双特异性ADC的兴起

2023-01-15

抗体药物偶联物临床1期

随着ADC的快速发展，展现出具有强大的潜力，越来越多的企业进入ADC研发领域，也涌现出各种类型的ADC技术和分支。双特异性抗体偶联物（双特异性ADC）是其中一种逐渐兴起的新技术，利用双特异性抗体的高特异性，更精确靶向肿瘤细胞，另一方面通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，可以提高毒素进入肿瘤细胞效率。目前，全球范围内双特异性ADC还处于早期发展阶段，仅有数款产品进入临床开发阶段，且均为早期临床。国内发展相较迅速，已经有三款双特异性ADC申报临床，此外还有一款同宜医药的双特异性的药物偶联物CBP-1008也申报临床了。领先的双特异ADC项目ZW49Zymeworks的Zanidatamab Zovodotin（ZW49）应该是双特异性ADC的代表产品，ZW49是基于其后期临床的HER2双抗Zanidatamab（ZW25）开发的管线，ZW49由结合两个非重叠HER2表位的非对称结构双抗（ECD4-曲妥珠，ECD2-帕妥珠表位），通过二硫键偶联auristatin而成。延伸阅读：Jazz获得HER2双抗zanidatamab，潜在交易额17.6亿美元ZW49目前正在进行一项1期临床试验，用于治疗局部晚期或转移性表达HER2的癌症患者。2021年1月，Zymeworks公司公布了ZW49的1期临床试验数据，数据显示：6名可评估的患者中，仅有2名患者确诊部分缓解和2名患者疾病稳定。尽管临床数据不达预期，但其具有积极的、差异化的安全性；在所有给药的患者中，没有剂量限制性毒性、没有治疗相关的血液学毒性，包括中性粒细胞减少或血小板减少症、没有治疗相关的肺毒性、包括间质性肺疾病或肺炎、没有治疗相关的肝毒性、没有与治疗有关的死亡。MEDI4276 阿斯利康的MEDI4276是一款双表位四价HER2 ADC，以39S（表位类似于帕妥珠，全人源抗体，识别domain 2）为骨架，连接了trastuzumab（识别domain 4）的scFv结构。39S和曲妥珠单抗的识别表位位于HER2 ECD的相反端，彼此相距>90 Å。MEDI4276的DAR为4，linker为maleimidocaproyl linker，毒素为tubulysinwarhead。但是由于毒性问题，MEDI4276目前已经中止开发。REGN5093-M114Regenron有一款靶向MET两个不同表位的双抗ADC产品REGN5093-M114，由非对称型双特异抗体通过linker与毒素M24（美登素衍生物）连接，DAR值为3.2左右。值得注意的是，REGN5093-M114裸抗本身同样具有一定的抑制肿瘤的效果，并且在临床前的多种模型中展现了良好的药效。目前再生元已经将裸抗REGN5093和ADC双抗REGN5093-M114两种药物都推向了临床。M1231大多数双特异性ADC的靶点选择为同一靶点两个不同表位，例如以上的三款产品。但是，Merck（默克）的双特异性ADC管线M1231同时靶向EGFR/MUC1，MUCI/EGFR共表达在多种肿瘤细胞中，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、食管鳞状细胞癌（ESCC）、头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌和卵巢癌等。M1231基于SEED（链交换工程结构域）抗体支架开发，靶向MUCI的抗体部分为scFv，而靶向EGFR的抗体部分为Fab形式，DAR值约为4，通过可裂解的Val-Cit连接子与 hemiasterlin-related microtubule inhibitor 链接。在临床前研究中，M1231显示出对肿瘤细胞的有效载荷递送和积极的抗肿瘤活性。目前，M1231正在进行针对实体瘤的临床研究，尚未有数据公布。国内市场情况在双特异性ADC研发领域上，国内发展相较迅速，已经有三款双特异性ADC申报临床，此外还有一款同宜医药的双特异性的药物偶联物CBP-1008在临床申报。数据截止至2023年1月11日百利药业2021年8月10日，百利药业向NMPA申报了BL-B01D1的临床试验申请并获得受理；同年10月，BL-B01D1成为国内获得临床批准的双特异ADC药物。延伸阅读：首款双抗ADC获批临床，靶向EGFRxHER3百利药业是一家专注于开发多特异性抗体及ADC药物的创新药物公司，基于该公司GNC（Guidance navigation and control ）四特异性抗体技术平台，百利药业已经开发了多款多抗产品，并且有2款双抗和3款四抗获得临床批件。延伸阅读：百利药业四抗启动临床，中国生物药企在这一领域持续领先康宁杰瑞 JSKN003是康宁杰瑞自主研发，基于HER2靶点的双抗偶联药物（ADC）。该ADC药物是在靶向HER2双抗KN026基础上设计和改造而来的，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果。2022年8月16日，CDE受理了JSKN003的临床试验申请，并于10月获得临床默示许可。此外，JSKN003正在澳大利亚进行一项多中心、开放式标签、剂量递增及首次人体研究的I期试验，以评估在晚期或转移性实体恶性肿瘤患者中的安全性及耐受性，并确定最大耐受剂量/II期推荐剂量。正大天晴2022年9月21日，CDE受理了TQB2102的临床试验申请；并于同年12月获得临床默示许可，用于治疗晚期恶性肿瘤。根据已披露的信息，正大天晴的TQB2102是一款氘代HER2双抗ADC，TQB2102可特异性结合HER2表达细胞上的HER2的ECD4表位的第一抗原结合片段（scFv）和ECD2表位的第二抗原结合片段（Fab），其payload采用喜树碱衍生物，核心为氘代DXd。延伸阅读：国内第二款！正大天晴 HER2双抗ADC申报临床百奥赛图百奥赛图开发了基于RenLite平台的双抗ADC药物研发平台，利用共同轻链的方法防止双特异抗体轻链的错配，同时采用Knob-In-Hole防止抗体重链错配。在此基础上，其利用链间半胱氨酸进行偶联，linker为可裂解的二肽VC（valine-citrulline），毒素为MMAE。基于该平台，百奥赛图开发了一款双抗ADC，靶向HER2/Trop2 ，在体外人肿瘤细胞杀伤试验中，YH012显示具有强杀伤，且和单价抗体相比具有显著差异；同时，YH012的杀伤同样具有选择性。小结随着双抗技术的逐渐发展和成熟，基于双抗衍生的双特异性ADC开发策略也逐渐兴起。由于仅是起步阶段，靶点较为集中，以HER2为主要开发靶点；同时靶点选择也较少，或是靶向同一靶点不重叠表位，或是肿瘤细胞共表达的抗原；技术路线也不多。参考资料：1.https://ir.zymeworks.com/news-releases/news-release-details/zymeworks-advances-her2-bispecific-antibody-drug-conjugate-zw492.BiG生物创新社《双抗ADC已悄悄上临床，让我们探探有哪些！》3.抗体密码《双抗的下一站：双抗ADC？》近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀点亮在看，传递信息♥