A Randomized, Double-blind, Active-controlled, Multi-center, Parallel-group Dose-ranging Study Assessing the Safety and Efficacy of EPB-348 Versus Valacyclovir Among Immunocompetent Patients With an Acute Episode of Herpes Zoster

The purpose of this study is to determine the pharmacokinetics and dosage of EPB-348 that best balances safety and efficacy among adult immunocompetent patients with an acute episode of herpes zoster.

开始日期2007-11-01

申办/合作机构

Epiphany Biosciences, Inc.

NCT00575185 / Completed临床1/2期IIT

Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study to Assess Clinical and Antiviral Activity of Valomaciclovir (EPB 348) in Infectious Mononucleosis Due to Primary Epstein-Barr Virus Infection (Mono 6)

This will be a randomized, placebo-controlled, double-blind single-center proof of concept study to evaluate the anti-EBV activity of 4 grams of valomaciclovir (2 grams BID) for 21 days in subjects with infectious mononucleosis documented to be caused by primary EBV infection. Otherwise healthy subjects (≥15 years old) referred to us with a clinical diagnosis of primary infectious mononucleosis will be screened and those with laboratory-confirmed primary EBV infection will be enrolled.

开始日期2007-11-01

申办/合作机构

University of Minnesota

[+1]

100 项与伐马洛韦相关的临床结果

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100 项与伐马洛韦相关的转化医学

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100 项与伐马洛韦相关的专利（医药）

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项与伐马洛韦相关的文献（医药）

2017-12-01·Der Hautarzt; Zeitschrift fur Dermatologie, Venerologie, und verwandte Gebiete4区 · 医学

The alpha-herpesviridae in dermatology

4区 · 医学

Review

作者: Nikkels, A F ; El Hayderi, L ; Rübben, A

This review on herpes simplex virus type I and type II (HSV‑I, HSV‑II) summarizes recent developments in clinical manifestations and treatment interventions for primary and recurrent orolabial and genital herpes, as well as those regarding vaccination issues. Among the clinical presentations, the relationship between pyogenic granuloma and chronic HSV‑I infection; HSV-related folliculitis; verrucous HSV‑I and HSV‑II lesions; the role of recurrent HSV‑I infection in burning mouth syndrome; HSV‑I and HSV‑II infection of the periareolar area; zosteriform HSV; the "knife-cut sign"; and the preferential colonization and infection of preexisting dermatoses by HSV‑I or HSV‑II are discussed. The usual antiviral treatment regimens for primary and recurrent orolabial and genital herpes are compared to short-term and one-day treatment options. New anti-HSV‑I and anti-HSV‑II agents include amenavir, pritelivir, brincidofovir, valomaciclovir, and FV-100. Therapeutic or preventive vaccination against HSV‑I and HSV‑II infections still remains a highly desirable treatment aim, which, unfortunately, has no clinically relevant applications to date.

2017-06-15·Mini reviews in medicinal chemistry3区 · 医学

Amino Acid Ester Prodrugs of Nucleoside and Nucleotide Antivirals

3区 · 医学

Review

作者: Krečmerová, Marcela

OBJECTIVE:

The review covers basic principles of the prodrug strategy applied to antiviral nucleoside drugs or drug candidates. Specific role of amino acids as promoieties is explained with respect to transport mechanisms, pharmacokinetics and a low toxicity of compounds. Synthetic approaches to the most important representatives (compounds under clinical investigations or available on the market) are described, including valacyclovir, valganciclovir, valomaciclovir stearate, valcyclopropavir, valtorcitabine, valopicitabine and several attempts to amino acid modifications of antiretroviral nucleosides.

METHOD:

A special attention is paid to acyclic nucleoside phosphonates, where the phosphonic acid residue is esterified with a side-chain hydroxyl group of appropriate amino acid (serine, tyrosine) which can be used as single amino acid or as a part of dipeptides further modified on the terminal carboxyl function. The most advantageous pharmacokinetic profile and the best oral bioavailability were found in tyrosinebased prodrugs.

RESULTS & CONCLUSION:

Studies were performed successfully on 1-(S)-[3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy) propyl]cytosine (cidofovir), 9-(S)-[3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propyl]adenine and some (R)-2- (phosphonomethoxy)propyl and 2-(phosphonomethoxy)ethyl derivatives including adefovir.

2017-03-01·Der Hautarzt; Zeitschrift fur Dermatologie, Venerologie, und verwandte Gebiete4区 · 医学

4区 · 医学

Review

作者: Nikkels, A F ; El Hayderi, L ; Rübben, A

This review on herpes simplex virus type I and type II (HSV-I, HSV-II) summarizes recent developments in clinical manifestations and treatment interventions for primary and recurrent orolabial and genital herpes, as well as those regarding vaccination issues. Among the clinical presentations, the relationship between pyogenic granuloma and chronic HSV-I infection; HSV-related folliculitis; verrucous HSV-I and HSV-II lesions; the role of recurrent HSV-I infection in burning mouth syndrome; HSV-I and HSV-II infection of the periareolar area; zosteriform HSV; the "knife-cut sign"; and the preferential colonization and infection of preexisting dermatoses by HSV-I or HSV-II are discussed. The usual antiviral treatment regimens for primary and recurrent orolabial and genital herpes are compared to short-term and one-day treatment options. New anti-HSV-I and anti-HSV-II agents include amenavir, pritelivir, brincidofovir, valomaciclovir, and FV-100. Therapeutic or preventive vaccination against HSV-I and HSV-II infections still remains a highly desirable treatment aim, which, unfortunately, has no clinically relevant applications to date.

项与伐马洛韦相关的新闻（医药）

2024-01-21

·药渡

双抗ADC引领出海浪潮，国内除百利天恒、康宁杰瑞还有哪家布局？全球研发进展如何？

来源：药渡撰文：五月编辑：安非他命2024年1月8日，百奥赛图与Radiance Biopharma就HER2/Trop2双特异性抗体偶联药物（双抗ADC）达成一项独家选择与授权协议。2023年12月11日，百时美施贵宝（BMS）斥资总金额最高可达84亿美元引进百利天恒的BL-B01D1，创造了国产ADC新药预付款新纪录，也是中国首个成功出海的双抗ADC。接下来，让我们来探一探全球双抗ADC进展如何？PART.01ADC的耐药性以及双抗ADC的优点ADC是近几年研究非常火热的一门领域，由抗体、连接链和细胞毒素三部分组成。由于抗体具有高特异性，因此，ADC可以特异性递送高效药物以靶向表达抗原的肿瘤细胞而降低毒副作用。然而，ADC药物在治疗进展中容易引起耐药，ADC可能的耐药机制包括以下几种：1. 单抗识别的抗原水平的变化；2. 内部化和转运途径的缺陷；3. 溶酶体功能受损；4. 药物外排泵将药物排出细胞；5. 细胞毒性药物的细胞靶标突变；6. 细胞周期的作用；7. 信号通路的激活；8. 细胞凋亡失调（图1）[1]。图1. ADC药物耐药机制为了克服ADC耐药性等问题，很多药企开始从事双抗ADC的研发，相对于ADC，双抗ADC有增强肿瘤靶向性，减少对正常组织的毒性以及克服因单靶点表达下降而产生的耐药性问题等优点。双抗ADC分为两大类，包括双靶点ADC和双表位ADC：双靶点ADC是指靶向两个不同的靶点设计的ADC，可以导致更好的溶酶体聚集和负载传递；双表位ADC是指针对同一抗原上不同位点的双特异性ADC，可以改善受体聚集并导致靶点快速内化。PART.02临床在研的双抗ADC全球已有多款双抗ADC进入临床，如临床3期的BL-B01D1、JSKN003以及临床2期的CBP-1008、REGN5093-M114等（表1）。表1. 部分临床在研的双抗ADC代表性药物01BL-B01D1BL-B01D1是由百利天恒研发的全球首个靶向EGFR和HER3的双抗ADC，药物/抗体比率（DAR）为8，于2021年10月19日获得NMPA默示的临床试验申请许可，用于治疗晚期或转移性上皮肿瘤（图2）[2]。图2. BL-B01D1的结构2023年7月份，百利天恒及其子公司SystImmune共同宣布，FDA批准BL-B01D1的新药申请（IND），用于转移性或不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）。 2023年ASCO会议上，BL-B01D1的治疗局部晚期或转移性实体瘤的首次人体I期研究结果被报道[3]。研究结果显示：139例不同类型实体瘤患者接受3周方案治疗，这些患者至少有一个肿瘤可评估疗效。中位随访时间4.1个月，总体的客观缓解率（ORR）为45.3%，中位无进展生存时间（PFS）尚未达到。在38例中位3线经治的EGFR突变阳性NSCLC患者中，其中34例既往接受三代EGFR-TKI治疗后耐药，ORR高达63.2%（图3）。图3. BL-B01D1的1期临床结果代表性药物02JSKN-003JSKN003是由康宁杰瑞自主研发的HER2双表位ADC药物，是在靶向HER2双抗KN026基础上设计和改造而来的，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果（图4）。图4. JSKN003的作用机制JSKN003的临床试验申请于2022年8月16日获CDE受理，用于治疗实体瘤。JSKN003在澳大利亚进行的治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究中，观察到初步疗效和良好的耐受性。研究结果显示：截至2023年10月26日，在30例至少经过一次肿瘤评估的患者中，ORR为46.7%，疾病控制率（DCR）为90.0%。其中，HER2低表达乳腺癌患者的ORR为40.0%，HER2高表达乳腺癌患者的ORR为75.0%[4]。2023年10月7日，康宁杰瑞在药物临床试验登记与信息公示平台上登记了JSKN003的一项III期临床试验，旨在评估JSKN003对比研究者选择化疗治疗HER2低表达复发或转移性乳腺癌的有效性和安全性，随后12月4日，这项Ⅲ期临床研究完成首例患者给药。2023年12月11日，JSKN033获得澳大利亚Bellberry临床研究伦理委员会批准开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究（JSKN033-101），用于治疗HER2表达的晚期或转移性实体瘤[5]。代表性药物03CBP-1008CBP-1008是由同宜医药研发的靶向叶酸α受体（FRα）和钙离子通道蛋白TRPV6的双抗ADC药物，其中FRα在卵巢癌、乳腺癌、肺癌等瘤种高表达，TRPV6则在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等瘤种高表达。2022年的ASCO会议上，CBP-1008在晚期实体瘤患者中的Ia/Ib期研究结果被报道。研究结果显示：截至2022年1月13日，106名接受至少一剂研究药物的患者入组（Ia 期：n = 30;Ib 期：n = 76），并至少已经接受过三种治疗方案。纳入的肿瘤种类包括卵巢癌（OC，n=52）、三阴性乳腺癌（TNBC，n=20）、ER+/Her2+乳腺癌（BC，n=16）、肺癌（n=3）、胰腺癌（n=2）等。在Ia期研究中，在3例患者（0.12、0.15、0.18mg/kg，n=1）中观察到DLT，包括4级低磷血症、中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和3级高血糖、丙氨酸氨基转移酶（ALT）。最大耐受量（MTD）尚未达到。11例患者达到部分缓解（PR）（OC n=8，ER+/Her2+ BC n=2，TNBC n=1），30例患者达到疾病稳定（SD）。在32例FRα和/或TRPV6阳性表达的晚期铂类耐药OC 患者中，观察到6例PR和16例SD。此外，在FRα/TRPV6受体高评分的富集OC患者中，观察到6/18 PR（33.3%）和8/18 SD（44.4%）[6]。代表性药物04REGN5093-M114REGN5093-M114是由再生元研发的c-Met双表位ADC，由新型接头连接微管组装抑制剂M114（携带美登素衍生物M24）与靶向MET的人IgG4p双特异性抗体REGN5093上的赖氨酸残基共价结合而得。在MET过表达的临床前癌症模型中，REGN5093-M114显示出显著剂量依赖性抗肿瘤活性。2023年11月份，Drilon等人报道了一项开放标签、1/2期、首次人体、多中心剂量递增研究，并扩大了队列评估REGN5093-M114在MET过表达NSCLC患者中的疗效（NCT04982224）的试验方案[7]。REGN5093-M114将每3周静脉注射一次，持续30分钟，直到疾病进展、无法耐受的不良事件或研究终止。剂量递增的主要目标是评估REGN5093-M114的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和最大耐受剂量和/或推荐的2期给药方案。PK将包括对REGN5093-M114、总抗体和有效载荷M24的评估浓度。剂量扩展的主要目的是评估REGN5093-M114在表达MET的NSCLC中的初步抗肿瘤活性，以客观缓解率衡量。该研究两个阶段的次要目标，包括评估REGN5093-M114治疗的持久性和免疫原性。目前，这项研究正在招募患者。截至2023年3月30日，已招募五个剂量水平的17名患者（图5）。图5. REGN5093-M114临床试验招募情况代表性药物05AZD9592AZD9592是由阿斯利康基于自有ADC平台开发的一款靶向EGFR和c-Met的双抗ADC药物，以新型拓扑异构酶1抑制剂为载荷，对c- Met端亲和力比EGFR端高15倍，目的是减少EGFR驱动的正常组织中的毒性。2023年5月15日，AZD9592获得CDE临床试验默认许可，拟用于单药和与抗癌药物联合用药治疗晚期实体瘤。2023年AACR会议上，Comer等人报道了AZD9592临床前活性数据：AZD9592单一疗法在代表多种EGFR和cMET表达肿瘤类型的患者来源的异种移植（PDX）模型中显示出体内活性，包括EGFR突变体（EGFRm）和野生型NSCLC，以及头颈部鳞状细胞癌；在广泛的临床相关剂量水平下观察到反应（≥从基线肿瘤体积消退 30%），包括在最低剂量2 mg/kg治疗EGFRm NSCLC肿瘤时，肿瘤抑制率为41%；AZD9592联合奥希替尼在单独使用奥希替尼治疗进展的患者的PDX模型，以及代表原发性耐药（EGFR ex20ins）的模型中，也显示出益处[8]。2023年的ASCO会议上，Aggarwal等人报道了AZD9592单药或者联合用药的1期试验（EGRET）设计方案。试验分为两个部分：1.评估AZD9592单药治疗具有EGFRm（致敏性L858R突变或外显子19缺失）的转移性NSCLC或EGFR野生型或复发或转移性HNSCC的患者；2. 评估AZD9592联合奥希替尼治疗EGFRm转移性NSCLC患者。每个模块将包括剂量递增（A部分）和剂量扩展（B部分）队列。A部分的主要目标是评估安全性和耐受性，并确定作为单一疗法或与奥希替尼联合治疗的最大耐受剂量和/或推荐的2期AZD9592剂量。B部分的主要目标是根据RECIST v1.1通过研究者评估的ORR，来评估安全性和耐受性以及抗肿瘤活性[9]。代表性药物06CBP-1018CBP-1018是同宜医药基于Bi-XDC技术平台开发的第一款以PSMA和FRα为靶点的双抗ADC药物，在临床前的研究数据中表现出对前列腺癌、肾细胞癌、肺腺癌和鳞癌等多种实体瘤良好的抗肿瘤效果。2023年的ESMO会议上，同宜医药临床开发高级副总裁许沫博士报道了CBP-1018最新研究进展：截至2023年4月27日，20例患者（18例转移性去势抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）、1例膀胱癌和1例输尿管癌）以6例剂量水平（DL）入组。没有剂量限制性毒性（DLT）或与药物相关的死亡观察。在17例可评估的mCRPC患者中，观察到5例疾病稳定（SD），其中9例延迟给药，6例因COVID-19而终止。在2例患者内检测到前列腺特异性抗原（PSA）降低50%。mCRPC患者的中位PFS为9.2个月（95%CI，1.7-9.2）。对于CBP-1018和游离MMAE的PK曲线，半衰期分别在0.54-1.15h和38.27-57.27h之间，多次给药后两种物质均无积累[10]。代表性药物07ZW49ZW49是Zymeworks公司开发的靶向HER2双表位ADC，基于trastuzumab和pertuzumab的母单抗，靶向HER2受体，具有高抗肿瘤活性和长生存期。2018年11月，Zymeworks和百济神州就Zymeworks的在研HER2靶向双特异性抗体药物ZW25和ZW49的临床开发和商业化达成了战略合作。然而，2023年11月份，Zymeworks公布2023年第三季度财报时披露，百济已终止与Zymeworks就HER2双抗ADC ZW49项目合作。PART.03小结目前，尚无双抗ADC获批上市，全球有多款双抗ADC进入临床，大药企也纷纷加入布局，如BMS引入百利天恒的双抗ADC药物，市场前景明朗，未来可期。参考资料（可上下滑动）：1.Sara García-Alonso, Alberto Ocana, and Atanasio Pandiella, Resistance to Antibody–Drug Conjugates2.https://systimmune.com/aacr26423.凯莱英药闻：聚焦双抗ADC！SystImmune的BL-B01D1 的 IND 申请获FDA批准4.康宁杰瑞：JSKN003治疗晚期HER2低表达乳腺癌Ⅲ期临床研究完成首例患者给药5.康宁杰瑞：康宁杰瑞新型皮下注射双抗ADC药物JSKN033在澳大利亚获批临床6.A phase Ia/Ib study of CBP-1008, a bispecific ligand drug conjugate, in patients with advanced solid tumors.7.EP10.01-03 A Phase 1/2 Study of REGN5093-M114, a METxMET Antibody-Drug Conjugate, in Patients with MET-Overexpressing NSCLC8.Abstract 5736: AZD9592: An EGFR-cMET bispecific antibody-drug conjugate (ADC) targeting key oncogenic drivers in non-small-cell lung cancer (NSCLC) and beyond9.EGRET: A first-in-human study of the novel antibody-drug conjugate (ADC) AZD9592 as monotherapy or combined with other anticancer agents in patients (pts) with advanced solid tumors.10.CBP-1018, a bi-ligand-drug conjugate treated in patients with advanced solid tumors: A phase I, multi-center, openlabel, dose-escalation and dose expansion study专栏作者五月中国科学院大学硕博，美国博士后，药物化学背景，现从事药物研发工作，管理团队、推动项目进展，热爱医药行业，愿与各位同行互相学习、进步，共同见证创新药的发展。*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！以维恩妥尤单抗为例，一文解析ADC类药物临床药理特征专利无效，这些药品在1月将面临挑战！司库奇尤单抗、达伐吡啶……“GLP-1神话”的下一程——心血管疾病，或将助力礼来跻身「万亿俱乐部」？

抗体药物偶联物ASCO会议临床2期临床结果临床3期

2023-03-18

·药渡Daily

ADC的下个风口：双抗ADC

近期，ADC赛道有点火。从明星药物DS-8201在国内上市，到辉瑞以430亿美元收购Seagen，传统ADC赛道变得越来越拥挤。在细分领域，为了凸显差异化，双抗ADC应运而生。双抗ADC结合了双抗和ADC的优势：相较于单抗，其通过双抗可更加特异性地靶向肿瘤细胞，克服耐药性的同时，增加了药物安全性。另外，通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，在提高毒素进入肿瘤细胞效率的同时，进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，达到更好的治疗效果。因此，理论上疗效更显著、安全性更高的双抗ADC将成为一种有前景的赛道。那么当双抗和ADC这两种当红技术结合时，能擦出什么样的火花呢？我们从国内外布局略窥一二。HER2双抗ADC进度领先研发有失有得由于双抗ADC领域尚处于早期探索阶段，目前在研产品较少。或许是基于成熟靶点HER2已经在各种疗法中得到充分验证，目前双抗ADC在研药物主要以HER2双抗ADC为主，其代表产品有ZW49、MEDI4276等。ZW49当前，全球进展最快的HER2双抗ADC是Zymeworks公司的ZW49。其抗体部分采用了与ZW25（一种新型人源化双抗，可同时结合HER2的两个非重叠表位）类似的抗体结构，通过Zymelink技术，连接的Payload为化疗药物Auristatin衍生的微管抑制剂。由于ZW49能同时结合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗结合位点，因此理论上，对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，甚至TDM-1等新型ADC药物耐药的患者，能起到良好治疗效果。在小鼠肿瘤模型中，ZW49表现出比T-DM1和DS-8201更强的抗肿瘤活性。基于ZW49强大的疗效，2018年11月，百济神州以4000万美元预付款+3.9亿美元里程碑金额+20%销售额分成的价格，引进了ZW49、ZW25的日本、印度外亚太地区权益。然而遗憾的是，ZW49在临床试验中并未达到预期。在去年的ESMO大会上，Zymeworks公布了ZW49治疗HER2+患者的I期临床数据。结果显示，在76名接受ZW49治疗的患者中，68(89%)名患者出现与治疗相关的不良事件，大多数严重程度为1或2级，没有发现间质性肺病和治疗相关的死亡。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治疗的29名可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）仅为28%，疾病控制率（DCR）为72%。与临床前实验相比，此I期临床数据不达预期，这导致了Zymeworks股价发生暴跌。幸运的是，尽管临床数据不达预期，但其具有积极的、差异化的安全性。目前Zymeworks正在积极对ZW49进行改进，希望再次上临床。MEDI4276MEDI4276是阿斯利康研发的一款双表位四价HER2 ADC药物，可同时作用于HER2的39S表位和ECD4表位。临床前数据显示，MEDI4276在对T-DM1获得性耐药的HER2阳性肿瘤模型和HER2表达较低的细胞系中具有抗肿瘤活性，同时对于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗耐药患者也均显示出了良好的效果。不过，在效果增强的同时，MEDI4276的毒性问题难以回避。在I期临床中，47名接受治疗的晚期HER2过度表达乳腺癌和胃癌患者中，有21.3%的患者都出现了转氨酶升高，还有5名患者因药物相关不良事件而中断治疗。当最大耐受剂量超过0.9 mg/kg时，有两名患者出现剂量限制性毒性。最终，因毒性问题，MEDI4276终止了研究。除HER2双抗ADC外，海外还有靶向其他靶点的双抗ADC正在研发。REGN5093-M114REGN5093-M114是再生元研发的一款靶向MET两个不同表位的双抗ADC产品，由非对称型双特异抗体通过linker与毒素M24（美登素衍生物）连接。MET是一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体超家族成员。肝细胞生长因子（HGF）是MET的配体，HGF的结合会导致细胞内激酶域中酪氨酸残基的c-MET二聚化和反磷酸化，进而激活下游信号通路，这些下游信号通路的激活可以调节细胞增殖、运动、抗凋亡等多种细胞过程。REGN5093-M114通过结合MET的两个不同表位，可以有效阻断HGF与MET的结合，从而可以防止相关通路的激活。除此之外，REGN5093-M114中可以被酶切的linker在溶酶体中被酶切后释放M24毒素并通过作用于微管蛋白来抑制肿瘤生长。临床前研究表明，REGN5093-M114不仅对常规的MET高表达的肿瘤有效，而且对多种具有天然或者获得性耐药的肿瘤也具有良好的药效；在安全性方面，REGN5093-M114在大动物实验中展现了良好的安全性及耐受性。目前，REGN5093-M114正处于I/II期临床研究。M1231M1231是Sutro和默克合作开发的一款靶向MUCI/EGFR双抗ADC。M1231采用了Sutro非天然氨基酸定点偶联技术，并通过默克的SEED双特异抗体技术平台防止两条重链的错配。其中靶向MUCI的抗体部分为scFv，而靶向EGFR的抗体部分为Fab形式，通过可裂解的Val-Cit连接子链接微管抑制剂。MUCI/EGFR共表达于多种肿瘤细胞中，如非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌等，但在正常组织中表达量非常低，因此理论上可以降低On-target毒性，提高用药窗口。其临床数据暂未公布。国内双抗ADC布局JSKN003JSKN003是康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台自主研发，将抗体分子KNO26重链糖基经过点击化学反应获得的一款HER2双抗ADC。其结合肿瘤细胞表面的HER2，通过HER2介导的细胞内吞在细胞内经溶酶体内蛋白酶降解释放出负载的拓扑异构酶I抑制剂，进而发挥抗肿瘤作用。临床前研究显示，JSKN003较同类药物具有更好的血清稳定性、更强的旁观者杀伤效应。在HER2高表达和低表达细胞（CDX+PDX模型）中均表现出良好的安全性特征以及与DS-8201相似的疗效。目前JSKN003正在澳大利亚开展I期临床研究。BL-B01D1BL-B01D1是百利天恒自主研发的靶向EGFR和HER3的双抗ADC药物。其抗体部分为SI-B001，这是百利天恒研发的一款EGFR×HER3双抗，能够阻断EGF与EGFR、NRG1与HER3的结合，抑制EGFR同源二聚体及EGFR和HER3的异源二聚体的形成和下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞增殖和转移。BL-B01D1的小分子毒素为公司自研的喜树碱类似物ED04，Payload为具有自主知识产权的Ac接头，与常见的Mc接头相比，Ac接头的稳定性更好，能有效避免药物分子的脱落，保证毒素在体内循环中的稳定性。这种结构设计下，BL-B01D1一方面可同时结合肿瘤细胞上的EGFR和HER3，实现对两个肿瘤相关靶点的同时阻断；另一方面，小分子毒素通过内吞进入肿瘤细胞，具有更强的肿瘤杀伤活性。近期百利天恒公布了BL-B01D1在鼻咽癌中的Ib期临床试验结果。研究显示，所有有效剂量下，至少有1次疗效评估的鼻咽癌受试者共27例，中位经治线为3线，其ORR为 55.6%，DCR为100%，mPFS尚未达到。CBP-1008CBP-1008是同宜医药开发的一款靶向叶酸受体（FRα）和TRPV6（一种钙离子通道蛋白）受体的双抗ADC。其中FRα在卵巢癌、乳腺癌等瘤种中高表达。TRPV6在乳腺癌、胰腺癌等瘤种中高表达。此前，CBP-1008已在治疗无药可用的晚期复发卵巢癌患者的1b期临床试验中取得可喜的疗效结果。目前正在进行针对靶点富集、晚期复发卵巢癌患者的II期临床试验。YH102、YH103百奥赛图基于公司的RenLite全人抗体小鼠平台开发了两款双抗ADC药物，分别是TROP2/HER2双抗ADC YH102、MET/EGFR双抗ADC YH013，目前两款药物暂无详细信息披露。未来，具有多重优势的双抗ADC无疑将成为创新药研发的新热点。不过双抗比较复杂，其药效与抗体的靶点组合和结构，以及两个抗体的亲和力等相关。ADC亦然，其药效与抗体、linker和毒素等相关。因此，研发双抗ADC会更为复杂，需要对双抗的作用机制、ADC原理等都有深入的了解。由于技术难度，双抗ADC领域尚处于早期探索阶段，就目前数据来看，在研的双抗ADC药物并不多，大多处于临床I/II期或者是临床前阶段。主要原因为能够用于双抗构建的抗体骨架分子较少，且靶点非常集中，仅在HER2、HER3、EGFR、MUC1等几个靶点上有较好的可选抗体分子，缺少足够的骨架来快速搭建稳定表达的双抗ADC分子。不过这并不妨碍双抗ADC仍是一个充满希望和前景的领域。参考来源https://ir.zymeworks.com/news-releases/news-release-details/zymeworks-advances-her2-bispecific-antibody-drug-conjugate-zw49；https://www.sutrobio.com；百利天恒科创板上市招股说明书.Retrieved Dec30 ,2022,fromhttps://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202212291581494831_1.pdf?1672342025000.pdf；A phase Ia/Ib study of CBP-1008，a bispecific ligand drug conjugate，in patients with advanced solid tumors；Labrijn AF et al. Efficient generation of stable bispecific IgG1 by controlled Fab-arm exchange. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:5145-5150.END👇关注药渡数据媒体矩阵

抗体药物偶联物临床2期并购临床1期引进/卖出

2023-01-15

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双特异性ADC的兴起

随着ADC的快速发展，展现出具有强大的潜力，越来越多的企业进入ADC研发领域，也涌现出各种类型的ADC技术和分支。双特异性抗体偶联物（双特异性ADC）是其中一种逐渐兴起的新技术，利用双特异性抗体的高特异性，更精确靶向肿瘤细胞，另一方面通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，可以提高毒素进入肿瘤细胞效率。目前，全球范围内双特异性ADC还处于早期发展阶段，仅有数款产品进入临床开发阶段，且均为早期临床。国内发展相较迅速，已经有三款双特异性ADC申报临床，此外还有一款同宜医药的双特异性的药物偶联物CBP-1008也申报临床了。领先的双特异ADC项目ZW49Zymeworks的Zanidatamab Zovodotin（ZW49）应该是双特异性ADC的代表产品，ZW49是基于其后期临床的HER2双抗Zanidatamab（ZW25）开发的管线，ZW49由结合两个非重叠HER2表位的非对称结构双抗（ECD4-曲妥珠，ECD2-帕妥珠表位），通过二硫键偶联auristatin而成。延伸阅读：Jazz获得HER2双抗zanidatamab，潜在交易额17.6亿美元ZW49目前正在进行一项1期临床试验，用于治疗局部晚期或转移性表达HER2的癌症患者。2021年1月，Zymeworks公司公布了ZW49的1期临床试验数据，数据显示：6名可评估的患者中，仅有2名患者确诊部分缓解和2名患者疾病稳定。尽管临床数据不达预期，但其具有积极的、差异化的安全性；在所有给药的患者中，没有剂量限制性毒性、没有治疗相关的血液学毒性，包括中性粒细胞减少或血小板减少症、没有治疗相关的肺毒性、包括间质性肺疾病或肺炎、没有治疗相关的肝毒性、没有与治疗有关的死亡。MEDI4276阿斯利康的MEDI4276是一款双表位四价HER2 ADC，以39S（表位类似于帕妥珠，全人源抗体，识别domain 2）为骨架，连接了trastuzumab（识别domain 4）的scFv结构。39S和曲妥珠单抗的识别表位位于HER2 ECD的相反端，彼此相距>90 Å。MEDI4276的DAR为4，linker为maleimidocaproyl linker，毒素为tubulysinwarhead。但是由于毒性问题，MEDI4276目前已经中止开发。REGN5093-M114Regenron有一款靶向MET两个不同表位的双抗ADC产品REGN5093-M114，由非对称型双特异抗体通过linker与毒素M24（美登素衍生物）连接，DAR值为3.2左右。值得注意的是，REGN5093-M114裸抗本身同样具有一定的抑制肿瘤的效果，并且在临床前的多种模型中展现了良好的药效。目前再生元已经将裸抗REGN5093和ADC双抗REGN5093-M114两种药物都推向了临床。M1231大多数双特异性ADC的靶点选择为同一靶点两个不同表位，例如以上的三款产品。但是，Merck（默克）的双特异性ADC管线M1231同时靶向EGFR/MUC1，MUCI/EGFR共表达在多种肿瘤细胞中，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、食管鳞状细胞癌（ESCC）、头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌和卵巢癌等。M1231基于SEED（链交换工程结构域）抗体支架开发，靶向MUCI的抗体部分为scFv，而靶向EGFR的抗体部分为Fab形式，DAR值约为4，通过可裂解的Val-Cit连接子与 hemiasterlin-related microtubule inhibitor 链接。在临床前研究中，M1231显示出对肿瘤细胞的有效载荷递送和积极的抗肿瘤活性。目前，M1231正在进行针对实体瘤的临床研究，尚未有数据公布。国内市场情况在双特异性ADC研发领域上，国内发展相较迅速，已经有三款双特异性ADC申报临床，此外还有一款同宜医药的双特异性的药物偶联物CBP-1008在临床申报。数据截止至2023年1月11日百利药业2021年8月10日，百利药业向NMPA申报了BL-B01D1的临床试验申请并获得受理；同年10月，BL-B01D1成为国内获得临床批准的双特异ADC药物。延伸阅读：首款双抗ADC获批临床，靶向EGFRxHER3百利药业是一家专注于开发多特异性抗体及ADC药物的创新药物公司，基于该公司GNC（Guidance navigation and control ）四特异性抗体技术平台，百利药业已经开发了多款多抗产品，并且有2款双抗和3款四抗获得临床批件。延伸阅读：百利药业四抗启动临床，中国生物药企在这一领域持续领先康宁杰瑞JSKN003是康宁杰瑞自主研发，基于HER2靶点的双抗偶联药物（ADC）。该ADC药物是在靶向HER2双抗KN026基础上设计和改造而来的，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果。2022年8月16日，CDE受理了JSKN003的临床试验申请，并于10月获得临床默示许可。此外，JSKN003正在澳大利亚进行一项多中心、开放式标签、剂量递增及首次人体研究的I期试验，以评估在晚期或转移性实体恶性肿瘤患者中的安全性及耐受性，并确定最大耐受剂量/II期推荐剂量。正大天晴2022年9月21日，CDE受理了TQB2102的临床试验申请；并于同年12月获得临床默示许可，用于治疗晚期恶性肿瘤。根据已披露的信息，正大天晴的TQB2102是一款氘代HER2双抗ADC，TQB2102可特异性结合HER2表达细胞上的HER2的ECD4表位的第一抗原结合片段（scFv）和ECD2表位的第二抗原结合片段（Fab），其payload采用喜树碱衍生物，核心为氘代DXd。延伸阅读：国内第二款！正大天晴HER2双抗ADC申报临床百奥赛图百奥赛图开发了基于RenLite平台的双抗ADC药物研发平台，利用共同轻链的方法防止双特异抗体轻链的错配，同时采用Knob-In-Hole防止抗体重链错配。在此基础上，其利用链间半胱氨酸进行偶联，linker为可裂解的二肽VC（valine-citrulline），毒素为MMAE。基于该平台，百奥赛图开发了一款双抗ADC，靶向HER2/Trop2 ，在体外人肿瘤细胞杀伤试验中，YH012显示具有强杀伤，且和单价抗体相比具有显著差异；同时，YH012的杀伤同样具有选择性。小结随着双抗技术的逐渐发展和成熟，基于双抗衍生的双特异性ADC开发策略也逐渐兴起。由于仅是起步阶段，靶点较为集中，以HER2为主要开发靶点；同时靶点选择也较少，或是靶向同一靶点不重叠表位，或是肿瘤细胞共表达的抗原；技术路线也不多。参考资料：1.https://ir.zymeworks.com/news-releases/news-release-details/zymeworks-advances-her2-bispecific-antibody-drug-conjugate-zw492.BiG生物创新社《双抗ADC已悄悄上临床，让我们探探有哪些！》3.抗体密码《双抗的下一站：双抗ADC？》近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀点亮在看，传递信息♥

抗体药物偶联物临床1期

100 项与伐马洛韦相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D06275	-	-	DB15651

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
带状疱疹	临床2期	美国	Epiphany Biosciences, Inc.	2007-11-01
传染性单核细胞增多症	临床2期	美国	Epiphany Biosciences, Inc.	-
多发性硬化症	临床前	美国	Epiphany Biosciences, Inc.	-

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00575185 (CTgov)	临床1/2期	传染性单核细胞增多症	23	Valomaciclovir (Valomaciclovir)	選積遞鑰觸糧製遞獵糧(蓋艱簾遞壓簾窪鹹鏇淵) = 繭選壓蓋衊鹹簾繭鑰衊鏇鹹夢鹽壓選製選艱淵 (襯糧獵鏇範獵糧壓網艱, 壓積淵鏇鹽膚襯齋鏇顧 ~ 簾窪顧製顧餘蓋觸糧淵) 更多	-	2015-03-17
				placebo (Placebo)	選積遞鑰觸糧製遞獵糧(蓋艱簾遞壓簾窪鹹鏇淵) = 餘鹽築壓艱齋築壓鏇窪鏇鹹夢鹽壓選製選艱淵 (襯糧獵鏇範獵糧壓網艱, 襯壓選憲醖鹹夢選簾構 ~ 廠糧鑰淵齋遞齋觸製衊) 更多