TRPV6

yuan Bio·News 药 监 资 讯 1、CDE | 发布1条指导原则、2条征求意见稿 2024年10月10日，国家药监局审评中心发布《抗肿瘤药物临床试验中SUSAR分析与处理技术指导原则》（点击查看相关阅读），以及公开征求《模型引导的罕见病药物研发技术指导原则（征求意见稿）》意见，征求意见时限均为自发布之日起一个月。 2024年10月12日，国家药监局审评中心公开征求《罕见病药物临床药理学研究技术指导原则（征求意见稿）》意见，征求意见时限均为自发布之日起一个月。（点击查看相关阅读） （来源：国家药品监督管理局药品审评中心、蒲公英Ouryao） 受 理 情 况 CDE受理情况 2024年10月10日-10月16日期间，中国国家药监局药品审评中心（CDE）共受理药品529个，其中生物制品67个（新药27个和进口13个）。 滑动查看（点击可查看大图） （来源：国家药品监督管理局药品审评中心） 企 业 动 态 1、默沙东 | 肺动脉高压新药在中国申报上市 2024年10月17日，CDE官网最新公示，默沙东（MSD）申报的注射用sotatercept上市申请获得受理。公开资料显示，这是一款“first-in-class”新型激活素信号抑制剂类生物制剂，该产品已经于今年3月获得美国FDA批准上市，用于治疗肺动脉高压（PAH）。 这款疗法此前被行业媒体Evaluate评为2024年潜在重磅的疗法之一。该产品也是默沙东于2021年以约115亿美元收购Acceleron Pharma公司获得的关键疗法。 截图来源：CDE官网 （来源：CDE官网、医药观澜） 2、君实生物 | 君适达在华上市、特瑞普利单抗在印度和中国香港获批上市 2024年10月15日，君实生物宣布，由公司自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗（印度商品名：ZYTORVI®，香港商品名：LOQTORZI®）的上市申请已先后在印度和中国香港获批上市，用于复发/转移性鼻咽癌的治疗。 此次获批的适应症分别为： 特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗； 特瑞普利单抗单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者。 2024年10月11日，君实生物宣布，由公司自主研发的昂戈瑞西单抗注射液（重组人源化抗PCSK9单克隆抗体注射液，商品名：君适达®）的上市许可申请近日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常的成人患者，成为君实生物第5款商业化产品。这是上海市今年第5款获批上市的国产1类创新药。 （来源：君实生物官微） 3、TRIANA | 与辉瑞合作开发新型分子胶降解剂 2024年10月15日，TRIANA Biomedicines宣布，公司与已与辉瑞达成战略合作和许可协议，以发现用于多个疾病领域（包括肿瘤学）的针对多个靶点的新型分子胶降解剂。 根据协议条款，TRIANA将获得4900万美元的预付款，并有资格获得超过15亿美元的潜在未来里程碑付款以及分级版税。TRIANA将负责发现和识别潜在药物；辉瑞拥有候选药物的独家选择权，并拥有进一步对其进行临床前和临床开发的独家许可。 （来源：TRIANA Biomedicines官网） 4、辉瑞 | 长效血友病疗法获FDA批准 2024年10月11日，辉瑞宣布，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准 Hympavzi（marstacimab）的上市申请，用于预防或减少患有A 型血友病（先天性第VIII因子缺乏症）和B型血友病（先天性第IX因子缺乏症）成人和12岁及以上儿童患者的出血发作频率，这些患者体内不含凝血因子VIII与IX抑制剂（中和抗体）。 Hympavzi是美国批准治疗血友病A/B的首个且唯一一个抗TFPI（组织因子途径抑制剂）产品，也是美国批准的首个且唯一一个患者自我给药的血友病预充笔制剂。 （来源：辉瑞制药官微） 5、同宜医药 | 双配体偶联药物CBP-1008获FDA授予快速通道认定 2024年10月10日，同宜医药宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）正式授予CBP-1008快速通道认定（FTD）资格，用于治疗铂耐药卵巢透明细胞癌（OCCC）。CBP-1008是一款靶向叶酸受体α（FRα）/瞬时受体电位阳离子通道6蛋白（TRPV6）的全球首款双配体偶联药物，属于小分子偶联药物。 （来源：同宜医药官微） END 编辑：芝麻核桃 声明：本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Biopharma。 近期活动推荐 10月25-27日：新药研发技术研修班 10月26-27日：蒲公英第14届年会 11月1日：生物工艺中国制造技术巡讲（北京站） 关于「蒲公英生物」 蒲公英生物，隶属于蒲公英十大板块之一的媒体板块，是专注生物医药制造及供应链企业媒体市场合作的专业模块。2022年起由蒲公英上海药知科技有限公司独立运营，总部位于上海张江科学城。 服务内容：基于蒲公英Ouryao及旗下媒体矩阵（120万+制药垂直用户），含市场策划、媒体宣发、线上直播、征文调研、撰稿采访、品牌峰会六大业务，并承接线上线下定制化活动。 团队构成：管理层由行业年资超15年的生物制药人组成，团队全员全日制本科以上学历，涵盖生物、制药、广告学、新闻学及英语专业。擅长为企业量身定制专属及精准的市场方案，助力品牌宣传和市场转化。 蒲公英生物，助力100家生物医药供应链企业做好市场！ 联系咨询： 张老师，13062776509（微信注明：蒲公英生物） 邮箱：bio@ouryao.com

欢迎关注凯莱英药闻 2024年10月10日，同宜医药宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）正式授予CBP-1008快速通道认定（FTD）资格，用于治疗铂耐药卵巢透明细胞癌（OCCC）。 CBP-1008是一款靶向叶酸受体α（FRα）/瞬时受体电位阳离子通道6 蛋白（TRPV6）的全球首款双配体偶联药物，属于小分子偶联药物；此次FTD的认定，不仅是对同宜医药研发实力和试验数据的认可，更为全球OCCC患者带来了新的希望。 关于CBP-1008 CBP-1008基于同宜医药独家Bi-XDC技术平台开发；由优化过的特异靶向FRα/ TRPV6的双配体连接子系统、可酶裂解的三功能连接子，以及作为载药的细胞毒素MMAE三部分组成，能够同时靶向两种在癌症中过表达的受体，拟开发治疗乳腺癌、卵巢癌。 2024年9月，公司在2024 ESMO大会上公布了该药物首次在晚期实体瘤患者开展的I期试验，包括铂耐药性高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC)、透明细胞卵巢癌 (OCCC)、转移性三阴性乳腺癌 (TNBC) 和其他实体肿瘤患者。主要目的是评估药物的安全性和有效性。 研究显示，在 16 名 OCCC 患者中，ORR达31.3%，中位缓解持续时间（mDOR）为7.2个月，显著优于OCCC的历史数据（ORR＜8%）。在 31 名接受过 1-2 线含紫杉烷治疗的 HGSOC 患者中，客观缓解率 (ORR) 为 48.4% (15 PR)，疾病控制率为 83.9%，无论 FRα/TRPV6 表达水平如何。 关于FRα/TRPV6药物与卵巢癌 FRα由FOLR1编码，其除了运送叶酸外还参与调控肿瘤细胞的增殖和转移。叶酸是维持细胞生长和代谢所必需的重要营养物质，它在DNA和RNA的合成中起着关键作用。在某些快速增殖的癌细胞中，其对叶酸的需求更高（如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等），叶酸受体α表达水平明显增加。据统计，FRα在实体瘤中有广泛高表达，比如间皮瘤（72-100%），三阴性乳腺癌（35-68%），卵巢癌（76-89%），非小细胞肺癌（14-74%）；而在正常组织中表达率很低或仅在特定局限区域表达。 近年来，FRα相关交易频发：2023年11月，艾伯维与ImmunoGen宣布达成最终协议，以总额达约101亿美元收购ImmunoGen，获得其可治疗卵巢癌的、全球首款FRα抗体偶联药物（ADC）Elahere；Elahere曾于2022年11月获美国FDA加速批准上市，作为单药疗法治疗FRα高表达、对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。无独有偶，今年4月，Genmab和ProfoundBio（普方生物）共同宣布签署了一项确定性协议，Genmab将以18亿美元现金交易收购ProfoundBio；此次收购将使Genmab在全球范围内拥有三个临床开发候选药物的权利，包括rinatabart sesutecan（Rina-S）。Rina-S是一种新一代的、潜在同类最佳的FRα ADC，正在开发用于治疗卵巢癌和其他实体瘤。 TRPV6主要表达于肠道、胎盘和前列腺等组织，参与钙离子的吸收和转运。值得注意的是，TRPV6在卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中的表达量远高于正常组织；活检表明，乳腺癌TRPV6 mRNA表达量比正常乳腺组织高2~15 倍，且在雌激素受体阴性的乳腺癌患者中TRPV6表达量增高与预后不良相关。近年来研究也表明，TRPV6的上调与多种肿瘤的侵袭性增加有关。 据统计，卵巢癌（OC）是严重威胁女性生命的妇科恶性肿瘤，其晚期五年生存率不足30%，而OCCC约占上皮性卵巢癌的10%，其发病机制独特且预后更差。目前，OCCC患者在复发后的生存率显著低于浆液性卵巢癌患者，且缺乏针对性的获批治疗方案，这使得OCCC患者在治疗上面临巨大挑战，存在巨大未被满足的医疗需求。 根据GLOBOCAN 2020数据，2020年全球乳腺癌新发病例226万例，系全球新发病例最多的瘤种。根据国家癌症中心2022年发布的文献，2016年中国乳腺癌新发病例30.6万例，系我国第五大瘤种。陈万青等根据国家癌症中心的数据预测2022年中国乳腺癌新发病例约42.9万例。 根据弗若斯特沙利文，2021年全球乳腺癌药物市场规模345亿美元，2015-2021年复合增速为10.1%。 2021年中国乳腺癌市场规模563亿元，2017-2021年间复合增长率为13%。 关于小分子偶联药物 小分子偶联药物（SMDC）是由小分子的靶向配体与细胞毒药物偶联所得，由三部分构成：小分子靶向配体、细胞毒分子和连接子，其作用机制与ADC 类似。但与ADC相比，SMDC能更快速均匀地分散到肿瘤组织中，且成本低、无免疫原性。 在受体的选择上，SMDC可利用的受体数取决于受体的循环率和再生率，因此药物给药量要考虑到受体的循环率和再生率，避免引起毒性。目前可利用的靶标较少，比较常用的是叶酸受体、前列腺特异性膜抗原、生长抑素受体以及碳酸酐酶Ⅸ ，也有其他受体如磷脂丝氨酸。 在小分子配体的选择上，大小需合适，避免SMDC太大而影响药物在肿瘤部位的积聚速率和含量。与体积较大的ADC 相比，未与受体结合的SMDC 更能快速地从体内排泄，避免长时间血液循环导致细胞毒药物释放引起的不良反应。然而，小分子配体一直较难获得，目前，应用前景较好的是靶向叶酸受体的叶酸衍生物、靶向前列腺特异性膜抗原的谷氨酸脲衍生物、靶向生长抑素受体的生长抑素类似物、靶向碳酸酐酶Ⅸ的芳香磺酰胺类。 在细胞毒的选择上，与ADC的要求是基本一致的，所用细胞毒分子也是基本相同，如美登素、卡奇霉素等。 在连接子的选择上，与ADC也基本一致。但SMDC所用的连接基一般是可断裂的，由于SMDC 能够在几分钟至1 h 内快速地与受体结合及被肾脏清除，因此SMDC 对连接基的稳定性要求与需要在血液中循环较长时间的ADC 相比较低，一般只要求能保持几分钟至1 h 的稳定性。 据不完全统计，目前在研的SMDC约60余种；将目前处于临床以上阶段的药物统计如下： 关于同宜医药 同宜医药是一家领先的双靶向配体偶联药物Bi-XDC创新药企 ，成立于2016年，致力于双靶向XDC药物的研发及产业化。据资料显示，同宜目前共有三个平台，包括BEST™技术平台，C-PROTAC技术平台和慢性病技术平台。 双靶向XDC技术具有以细胞/组织特异性主动传递任何生物活性分子的能力，有望克服多种高生物活性分子的难治性障碍，从而实现"难以药物化"的目标。 公司不仅专注于全球高发癌症，还积极将适应症扩展到其他器官的药物传递和慢性病领域。除CBP-1008外，公司还在重点开发新一代FRα/TRPV6双配体偶联药物CBP-1019，保留、优化了双配体部分，并对链接子进行改造，使其具有更好的稳定性和更高的安全性。核心资产CBP-1008在260例从低到高不同叶酸表达水平的患者中显示出了良好的疗效和安全性。 除此以外，公司还在同步进行多个管线的早期研发，其中包括PROTAC Bi-XDC和放射性配体Bi-XDC等。 参考资料 1、Altmann K H. Tumor Targeting with Small Molecule-Drug Conjugates (SMDCs)–Can They be Better than ADCs? Medicinal Chemistry and Chemical Biology Highlights[J]. Chimia, 2018, 72(3): 154-154. 2、郭立红, 王金朋, 翟立海,等. 抗体偶联药物和小分子偶联药物的研究进展[J]. 中国医药工业杂志, 2019, 50(8):10. 3、公司官网 4、国联证券、西南证券、德邦证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

▎药明康德内容团队报道 6月26日，同宜医药宣布美国FDA已授予其自主研发的第二代双配体偶联药物（Bi-XDC）CBP-1019用于治疗小细胞肺癌（SCLC）的孤儿药资格。截至目前，CBP-1019已获得FDA授予3个孤儿药资格，分别用于治疗胰腺癌、食管癌和小细胞肺癌。 肺癌是常见的癌症之一，其中小细胞肺癌是肺癌中恶性程度最高的一种，占所有肺癌的15%～20%。癌细胞生长快，侵袭力强，远处转移早，常转移至脑、肝、骨、肾上腺等脏器。约三分之二的SCLC在诊断时已处于广泛期。目前，SCLC仍旧是一种侵袭性且致命的癌症，患者急需新型的治疗选择。 CBP-1019是同宜医药开发的第二代Bi-XDC技术产品，药物设计采用双配体FRα/TRPV6搭载新一代载药喜树碱衍生物，在Bi-XDC药物CBP-1008的基础上进一步进行了创新和优化。根据临床前研究数据，在妇科肿瘤、肺癌、胰腺癌、结直肠癌等多种肿瘤中，CBP-1019都表现出抑制肿瘤的效果。 目前，CBP-1019已启动1/2期国际多中心临床研究。截至2024年4月，CBP-1019已爬坡至4.0 mg/kg剂量组，且表现出良好的安全性和初步疗效。 同宜医药创始人、董事长兼CEO黄保华博士表示，CBP-1019已经在短短一年的时间内三度获得FDA授予的孤儿药资格，意味着FDA认可了公司产品的设计理念及数据表现，这也增加了公司在泛瘤种研发策略上的信心。CBP-1019在适应症上有更广的探索范围，加之其在FRα/TRPV6的受体表达上要求更低，它未来将有非常广泛的患者人群。 参考资料： [1] 连中三元！同宜医药CBP-1019又一适应症获得FDA孤儿药资格认定. Retrieved June 26 , 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/iMOukkmSE6rJeMf7jYMn-w 本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。