瘤的响应，但患者长时间使用后可能产生耐药性。2023年1月12日，发表在Nature杂志上的一项研究揭示了一种在某些细胞中开启的免疫逃逸基因，沉默该基因可以增强这些细胞对免疫疗法的敏感性。这种基因编码被称为TANK结合激酶1（TBK1）的蛋白，这是一种在协调机体对病毒和其他入侵病原体的先天性免疫反应方面具有特定作用的多功能激酶。小鼠模型中，用抑制剂阻断TBK1蛋白活性可以克服肿瘤对免疫疗法的耐药性，且没有造成体重下降等全身毒性。此外，研究显示，靶向TBK1增强了对PD-1阻断疗法的应答，TBK1抑制联合PD-1阻断在患者源性肿瘤模型中也显示出疗效。这些结果表明，靶向TBK1可能是一种克服肿瘤免疫疗法耐药性新颖而有效的策略。（推荐阅读：Nature：让PD-1抗体更有效的靶点——TBK1）附：2023年值得关注的100个新靶点给公众号发消息“靶点”，获取《2023年度100个新靶点》完整Excel，含DOI、论文链接。备注：本文新靶点定义为针对各类适应症的全新靶点以及发现新适应症的“老靶点”。- 上下滑动查看参考资料 - [1]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06801-2[2]https://www.ukri.org/news/new-protein-linked-to-early-onset-dementia-identified/[3]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06797-9[4]https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.abn4180[5]https://cemcs.cas.cn/kyjz/202309/t20230907_6874843.html[6]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06511-9[7]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06372-2[8]https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2023/july/protein-identified-as-a-target-for-alzheimers-treatment[9]https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.add6696[10]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(23)00645-1[11]https://medicalxpress.com/news/2023-06-mutant-kras-chromosome-gene-colorectal.html[12]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06254-7[13]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06231-0[14]https://medicalxpress.com/news/2023-06-specific-gene-b-cell-subset-inhibit.html[15]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41573-023-00116-7[16]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(23)00541-X#%20[17]https://med.xmu.edu.cn/info/1639/23051.htm[18]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(23)00051-X[19]https://medicalxpress.com/news/2023-01-scientists-gene-boost-effectiveness-cancer.html[20]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-05704-6医药魔方Pro新靶点 新技术 新疗法商务合作：13502093012媒体合作：15895423126版权所有 © 2024 PHARMCUBE。保留所有权利。欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

▎药明康德内容团队编辑过去十年我们看到PD-1/PD-L1抑制剂对癌症免疫治疗的巨大变革，如今也正目睹GLP-1受体激动剂类药物对肥胖症治疗的重大影响，这些重大医药创新的起点都是相关靶点的发现和验证。回望过去几十年，基于靶点的筛选是新药研发的主要方式，这也意味着医药行业的不断创新仰赖对新靶点及其生物学机理的不断挖掘。正如多位嘉宾在药明康德BOLD系列论坛中指出的那样，很多“容易的靶点”已经转化为了创新疗法，如今的新药发现公司需要探索更为复杂、更难治疗的疾病，而这个过程依赖对于靶点及其生物学的深度认知，也需要前沿科技的更多进步。药明康德内容团队盘点了2023发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，以供各位医药界的朋友们参考。这些潜力靶点涵盖癌症、中枢神经系统疾病、代谢类疾病、免疫疾病、传染病、罕见病等各个方向，有的可能可以增强肿瘤免疫反应，有的为治疗包括阿尔茨海默症在内的疾病提供了全新方案，具有潜在转化价值。在这篇文章中，我们优选10个值得关注的靶点做详细报道。点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整133个靶点列表。▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2023年潜在创新可转化靶点》分析报告。靶点：KAT8–IRF1应用：抑制PD-L1表达，增强抗肿瘤免疫反应期刊 / PMID：Nature Cancer / 36894639发现：针对PD-1/PD-L1的免疫疗法已成为多种癌症的一线治疗方法。然而，能从此类免疫疗法获得持久收益的患者仍是少数，其中一个原因是PD-1/PD-L1的调节机制尚未完全解析。在这篇论文中，研究人员发现在暴露于干扰素-γ（IFNγ）的细胞里，KAT8与诱导的IRF1发生相分离，形成生物分子凝聚体（biomolecular condensates），进而上调PD-L1表达。IRF1和KAT8之间同时存在的特异性和混杂相互作用导致的多价性是该凝聚体形成所必须的。KAT8–IRF1凝聚促进IRF1的K78乙酰化并与编码PD-L1的基因启动子区域结合，并进一步丰富转录装置以促进PD-L1 mRNA的转录。基于KAT8-IRF1凝聚体形成的机制，研究人员发现了一种阻断肽2142-R8，后者能破坏KAT8-IRF1凝聚体形成，从而抑制PD-L1表达并增强体外和体内抗肿瘤免疫力。该研究结果揭示了KAT8-IRF1凝聚体在PD-L1表达调节中的关键作用，并提供了一种可以增强抗肿瘤免疫反应的竞争性多肽。▲KAT8-IRF1凝聚体的破坏会减少PD-L1的表达（图片来源：参考资料[1]）靶点：MBOAT1/2应用：突破癌症激素疗法抗性期刊 / PMID：《细胞》 / 37267948发现：铁死亡是由铁依赖性磷脂过氧化驱动的细胞死亡过程，与多种疾病有关。抑制铁死亡的监控机制主要有两种：由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导，催化磷脂过氧化物的还原，以及由酶（如FSP1）介导，产生具有捕获自由基的抗氧化活性的代谢物。在这篇论文中，研究人员发现磷脂修饰酶MBOAT1和MBOAT2也有抑制铁死亡的监控作用。在机理上，MBOAT1/2通过重塑细胞磷脂谱来抑制铁死亡，独立于GPX4或FSP1。而雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）分别上调MBOAT1和MBOAT2表达。针对这一特点，研究人员在临床前模型里证明即便是对单药激素疗法有抗性的肿瘤细胞，将ER或AR拮抗剂与诱导铁死亡的药物结合后，就能显著抑制ER+乳腺癌细胞或AR+前列腺癌细胞的生长。▲MBOAT1/2的表达上调会抑制铁死亡（图片来源：参考资料[2]）靶点：EAG2–Kvβ2应用：靶向胶质母细胞瘤的设计肽期刊 / PMID：Nature Cancer / 37697045发现：胶质母细胞瘤（GBM）是一种目前缺乏有效疗法的脑癌。在这项研究里，研究人员发现主要由肿瘤-脑界面GBM肿瘤细胞表达的EAG2和Kvβ2间存在相互作用，共同形成钾通道复合物。在GBM细胞中，EAG2以依赖Kvβ2的方式在神经元接触区域表达。对EAG2-Kvβ2复合物进行基因敲低可降低GBM细胞的钙瞬变（calcium transients），抑制肿瘤细胞生长和侵袭，并在GBM小鼠模型中延长生存。研究人员进一步设计了一种可以破坏EAG2-Kvβ2相互作用的多肽，并显示该设计肽可以在多种GBM亚型患者来源的异种移植模型和同源小鼠模型中抑制肿瘤生长。GBM细胞中对化疗药物替莫唑胺耐药的基因表达也依赖于EAG2-Kvβ2，因此该设计肽针对替莫唑胺耐药GBM肿瘤模型也显示有效。该研究结果不仅显示EAG2–Kvβ2是GBM的潜在治疗靶点，也可能会直接带来新一代治疗GBM的药物。▲EAG2–Kvβ2靶向多肽抑制莫唑胺耐药GBM肿瘤生长（图片来源：参考资料[3]）靶点：GPR124应用：解析肺腺癌脑转移机制期刊 / PMID：Cancer Cell / 37595587发现：肺癌的脑转移导致高死亡率，但发生脑转移的确切机制仍不清楚。在该论文中，研究人员发现肺腺癌中CD44+肺癌干细胞（CSC）衍生的血管周细胞通过G蛋白偶联受体124（GPR124），具有更强的跨内皮迁移（TEM），进而有效引起脑转移。具体而言，血管周围微环境中的CD44+ CSC产生肺腺癌中的大部分血管周细胞。CSC衍生的周细胞样细胞表现出显著的TEM能力，可以有效地进入血管腔，在循环系统中存活，渗入脑实质，然后去分化为致瘤CSC，导致成转移CSC衍生的周细胞样细胞具有独特的GPR124表达，后者能激活Wnt7-β-catenin信号传导，增强肿瘤转移过程中两个关键步骤：细胞内渗和外渗的TEM能力。此外，选择性破坏CSC衍生的周细胞样细胞，抑制GPR124或Wnt7-β-catenin信号传导可显著减少肺腺癌的脑、肝转移。该研究结果揭示了一种新的驱动肿瘤转移的细胞和分子机制。▲GPR124通过激活血管周细胞的Wnt7-β-catenin信号增强其跨内皮迁移能力（图片来源：参考资料[4]）靶点：TRIM11应用：Tau蛋白病新靶点期刊 / PMID：《科学》 / 37499037发现：阿尔茨海默病（AD）和20多种其他痴呆症和运动障碍由于其细胞内存在过度磷酸化和丝状形式tau蛋白构成的内涵物，而被统称为tau蛋白病（tauopathy）。然而在这些疾病中，tau蛋白如何从可溶性的单体转化为不溶性的聚集体仍不清楚。近期一些研究显示TRIM蛋白可能参与高等生物中蛋白质量监控系统（PQC）来移除存在缺陷或多余的蛋白质。在这篇论文里，研究人员分析了70多种人类TRIM蛋白，鉴定了几种可以减少tau聚集的蛋白。其中TRIM11尤为值得关注，首先该蛋白在AD患者大脑中显著下调。其次，TRIM11不仅促进突变tau以及多余的正常tau蛋白的降解，还通过充当防止tau错误折叠的分子伴侣和溶解预先形成的tau原纤维来增强tau溶解度。研究同时显示TRIM11表达维持神经元的连接性和活力。通过AAV载体颅内递送TRIM11，在多种tau蛋白病小鼠模型中显示了针对tau蛋白病理、认知能力下降和运动缺陷的强大保护作用。进一步证明TRIM11是针对AD在内的tau蛋白病的潜在靶点，而TRIM11的表达在人体内被高度调控，有望通过小分子药物来提高表达。▲通过上调AD大脑中TRIM11的表达具潜在治疗益处（图片来源：参考资料[5]）靶点：TRIM21应用：改善tau抗体治疗期刊 / PMID：《科学》 / 36996217发现：神经元内tau蛋白的聚集体被认为是驱动包括阿尔茨海默症在内的多种神经退行性疾病的发病机制。病理性质的tau蛋白可以通过针对tau蛋白的抗体来靶向，但此类抗体的保护机制尚不完全清除。在这项研究中，研究人员利用多种细胞与动物模型证明，胞质抗体受体和E3泛素连接酶TRIM21可以在靶向tau病理的抗体保护中发挥作用。Tau-抗体复合物能被内化到神经元的细胞质中，从而使得具E3泛素连接酶活性的TRIM21能够介导tau聚合体失活，进而避免tau聚合体的进一步聚集。在缺乏TRIM11的小鼠中，tau抗体无法起到针对tau病理的保护作用。TRIM21这一作用的发现可能有助优化tau靶向的抗体疗法。▲Tau靶向抗体降低tau聚合体水平呈TRIM21依赖性（图片来源：参考资料[6]）靶点：MTr1应用：广谱抗流感药物靶点期刊 / PMID：《科学》 / 36758070发现：一些病毒如粘病毒（包括流感病毒）和布尼亚病毒在启动自身RNA基因组转录的过程中会窃取宿主RNA的5'帽部分，该现象被称为“抢帽”（cap snatching）。该论文中，研究人员发现流感病毒“抢帽”依赖于宿主的2'-O-核糖甲基转移酶1（MTr1）对帽部分进行RNA修饰，而其它“抢帽”病毒则不然。即甲型和乙型流感病毒复制启动，离不开宿主MTr1的RNA修饰功能，这让后者成为广谱抗流感的潜力靶点。通过计算机化合物筛选和功能分析，研究人员识别了一种链霉菌天然产物的衍生物——三氟甲基结核菌素（TFMT），后者通过与MTr1的S-腺苷-L-甲硫氨酸结合袋相互作用，抑制MTr1。从机制上讲，TFMT抑制宿主cap RNA成熟并阻碍宿主cap RNA与病毒聚合酶的结合，进而阻断流感病毒复制。在小鼠模型中，TFMT还与已批准的抗流感药物具有协同作用。不过，MTr1在宿主中也有重要作用，且TFMT的IC50较高，意味着该靶点成药性与相关药物研发需要进一步验证和优化。总之，该论文通过对病毒特性的基础研究，提供了一个具有转化价值的抗流感病毒新靶点以及潜在药物的开发路线。图片来源：123RF靶点：Pikfyve应用：有潜力治疗多种ALS的靶点期刊 / PMID：《细胞》 / 36754049发现：肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种致命的神经退行性疾病。尽管专门针对某一致病突变的疗法可能会对个别类型的ALS有效，但导致ALS的遗传突变多样，而且很多病理的遗传病因未知，使得这些方法无法治疗大多数患者。因此，迫切需要可以针对多种形式ALS的治疗策略。在这篇论文里，研究人员证明抑制Pikfyve激酶会激活一种非常规的蛋白质清除机制，该清除机制涉及针对易于聚集的蛋白质的胞吐作用。在代表不同形式的ALS（包括C9ORF72、TARDBP、FUS和散发性）的动物模型和患者来源的运动神经元中，降低Pikfyve活性可改善ALS病理并延长存活时间。长期降低Pikfyve活性在ALS模型TDP-43小鼠中也具有良好的耐受性和有效性。这些发现代表了一种不依赖刺激巨自噬（macroautophagy）或泛素-蛋白酶体系统，就能改善ALS病症的潜在治疗方法。▲靶向Pikfyve可潜在改善ALS病理并延长存活时间（图片来源：参考资料[8]）靶点：CYR61应用：发现NASH中肝脏炎症和纤维化的关键驱动因素期刊 / PMID：Science Translational Medicine / 37756381发现：非酒精性脂肪肝炎（NASH）是一种病因尚不完全清楚的严重肝病。富含半胱氨酸的血管生成诱导剂61（CYR61）被发现与NASH的进展相关，但过往研究中，CYR61既有被描述为抗炎，又有被描述为促炎。在这项旨在理清CYR61在NASH进展作用的研究里，研究人员在NASH临床前模型中观察到，特异性敲除肝脏中的CYR61表达，小鼠的葡萄糖耐受改善、肝脏炎症和纤维化均减少。在机理上，CYR61促进NASH中肝脏浸润巨噬细胞的极化，通过NF-κB相关和PDGFa/b相关信号通路分别导致炎症和纤维化。研究人员还开发了一种阻断CYR61的抗体，该抗体可在体外改善巨噬细胞中的炎症和促纤维化基因表达，并在NASH动物模型中减少纤维化胶原沉积。这些结果表明CYR61是NASH中肝脏炎症和纤维化的关键驱动因素，也为靶向CYR61及其信号通路提供了初步的概念验证。图片：123RF靶点：CCL4L2应用：难治性哮喘的潜在靶点期刊 / PMID：Science Translational Medicine / 37285400发现：吸入皮质类固醇（ICS）治疗能帮助许多哮喘患者控制疾病，然而，一部分患者对ICS不产生应答。为了理解其中的原因，该论文的研究人员比较了对ICS有或没有应答哮喘儿童的血细胞转录组，并发现了一种与ICS无应答相关的中性粒细胞表型，此外中性粒细胞胞外陷阱（NET）的产生与ICS应答性存在类似的相关性。在类固醇无效的中性粒细胞性气道炎症小鼠模型中，用破坏NET的DNase I治疗可以减轻疾病的严重程度。利用中性粒细胞的特异性转录组学特征，作者进一步发现中性粒细胞产生的CCL4L2与哮喘中ICS无应答相关。此外，CCL4L2表达也与ICS治疗后肺功能变化呈负相关。这些结果显示NET和CCL4L2都是ICS难治性哮喘的潜在驱动因素和治疗靶点。▲NET的产生和CCL4L2的表达影响哮喘患者对皮质激素的反应（图片来源：参考资料[10]）潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。请点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整133个靶点列表。▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2023年潜在创新可转化靶点》分析报告。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Wu, Yuanzhong et al. “Disrupting the phase separation of KAT8-IRF1 diminishes PD-L1 expression and promotes antitumor immunity.” Nature cancer vol. 4,3 (2023): 382-400. doi:10.1038/s43018-023-00522-1[2] Liang, Deguang et al. “Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones.” Cell vol. 186,13 (2023): 2748-2764.e22. doi:10.1016/j.cell.2023.05.003[3] Dong, Weifan et al. “A designer peptide against the EAG2-Kvβ2 potassium channel targets the interaction of cancer cells and neurons to treat glioblastoma.” Nature cancer vol. 4,10 (2023): 1418-1436. doi:10.1038/s43018-023-00626-8[4] Huang, Qian et al. “CD44+ lung cancer stem cell-derived pericyte-like cells cause brain metastases through GPR124-enhanced trans-endothelial migration.” Cancer cell vol. 41,9 (2023): 1621-1636.e8. doi:10.1016/j.ccell.2023.07.012[5] Zhang, Zi-Yang et al. “TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer's disease.” Science (New York, N.Y.) vol. 381,6656 (2023): eadd6696. doi:10.1126/science.add6696[6] Mukadam, Aamir S et al. “Cytosolic antibody receptor TRIM21 is required for effective tau immunotherapy in mouse models.” Science (New York, N.Y.) vol. 379,6639 (2023): 1336-1341. doi:10.1126/science.abn1366[7] Tsukamoto, Yuta et al. “Inhibition of cellular RNA methyltransferase abrogates influenza virus capping and replication.” Science (New York, N.Y.) vol. 379,6632 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