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双抗ADC已悄悄上临床,让我们探探有哪些!
2023-01-03
·
生物制品圈
抗体药物偶联物
临床1期
临床3期
临床2期
临床结果
前言双抗ADC是一个更崭新的概念。相较于单抗,一方面,双抗可更加特异性地靶向
肿瘤
细胞,克服耐药性,并减少副作用。另一方面,通过交联作用促进两个靶点的协同内吞,可以提高毒素进入
肿瘤
细胞效率,进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制
肿瘤
细胞生长信号,达到更好的治疗效果。图注:双抗ADC的作用机制但因该方向的研究尚处发展阶段,故临床的在研产品不多。原因有三:☉ 能够用于双抗构建的抗体骨架分子较少,且靶点非常集中,仅在
HER2
、
HER3
、
EGFR
、
MUC1
等几个靶点上有较好的可选抗体分子。☉ 目前的双抗大都是通过活性筛选获得的,而其内吞功能不一定满足ADC研发的需求。☉ 从生产工艺来看,双抗生产自身存在效率低下的问题,在此基础上进行偶联反应,进一步增加了生产工艺的难度和挑战。临床阶段的双抗ADC汇总(共8款)目前没有上市的双抗ADC,整体来看,进度最快的也在二期临床试验。图注:临床阶段的双抗ADC(共8款)1 Zymeworks:
ZW-49
公认的双抗ADC领头羊
Zymeworks
公司有一款双抗
Zanidatamab(ZW25)
已经进入三期临床,表现优异,公司在
ZW25
的基础上布局了双抗ADC-
Zanidatamab Zovodotin(ZW49)
。
ZW-49
的母体单抗是两款已上市的抗体,分别为
trastuzumab
(曲妥珠)和
pertuzumab(帕妥珠)
,两个母单抗分别识别HER2受体的两个非重叠表位--ECD4和ECD2,通过二硫键偶联一种新颖的微管抑制剂。图注:
ZW49
的结构设计在临床前PDX模型中,
ZW49
表现出对
HER2
低表达和高表达均表现出有效的杀伤效果,在非人灵长类的动物中的耐受剂量为18mg/kg。在小鼠
肿瘤
模型中,
ZW49
表现出比
T-DM1
和
DS-8201
DS
-8201更强的抗
肿瘤
活性,更长的生存期。图注:
ZW49
在非人灵长类的动物中的耐受剂量为18mg/kg图注:在小鼠
肿瘤
模型中,
ZW49
表现出比
T-DM1
和
DS-8201
DS
-8201更强的抗
肿瘤
活性图注:在小鼠
肿瘤
模型中,
ZW49
比
T-DM1
和
DS-8201
DS
-8201具有更长的半衰期2018年,
百济神州
与
Zymeworks
就
ZW49
及
ZW25
的临床开发和商业化达成了战略合作。目前正在评估
ZW49
在
HER2实体癌
HER2
实体癌患者中的安全性和有效性(NCT03821233)。但略有失望的是,2021年1月,
Zymeworks
公布了
ZW49
的I期临床的部分数据。结果显示,
ZW-49
在所有治疗方案和剂量水平上均显示出一定的抗
肿瘤
活性。客观缓解率ORR为31%,临床获益率为38%。但与临床前实验相比,临床数据不达预期,导致股价发生暴跌。这无疑给双抗ADC药物在研企业带来压力。幸运的是,该Ⅰ期临床数据中安全性很好,所以目前
Zymeworks
正在积极对
ZW49
进行改进,希望再次上临床。图注:
ZW49
临床获益率效果不佳图注:
ZW49
安全性好,三级及三级以上不良事件10%~20%左右2
阿斯利康
:
MEDI4276
I期临床因毒性终止开发
MEDI4276
为双表位四价
HER2
ADC药物(母单抗与
ZW49
相同)。DAR为4,linker为MC-VC,毒素为微管抑制剂。图注:
MEDI4276
的结构设计在Ⅰ期临床中,
MEDI4276
确实改善了对
曲妥珠单抗
、
帕妥珠单抗
和TDM1治疗耐受的患者,展现了一定疗效。但毒性问题造成整个项目的夭折。
乳腺癌
患者中:0.05-0.4mg/kg队列:PFS为1.3至2.0个月; OS为19.1个月(效果差) 0.5至0.75mg / kg队列:PFS范围为4.6至15.4个月, OS数据不成熟;22例患者中有4例报告死亡(毒性大)
胃癌
患者中:中位PFS范围为1.3至6.0个月,没有明确的剂量反应关系。中位OS为6.5个月(效果差)图注:
MEDI4276
在
乳腺癌
和
胃癌
患者中的临床数据在整个ADC领域,毒性问题主要的引发点,多数来源于linker/payload,而
MEDI4276
却出现了一定程度的靶向毒性,引起DLT(剂量限制性毒性)。所以,双表位ADC在解决抗原低表达药物无响应问题的同时,其毒性问题,是非常值得思考的。
ZW49
做了一定的改进,目前,只展现了初步的临床疗效,并不惊艳,但尚未出现
MEDI4276
相关的严重的毒性问题,仍可以继续改进,其后续结果仍值得期待。3
康宁杰瑞
:
JSKN003
临床前疗效和
ENHERTU(DS-8201a )
DS
-8201a )相当,临床结果未公布
JSKN003
是由
康宁杰瑞
开发的双抗ADC(母单抗与
ZW49
相同),也是基于该公司的双抗-KN026延伸的分支,
JSKN003
正在澳大利亚进行首次Ⅰ期试验,以评估在晚期或转移性实体恶性肿瘤患者中的安全性及耐受性。2022年8月16日,
JSKN003
治疗
晚期实体瘤
的Ⅰ期临床研究申请已获得中国国家药品监督管理局批准。图注:
JSKN003
的结构设计与作用机制该双抗ADC是在
KN026
基础上的改造和设计,其和
ZW-49
类似,都是靶向
HER2
的两个不同表位(ECD4/
trastuzumab
和ECD2/
pertuzumab
)。
JSKN003
利用特有的糖定点偶联平台自主研发:将抗体分子KN026重链糖基经过点击化学反应获得,DAR值约为4,无论在
HER2
低表达的BxPC-3动物模型中还是在
HER2
高表达的N87 CDX模型中,其疗效和
第一三共
的
ENHERTU(DS-8201a )
DS
-8201a )相当。另外,在稳定性方面,
JSKN003
在血清中展现了良好的稳定性,因此理论上可能会有更好的安全性。除了开发双抗ADC药物外,
康宁杰瑞
目前也在布局双抗偶联调节剂相关药物。图注:
JSKN003
在临床前显示出很好的抑瘤效果4 Sutro+
默克
:M1231 “非天然氨基酸、体外蛋白合成系统” 助力M1231光明前景M1231是靶向MUCI/
EGFR
的双抗ADC。2021年该药已经进入临床。靶向MUCI的抗体部分为scFv,而靶向
EGFR
的抗体部分为Fab形式,DAR值约为4,通过可裂解的Val-Cit连接子链接微管抑制剂。
默克
选择MUCI/
EGFR
作为靶标,是因为MUCI/
EGFR
共表达在多种
肿瘤
细胞中,非
小细胞肺癌(NSCLC)
、
食管鳞状细胞癌(ESCC)
、
头颈部鳞状细胞癌
、
三阴性乳腺癌
和
卵巢癌
等多种
癌症
适应症,在正常组织中非常低,因此理论上可以降低On-target毒性,提高用药窗口。在临床前的PDX动物模型中,8mg/kg单剂量治疗小鼠可以在一定程度上抑制
肿瘤
的生长甚至清除
肿瘤
。图注:MUCI/
EGFR
共表达在多种
肿瘤
细胞中图注:8mg/kg单剂量治疗小鼠疗效目前
M1231
的临床数据未公布,但是我们可以解读一下其表达生产系统,该抗体的表达采用Sutro的无细胞体系XpressCF,并且在生产过程中定点插入非天然氨基酸,利于后续双特异抗体的定点偶联。图注:利用体外蛋白合成系统将非天然氨基酸引入蛋白的专利(CN102348807)5 Regenron:REGN5093-M114 靶向MET两个不同表位REGN5093- M114是是由Regenron开发的靶向MET两个不同表位的双抗ADC,非对称型双特异抗体,抗体与毒素M24(美登素衍生物)连接,DAR值为3.2左右。图注:REGN5093-
M114
结构设计REGN5093-
M114
已于2021年7月在美国启动I/II期临床试验(NCT04982224),预计完成日期为2026年12月。目前
再生元
也将裸双抗
REGN5093
和双抗ADC
REGN5093
-
M114
两种药物都推向了临床,均处于临床Ⅰ期。与其它抗体不同,
REGN5093
- M114裸抗本身同样具有一定的抑制
肿瘤
的效果,与临床上已有的MET ADC药物相比,双特异性ADC
REGN5093
-
M114
不仅可以抑制
肿瘤
生长,甚至可以在相同剂量下去除
肿瘤
细胞,因此其疗效远优于临床上的ADC。作用机制:• 可以同时结合两个MET的不同的表位,并可以有效的阻断
HGF
与MET的结合(细胞生长因子
HGF
是唯一已知的
c-Met
配体),从而可以防止相关通路的激活; • 抗体和MET形成的2+2型复合物可以被内化,进入
肿瘤
细胞并在溶酶体中被降解,从而可以减少MET通过再循环表达在细胞表面。 •
REGN5093
- M114中可以被酶切的linker在溶酶体中被酶切后释放M24毒素并通过作用于
微管蛋白
来抑制
肿瘤
生长。6
百利药业
:
BL-B01D1
公认的国内首款双抗ADC
BL-B01D1
是由
百利药业
开发的靶向
EGFR
/
HER3
的双抗ADC,2022年10月19日,
百利药业
双抗ADC
BL-B01D1
的临床试验申请获得NMPA的默示许可,用于治疗
晚期或转移性上皮肿瘤
,国内首款双抗ADC。将喜树碱衍生物ED04(DNA)与抗体的半胱氨酸位点连接,DAR值约为7.5从其发表的专利来看,
EGFR
/
HER3
双抗的结构可能如下图所示,为完整抗体上融合scFv的2+2对称型结构(以企业披露为准)。关于
BL-B01D1
的其他信息官方均未披露。图注:BL-B01D1的结构设计7/8
同宜医药
:CBP-1008/CBP-1018 双配体偶联药物(Bi-XDC)
同宜医药
进展最快的双抗ADC管线是CBP-1008,靶向叶酸α受体(FRα)和钙离子通道蛋白TRPV6,其中
FRα
在
卵巢癌
、
乳腺癌
、
肺癌
等瘤种高表达,
TRPV6
则在
乳腺癌
、
卵巢癌
、
胰腺癌
等瘤种高表达。
CBP-1008
目前正在进行中美临床I/II期试验、中国关键注册II期临床试验。
CBP-1018
的两个配体分别靶向
前列腺特异性膜抗原(PSMA)
和
叶酸受体α(FRα)
,分别在
前列腺癌
、
卵巢癌
等多种
实体瘤
中高表达。图注:
CBP-1008
/
CBP-1018
的研究进度
同宜医药
的特色平台Bi-XDC是将抗体换成了一对分子量小得多的配体组合,降低了对单个靶点的成药要求,使得Bi-XDC药物可选择的靶点也更多。此外,Bi-XDC分子量更小(仅为ADC药物的1/50),因而进入细胞更快,半衰期更短,药效和安全性也更好。作为一类新型的偶联药物,Bi-XDC在药代动力学上更像小分子,同时又达到了生物大分子精准靶向递送的目的,因此有望攻克ADC解决不了的问题。图注:三功能连接子国内情况分析2018.05.30
同宜医药
CBP-1008
临床2020.09.03
同宜医药
CBP-1018
临床2022.08.16
康宁杰瑞
JSKN003
临床2022.10.19
百利
BL-B01D1
临床2018.11.27
百济神州
ZW25
和
ZW49
临床开发和商业化合作图注:
百济神州
公告总结目前双抗ADC临床阶段一共8款,进展最快的为
同宜医药
的
CBP-1008
,为临床二期,但不太出名。最被看好的为
ZymeWorks
的
ZW-49
,但Ⅰ期临床表现平平,正在优化中。同时,双抗ADC的毒性问题需要重视,
阿斯利康
MEDI4276
Ⅰ期临床即出局,此外,我们需要注意到,双抗也存在作用机制,并不完全盲目地看疗效,深究原理能更加把控好安全性和效果,如靶向MET表位存在阻断
HGF
×MET的信号通路机制。参考资料:[1]各大公司官网与公告[2]国家药品监督管理局药品审评中心[3]临床数据中心:https://clinicaltrials.gov/识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
Zymeworks BC, Inc.
Daiichi Sankyo Co., Ltd.
四川百利天恒药业股份有限公司
[+6]
适应症
实体瘤
头颈部鳞状细胞癌
肿瘤
[+10]
靶点
HER2
HER3
EGFR
[+8]
药物
Zanidatamab Zovodotin
泽尼达妥单抗
曲妥珠单抗
[+13]
标准版
¥
16800
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