TRPV6

来源：药渡撰文：五月     编辑：安非他命2024年1月8日，百奥赛图与Radiance Biopharma就HER2/Trop2双特异性抗体偶联药物（双抗ADC）达成一项独家选择与授权协议。2023年12月11日，百时美施贵宝（BMS）斥资总金额最高可达84亿美元引进百利天恒的BL-B01D1，创造了国产ADC新药预付款新纪录，也是中国首个成功出海的双抗ADC。接下来，让我们来探一探全球双抗ADC进展如何？PART.01ADC的耐药性以及双抗ADC的优点ADC是近几年研究非常火热的一门领域，由抗体、连接链和细胞毒素三部分组成。由于抗体具有高特异性，因此，ADC可以特异性递送高效药物以靶向表达抗原的肿瘤细胞而降低毒副作用。然而，ADC药物在治疗进展中容易引起耐药，ADC可能的耐药机制包括以下几种：1. 单抗识别的抗原水平的变化；2. 内部化和转运途径的缺陷；3. 溶酶体功能受损；4. 药物外排泵将药物排出细胞；5. 细胞毒性药物的细胞靶标突变；6. 细胞周期的作用；7. 信号通路的激活；8. 细胞凋亡失调（图1）[1]。图1. ADC药物耐药机制为了克服ADC耐药性等问题，很多药企开始从事双抗ADC的研发，相对于ADC，双抗ADC有增强肿瘤靶向性，减少对正常组织的毒性以及克服因单靶点表达下降而产生的耐药性问题等优点。双抗ADC分为两大类，包括双靶点ADC和双表位ADC：双靶点ADC是指靶向两个不同的靶点设计的ADC，可以导致更好的溶酶体聚集和负载传递；双表位ADC是指针对同一抗原上不同位点的双特异性ADC，可以改善受体聚集并导致靶点快速内化。PART.02临床在研的双抗ADC全球已有多款双抗ADC进入临床，如临床3期的BL-B01D1、JSKN003以及临床2期的CBP-1008、REGN5093-M114等（表1）。表1. 部分临床在研的双抗ADC代表性药物01BL-B01D1BL-B01D1是由百利天恒研发的全球首个靶向EGFR和HER3的双抗ADC，药物/抗体比率（DAR）为8，于2021年10月19日获得NMPA默示的临床试验申请许可，用于治疗晚期或转移性上皮肿瘤（图2）[2]。图2. BL-B01D1的结构2023年7月份，百利天恒及其子公司SystImmune共同宣布，FDA批准BL-B01D1的新药申请（IND），用于转移性或不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）。 2023年ASCO会议上，BL-B01D1的治疗局部晚期或转移性实体瘤的首次人体I期研究结果被报道[3]。研究结果显示：139例不同类型实体瘤患者接受3周方案治疗，这些患者至少有一个肿瘤可评估疗效。中位随访时间4.1个月，总体的客观缓解率（ORR）为45.3%，中位无进展生存时间（PFS）尚未达到。在38例中位3线经治的EGFR突变阳性NSCLC患者中，其中34例既往接受三代EGFR-TKI治疗后耐药，ORR高达63.2%（图3）。图3. BL-B01D1的1期临床结果代表性药物02JSKN-003JSKN003是由康宁杰瑞自主研发的HER2双表位ADC药物，是在靶向HER2双抗KN026基础上设计和改造而来的，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果（图4）。图4. JSKN003的作用机制JSKN003的临床试验申请于2022年8月16日获CDE受理，用于治疗实体瘤。JSKN003在澳大利亚进行的治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究中，观察到初步疗效和良好的耐受性。研究结果显示：截至2023年10月26日，在30例至少经过一次肿瘤评估的患者中，ORR为46.7%，疾病控制率（DCR）为90.0%。其中，HER2低表达乳腺癌患者的ORR为40.0%，HER2高表达乳腺癌患者的ORR为75.0%[4]。2023年10月7日，康宁杰瑞在药物临床试验登记与信息公示平台上登记了JSKN003的一项III期临床试验，旨在评估JSKN003对比研究者选择化疗治疗HER2低表达复发或转移性乳腺癌的有效性和安全性，随后12月4日，这项Ⅲ期临床研究完成首例患者给药。2023年12月11日，JSKN033获得澳大利亚Bellberry临床研究伦理委员会批准开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究（JSKN033-101），用于治疗HER2表达的晚期或转移性实体瘤[5]。代表性药物03CBP-1008CBP-1008是由同宜医药研发的靶向叶酸α受体（FRα）和钙离子通道蛋白TRPV6的双抗ADC药物，其中FRα在卵巢癌、乳腺癌、肺癌等瘤种高表达，TRPV6则在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等瘤种高表达。2022年的ASCO会议上，CBP-1008在晚期实体瘤患者中的Ia/Ib期研究结果被报道。研究结果显示：截至2022年1月13日，106名接受至少一剂研究药物的患者入组（Ia 期：n = 30;Ib 期：n = 76），并至少已经接受过三种治疗方案。纳入的肿瘤种类包括卵巢癌（OC，n=52）、三阴性乳腺癌（TNBC，n=20）、ER+/Her2+乳腺癌（BC，n=16）、肺癌（n=3）、胰腺癌（n=2）等。在Ia期研究中，在3例患者（0.12、0.15、0.18mg/kg，n=1）中观察到DLT，包括4级低磷血症、中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和3级高血糖、丙氨酸氨基转移酶（ALT）。最大耐受量（MTD）尚未达到。11例患者达到部分缓解（PR）（OC n=8，ER+/Her2+ BC n=2，TNBC n=1），30例患者达到疾病稳定（SD）。在32例FRα和/或TRPV6阳性表达的晚期铂类耐药OC 患者中，观察到6例PR和16例SD。此外，在FRα/TRPV6受体高评分的富集OC患者中，观察到6/18 PR（33.3%）和8/18 SD（44.4%）[6]。代表性药物04REGN5093-M114REGN5093-M114是由再生元研发的c-Met双表位ADC，由新型接头连接微管组装抑制剂M114（携带美登素衍生物M24）与靶向MET的人IgG4p双特异性抗体REGN5093上的赖氨酸残基共价结合而得。在MET过表达的临床前癌症模型中，REGN5093-M114显示出显著剂量依赖性抗肿瘤活性。2023年11月份，Drilon等人报道了一项开放标签、1/2期、首次人体、多中心剂量递增研究，并扩大了队列评估REGN5093-M114在MET过表达NSCLC患者中的疗效（NCT04982224）的试验方案[7]。REGN5093-M114将每3周静脉注射一次，持续30分钟，直到疾病进展、无法耐受的不良事件或研究终止。剂量递增的主要目标是评估REGN5093-M114的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和最大耐受剂量和/或推荐的2期给药方案。PK将包括对REGN5093-M114、总抗体和有效载荷M24的评估浓度。剂量扩展的主要目的是评估REGN5093-M114在表达MET的NSCLC中的初步抗肿瘤活性，以客观缓解率衡量。该研究两个阶段的次要目标，包括评估REGN5093-M114治疗的持久性和免疫原性。目前，这项研究正在招募患者。截至2023年3月30日，已招募五个剂量水平的17名患者（图5）。图5. REGN5093-M114临床试验招募情况代表性药物05AZD9592AZD9592是由阿斯利康基于自有ADC平台开发的一款靶向EGFR和c-Met的双抗ADC药物，以新型拓扑异构酶1抑制剂为载荷，对c- Met端亲和力比EGFR端高15倍，目的是减少EGFR驱动的正常组织中的毒性。2023年5月15日，AZD9592获得CDE临床试验默认许可，拟用于单药和与抗癌药物联合用药治疗晚期实体瘤。2023年AACR会议上，Comer等人报道了AZD9592临床前活性数据：AZD9592单一疗法在代表多种EGFR和cMET表达肿瘤类型的患者来源的异种移植（PDX）模型中显示出体内活性，包括EGFR突变体（EGFRm）和野生型NSCLC，以及头颈部鳞状细胞癌；在广泛的临床相关剂量水平下观察到反应（≥从基线肿瘤体积消退 30%），包括在最低剂量2 mg/kg治疗EGFRm NSCLC肿瘤时，肿瘤抑制率为41%；AZD9592联合奥希替尼在单独使用奥希替尼治疗进展的患者的PDX模型，以及代表原发性耐药（EGFR ex20ins）的模型中，也显示出益处[8]。2023年的ASCO会议上，Aggarwal等人报道了AZD9592单药或者联合用药的1期试验（EGRET）设计方案。试验分为两个部分：1.评估AZD9592单药治疗具有EGFRm（致敏性L858R突变或外显子19缺失）的转移性NSCLC或EGFR野生型或复发或转移性HNSCC的患者；2. 评估AZD9592联合奥希替尼治疗EGFRm转移性NSCLC患者。每个模块将包括剂量递增（A部分）和剂量扩展（B部分）队列。A部分的主要目标是评估安全性和耐受性，并确定作为单一疗法或与奥希替尼联合治疗的最大耐受剂量和/或推荐的2期AZD9592剂量。B部分的主要目标是根据RECIST v1.1通过研究者评估的ORR，来评估安全性和耐受性以及抗肿瘤活性[9]。代表性药物06CBP-1018CBP-1018是同宜医药基于Bi-XDC技术平台开发的第一款以PSMA和FRα为靶点的双抗ADC药物，在临床前的研究数据中表现出对前列腺癌、肾细胞癌、肺腺癌和鳞癌等多种实体瘤良好的抗肿瘤效果。2023年的ESMO会议上，同宜医药临床开发高级副总裁许沫博士报道了CBP-1018最新研究进展：截至2023年4月27日，20例患者（18例转移性去势抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）、1例膀胱癌和1例输尿管癌）以6例剂量水平（DL）入组。没有剂量限制性毒性（DLT）或与药物相关的死亡观察。在17例可评估的mCRPC患者中，观察到5例疾病稳定（SD），其中9例延迟给药，6例因COVID-19而终止。在2例患者内检测到前列腺特异性抗原（PSA）降低50%。mCRPC患者的中位PFS为9.2个月（95%CI，1.7-9.2）。对于CBP-1018和游离MMAE的PK曲线，半衰期分别在0.54-1.15h和38.27-57.27h之间，多次给药后两种物质均无积累[10]。代表性药物07ZW49ZW49是Zymeworks公司开发的靶向HER2双表位ADC，基于trastuzumab和pertuzumab的母单抗，靶向HER2受体，具有高抗肿瘤活性和长生存期。2018年11月，Zymeworks和百济神州就Zymeworks的在研HER2靶向双特异性抗体药物ZW25和ZW49的临床开发和商业化达成了战略合作。然而，2023年11月份，Zymeworks公布2023年第三季度财报时披露，百济已终止与Zymeworks就HER2双抗ADC ZW49项目合作。PART.03小结目前，尚无双抗ADC获批上市，全球有多款双抗ADC进入临床，大药企也纷纷加入布局，如BMS引入百利天恒的双抗ADC药物，市场前景明朗，未来可期。参考资料（可上下滑动）：1.Sara García-Alonso, Alberto Ocana, and Atanasio Pandiella, Resistance to Antibody–Drug Conjugates2.https://systimmune.com/aacr26423.凯莱英药闻：聚焦双抗ADC！SystImmune的BL-B01D1 的 IND 申请获FDA批准4.康宁杰瑞：JSKN003治疗晚期HER2低表达乳腺癌Ⅲ期临床研究完成首例患者给药5.康宁杰瑞：康宁杰瑞新型皮下注射双抗ADC药物JSKN033在澳大利亚获批临床6.A phase Ia/Ib study of CBP-1008, a bispecific ligand drug conjugate, in patients with advanced solid tumors.7.EP10.01-03 A Phase 1/2 Study of REGN5093-M114, a METxMET Antibody-Drug Conjugate, in Patients with MET-Overexpressing NSCLC8.Abstract 5736: AZD9592: An EGFR-cMET bispecific antibody-drug conjugate (ADC) targeting key oncogenic drivers in non-small-cell lung cancer (NSCLC) and beyond9.EGRET: A first-in-human study of the novel antibody-drug conjugate (ADC) AZD9592 as monotherapy or combined with other anticancer agents in patients (pts) with advanced solid tumors.10.CBP-1018, a bi-ligand-drug conjugate treated in patients with advanced solid tumors: A phase I, multi-center, openlabel, dose-escalation and dose expansion study专栏作者五月中国科学院大学硕博，美国博士后，药物化学背景，现从事药物研发工作，管理团队、推动项目进展，热爱医药行业，愿与各位同行互相学习、进步，共同见证创新药的发展。*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！以维恩妥尤单抗为例，一文解析ADC类药物临床药理特征专利无效，这些药品在1月将面临挑战！司库奇尤单抗、达伐吡啶……“GLP-1神话”的下一程——心血管疾病，或将助力礼来跻身「万亿俱乐部」？

ADC赛道迎来“双翼齐飞”的崭新时代。此前，百利天恒将双抗ADC产品BL-B01D1以高达84亿美元的潜在总交易额授权给百时美施贵宝，不仅刷新了国产创新药单个项目的出海纪录，更是国产双抗ADC首次走出国门的重要里程碑。无独有偶，FDA批准默沙东K药（帕博利珠单抗，Keytruda）联合Padcev（Nectin-4 ADC）一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，由于疗效优异（OS、PFS几乎翻倍），比原定PDUFA日期2024年5月9日提前了近5个月批准。一边开辟双抗ADC的独特路径，一边与PD-1单抗强强联合，ADC药物命运的齿轮开始转动。01独特路径，踏入双抗ADC新时代被称为“生物导弹”的ADC药物，由于兼具单抗的高靶向性和化疗药物的强杀伤力优势，引领肿瘤精准靶向治疗新时代，成为当下研发热门。近年来，国产ADC对外授权的交易金额也是屡屡创出新高。比如百利天恒双BL-B01D1出海，BMS正是看中了双抗ADC的潜力。ADC药物由抗体、小分子细胞毒素和连接子三部分组成，不同的模块化设计会产生不同的疗效。其中，抗体部分主要为单抗，负责选择性识别癌细胞表面抗原。如今，药企采取不同的开发策略，将原来的单抗ADC抗体部分换成双抗，发挥出了更大的优势：双靶点能够阻断两种不同的信号通路，增强细胞杀伤毒性，克服耐药性，同时提高内吞效率，增强杀伤效果。图片来源：广发证券根据不同的靶点，可以将双抗ADC分成两种类型。一类是针对不同的靶点，特点在于特异性更强、治疗效果更好且增加了药物安全性。例如百利天恒BL-B01D1（靶点EGFR/HER3）、同宜医药CBP-1008（靶点FRα/TRPV6）就属于这类药物。在治疗经过大量前线治疗的非小细胞肺癌患者I期研究中，BL-B01D1展现出了优异的疗效，可有效解决由来已久的EGFR-TKI耐药问题：针对EGFR突变型患者的中位PFS为6.9个月，ORR为63.2%，DCR为89.5%；EGFR野生型患者的中位PFS为5.2个月，ORR为44.0%，DCR为94.0%。另一类是针对同一靶点的双表位，通过同时结合内化较差和内化较好的抗原，提高了内化效率，还能克服相应受体表达下降带来的耐药问题。典型如HER2双表位的双抗ADC，包括康宁杰瑞、百济神州和轩竹生物等都有布局。例如，康宁杰瑞在KN026基础上改造和设计的JSKN003，相比同类药物具有更强的内吞活性和旁观者效应以及更好的血清稳定性，有效地扩大了治疗窗。在HER2高表达和低表达细胞（CDX+PDX模型）中均表现出良好的安全性特征以及与DS-8201相似的疗效。根据JSKN003治疗HER2表达晚期实体瘤的I期临床结果：针对HER2高表达乳腺癌患者的ORR为75%、HER2低表达乳腺癌患者的ORR为40%。这一数据与ADC“药王”DS-8201等多款竞品相比，疗效非劣，且具备安全性优势。可见，无论是百利天恒与BMS达成的巨额BD交易，还是现有双抗ADC公布的优异疗效，都预示着双抗ADC研发热潮将在不久的未来被引爆，并引领ADC赛道进入新的时代。02强强联合，开启“PD-1+ADC”新篇章ADC赛道的第二个新时代，由默沙东研发的“PD-1+ADC”联合疗法揭开。近日，FDA批准默沙东K药联合Padcev一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC），比原定PDUFA日期2024年5月9日提前了近5个月。根据2023 ESMO大会公布的III期临床研究EV-302结果，K药联合Padcev组对比含铂化疗组的中位OS为31.5个月vs16.1个月，中位PFS为12.5个月vs6.3个月，OS、PFS均实现翻倍式的获益。FDA正是基于该联合疗法展现出的优异疗效，提前近5个月批准其上市。图片来源：国联证券实际上，在PD-(L)1+ADC联合疗法登上历史舞台之前，“PD-1+化疗”一度是肿瘤联合治疗的研发热门。但是在一线治疗mUC适应症上，曾有多款PD-1折戟，包括阿替利珠单抗+化疗、K药+化疗、度伐利尤单抗+Imjudo（CTLA-4）双免疫疗法均以失败告终。反而K药联合靶向Nectin-4的ADC药物Padcev以“1+1>2”的疗效率先撞线，成为全球首个获批上市的PD-1+ADC联合疗法。为何PD-(L)1+ADC联合疗法能够成药，并发挥高于单药治疗的疗效？据德邦证券研报披露，ADC联合疗法主要包括化疗、靶向疗法、抗血管生成剂和免疫疗法四大类。从作用机制看，ADC和分子靶向药物的同时使用，可以导致多个致癌途径的同时阻断或一个特定途径的双重阻断，从而更有效地抑制下游信号传导。ADC之所以能联用免疫治疗，是由于具有细胞毒性有效载荷的ADC不同的机制，有利于免疫监测而非免疫耐受，从而增加PD-1/PD-L1单抗的效力。在尝到PD-1+ADC联合疗法的甜头后，默沙东这两年加速引进ADC管线，例如重金押注科伦博泰多款ADC项目、斥资220亿美元与第一三共合作开发三款ADC等大动作频频。“默沙东之心路人皆知”，在打造“ADC帝国”的同时，通过开展核心产品K药联用ADC的临床试验，延长K药的生命周期、巩固市场优势。图片来源：民生证券无独有偶，罗氏、阿斯利康目前正在中国开展多项PD-(L)1+ADC联合疗法的临床试验，前者开展了阿替利珠单抗联用HER2 ADC药物Kadcyla治疗乳腺癌的试验，后者开展了度伐利尤单抗联用DS-1062，以及联用DS-8201的临床试验。BMS之所以重金押注百利天恒BL-B01D1，不仅仅是看中双抗ADC的市场潜力，也有着开展BL-B01D1联用其支柱产品O药的意图。毕竟，对于PD-1单抗市场而言，K药和O药的专利都将在几年后到期，意味着要面临来自生物类似药的竞争。更何况，ADC的特殊机制能联用PD-(L)1单抗在诸多大适应症上发挥巨大疗效潜力，市场空间广阔。03药企竞逐，维迪西妥单抗成“抢手货”面对PD-(L)1+ADC联合疗法展现出的巨额市场空间，国产药企必然不会轻易放过。尤其那些已有PD-(L)1实现商业化的药企，PD-1“四小龙”（君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州），以及誉衡生物、复宏汉霖等均在开展联合ADC药物的临床试验，其中有不少药企都选择联用荣昌生物的维迪西妥单抗。维迪西妥单抗虽然是研发热门的HER2 ADC，却差异化定位并获批了胃癌、尿路上皮癌适应症。这就使得PD-1药企联用维迪西妥单抗针对的适应症，主要以尿路上皮癌为主，包括君实特瑞普利单抗、恒瑞卡瑞利珠单抗和百济替雷利珠单抗。目前，研发进度较为领先的是特瑞普利单抗联用维迪西妥单抗治疗尿路上皮癌，已处于临床Ⅲ期阶段，且展现出良好的疗效和安全性。Ib/II期研究结果显示，cORR为73.2%，在HER2 IHC 3+/2+、IHC 1+亚组中，ORR分别为83.3%、64.3%，PFS为9.2个月，2年总生存率为63.2%。图片来源：民生证券当然，也有一些差异化的联合疗法临床试验。比如，誉衡生物的赛帕利单抗联用维迪西妥单抗主要针对的适应症为为胆道癌、宫颈癌，其中治疗至少一线含铂标准治疗失败的PD-1/PD-L1经治的HER2表达宫颈癌已于2023年7月获批开展II期临床。布局PD-(L)1+ADC联合疗法，自然少不了ADC药企的主动参与。例如，科伦药业开展了PD-L1抑制剂KL-A167联用科伦博泰TROP2-ADC药物SKB264治疗乳腺癌（TNBC）、非小细胞肺癌的临床试验，其中Ⅰ期研究显示一线治疗TNBC患者的ORR为86%，DCR为100%。另外，百奥泰开展了PD-1单抗BAT1306联用自家的HER2 ADC药物BAT8001治疗HER2阳性实体瘤的临床试验；荣昌生物也开展了自家药物PD-L1单抗RC98联用维迪西妥单抗治疗胃癌的临床试验。04结语无可厚非，ADC领域已迎来双抗ADC、PD-(L)1+ADC联合疗法“双翼齐飞”的崭新时代。跟上这个时代的参与者，有PD-1药企，有专注于ADC新药研发的新生代药企，也有借势入局ADC赛道的药企，可谓形形色色。但无论是哪种类型的药企，都在基于解决未满足的临床需求研发疗效更优异，质量更过硬的新药。而尿路上皮癌适应症，似乎已经变成两个新时代的“敲门砖”。参考资料：1.各公司财报、公告、官网2.《20230130-百利天恒-688506-潜在全球大品种B01D1，多个差异化在研项目》，广发证券3.《20230614-医药生物行业PD-1PD-L1专题研究：国内外销售额持续增长，围手术期及联用ADC或将打开新空间》，民生证券4.国联证券、德邦证券研报声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 依依转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

近日，百时美施贵宝（BMS）斥资84亿美元（最高潜在总价值）引进百利天恒HER3/EGFR双抗ADC产品BL-B01D1，不仅创造了国产ADC新药预付款新纪录，还是中国首个Lisence out的双抗ADC。一登场起点就如此之高，BL-B01D1无疑给双抗ADC赛道下了一剂“猛药”。国产双抗ADC为何能「杀红眼」？0184亿美元，BMS为何下注双抗ADC？能让BMS出手如此阔绰，想来BL-B01D1必有“过人之处”。据公司公告介绍，BL-B01D1单药已在国内开展了5个Ia/Ib期临床研究，覆盖16种肿瘤，在多个上皮肿瘤适应症中均表现出强烈的疗效信号，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）和鼻咽癌末线患者中，已表现出可向关键注册临床推进的突破性疗效。百利天恒ADC主要在研管线图片来源：华金证券促成这项BD交易的直接因素，正是基于BL-B01D1接连公布的亮眼数据。HER3是成熟靶点却仍未成药，且会导致多种癌症出现耐药情况。但由于HER3在多种不同的实体瘤中均有过表达，存在巨大的市场潜力，使得能解决EGFR-TKI耐药问题的HER3靶向药物相当“吃香”。2023年10月，百利天恒在2023 ESMO大会上公布了BL-B01D1治疗非小细胞肺癌患者的I期研究结果：在经过大量前线治疗的NSCLC，特别是EGFRmut NSCLC中表现出良好的疗效，观察到的毒性被认为是可接受的。该研究共纳入114例接受标准治疗后失败的局部晚期或转移性NSCLC患者，在88例可评估疗效的NSCLC患者中，针对EGFR突变型患者（4L）的中位PFS为6.9个月，ORR为63.2%，DCR为89.5%；EGFR野生型患者（3L）的中位PFS为5.2个月，ORR为44.0%，DCR为94.0%。图片来源：海通国际前不久，百利天恒又在2023 SABCS公布了BL-B01D1治疗三阴性乳腺癌的I期研究结果，ORR为45.5%，DCR为100%，且未观察到间质性肺疾病。全球独创品种、可针对广泛癌种且取得优异疗效数据，再加上百利天恒自研的全链条一体化ADC药物研发核心技术平台，是促成BMS重金押宝的直接原因。另外，考虑到“PD-1+ADC”疗法已得到市场验证，选择开发核心产品PD-1单抗欧狄沃（O药）和BL-B01D1的联合疗法，或许也是BMS选择高价引进的重要因素。02多款HER3疗法曾折戟，BL-B01D1能否打破困境？从单抗ADC到ADC联合用药，再到双抗ADC，ADC技术路线的探索从未停歇。而且，全球药企正在研发诸多靶向HER3、B7-H3、Nectin-4等差异化靶点ADC药物。就HER3靶点而言，此前已有不少HER3疗法研发失败，不乏HER3单抗、EGFR/HER3双抗、HER2/HER3双抗。而靶向HER3的ADC之所以“吃香”，是因为ADC不完全依赖于HER3来发挥作用，还能通过有效荷载毒素杀伤肿瘤细胞，同时HER3相比HER2和EGFR具有更快的内化速度，更加有利于ADC药物研发。目前除了BL-B01D1这款EGFR/HER3双抗ADC以外，全球还有一些HER3 ADC进入临床阶段，包括第一三共U3-1042、宜联生物YL202、映恩生物DB-1310和恒瑞医药SHR-A2009。其中，宜联生物还就YL202与BioNTech达成超10亿美元的对外授权合作。图片来源：中信建投证券相较于单抗ADC，双抗ADC似乎更值得期待。毕竟，双抗ADC的优势在于：既能通过双靶点增强细胞杀伤毒性，克服耐药性，又能增强肿瘤细胞特异性，减少副作用，而且双抗ADC产生新的结合和内吞动力学机制，能达到更好的治疗效果。而BL-B01D1之所以能取得优异的疗效数据，还得益于其独特的结构设计。众所周知，ADC的结构由抗体、细胞毒性药物和连接子三部分组成，是决定其稳定性、靶向性、毒性和治疗窗口的关键因素，对于疗效和安全性具有重要影响。百利天恒BL-B01D1抗体部分采用了自研的EGFR/HER3双抗SI-B001，对HER3亲和力低于EGFR，仅在靶向结合EGFR后才能有效结合HER3；小分子毒素部分也是自研的喜树碱衍生物Ed-04，并采用AC linker将Ed-04连接到抗体的半胱氨酸位点。这样的结构设计，让BL-B01D1的DAR值（药物抗体比）为8，不仅具有旁观者效应，在预防HER3引起的耐药性的同时，还可以针对EGFR依赖肿瘤靶向杀伤。目前，BL-B01D1已启动治疗鼻咽癌的Ⅲ期临床，其他适应症多处于临床Ⅱ期阶段，但最终能否成药并打破HER3疗法成药困境，还有待后续数据读出。03研发稀缺，双抗ADC的新纪元在双抗ADC领域，国产药企布局较少，且在研药物多为HER2双抗ADC。这也是因为，目前能够用于双抗构建的抗体骨架分子较少，导致双抗ADC的靶点非常集中，仅有HER3、EGFR、HER2和MUC1等少数靶点。根据中信建投证券研报显示，目前仅有少数国产双抗ADC进入临床阶段，且以HER2双抗ADC为主，包括康宁杰瑞JSKN-003、轩竹生物XZP-KM501、正大天晴TQB2102；差异化靶点方面，除了百利天恒BL-B01D1以外，同宜医药布局了靶向FRα和TRPV6的CBP-1008。图片来源：中信建投证券JSKN003是康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台研发的HER2双抗ADC，将抗体分子KN026重链糖基经过点击化学反应，获得DAR值约为4的定点修饰抗体偶联物，相比同类药物具有更强的内吞活性、旁观者效应和更好的血清稳定性，有效地扩大了治疗窗。11月，康宁杰瑞公布JSKN003在澳大利亚进行的治疗HER2表达晚期实体瘤的I期临床研究的初步结果：在30例至少经过一次肿瘤评估患者中，整体ORR为46.7%，DCR为90%。其中HER2高表达乳腺癌患者的ORR为75%、HER2低表达乳腺癌患者的ORR为40%。图片来源：长城证券同宜医药研发的CBP-1008是靶向叶酸受体（FRα）和TRPV6（一种钙离子通道蛋白）受体的双抗ADC，MMAE为载药的双特异性配体药物偶联物（Bi-XDC），是国内首个自研的FRα靶点偶联类药物，目前正在开展Ⅱ期临床。目前，全球仅有一款靶向FRα的ADC获批上市，为ImmunoGen研发的治疗卵巢癌的Elahere，2023年前三季度销售额达2.12亿美元，增长迅速。2020年10月，华东医药斥资3亿美元引进了Elahere在大中华区的权益，此前已向NMPA提交了上市申请。前不久，艾伯维宣布以101亿美元收购ImmunoGen，将Elahere收入囊中。04结语放眼全球在研药物，当下双抗ADC仍是稀缺物种。即便是大热门的HER2双抗ADC，已达到Ⅲ期临床阶段的也屈指可数。但可以预见的是，在BMS重金押宝百利天恒BL-B01D1后，或许能打开双抗ADC行业繁荣的新纪元。参考资料：1.各公司财报、公告、官微2.《医药与健康护理行业信息点评：2023年ESMO年会召开，多家中国企业更新重要临床数据》，海通国际3.《20231016-医药行业深度研究：再看ADC，布局全面、创新不辍》，中信建投4.《国产首创双靶点ADC亮相2023 ASCO！或有望突破EGFR-TKI耐药瓶颈》，oncology论坛，2023-06-28声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八斤转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦