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细数硝烟四起的双抗ADC赛道
2024-05-30
·
交易
·
BiG生物创新社
引进/卖出
ASCO会议
临床3期
抗体药物偶联物
临床结果
过去十几年,ADC技术逐渐成熟,并在
实体瘤
和
血液瘤
取得了很大突破。目前,有超过140多款ADC药物进入临床阶段,15款已经获批上市。不过,传统以单抗为基础的ADC也面临着一些困境,包括非预期毒性、耐药的出现等。造成这一局面的原因很多,比如
实体瘤
的异质性导致靶向单一抗原的临床有效性有限;靶抗原下调、抗体结合表位突变、旁路激活、靶抗原内吞抵抗等引发的耐药;抗原在正常组织的表达、连接子的不稳定等引发的脱靶毒性。解决以上问题的一个策略是双抗ADC路线,如下图所示,较单抗ADC额外增加一种抗原结合能力,可以是同一抗原的不同表位,也可以是不同抗原的不同表位。目前已经至少有12款双抗ADC处于临床不同阶段,超过50款双抗ADC处于临床前不同阶段,临床阶段的产品多以表皮生长因子家族的靶点为主,如
HER2
、
HER3
、
EGFR
,其次是
c-MET
、
MUC1
和
TROP2
靶点。目前进展最快的产品均是由我国生物医药企业开发,
四川百利天恒
的
HER3*EGFR双靶ADC伦康依隆妥单抗
HER3
*
EGFR
双靶ADC伦康依隆妥单抗、
康宁杰瑞
的
HER2
*
HER2双表位ADC JSKN-003
HER2
双表位ADC JSKN-003已经处于临床Ⅲ期研究阶段,紧随其后的是
正大天晴
开发的
TQB2102
,同样是靶向
HER2
不同表位。下表是统计的临床和临床前阶段的双抗ADC产品清单。
伦康依隆妥单抗
(
Izalontamab Brengitecan; BL-B01D1
)
伦康依隆妥单抗
由
四川百利天恒
子公司
Systimmune
开发,是一款
EGFR
*
HER3
双靶点的抗体-药物偶联物,结构如下图所示。2023年ASCO,
Systimmune
公布了在
NSCLC
、
鼻咽癌
等瘤种中的数据,如下表所示,在
NSCLC
中的数据非常惊艳。其中,34例
EGFR
突变的患者,30例前期已经用过三代
EGFR
TKI治疗,ORR还有61.2%,DCR高达91.2%。42例EGFR野生型患者中,37例一线已经用过
PD-1/L1
联合铂类为基础的化疗,ORR为40.5%,DCR高达95.2%,明显优于
多西他赛
标准化疗方案。2023 年12月11日,
SystImmune
与
BMS
就
BL-B01D1
项目达成独家许可与合作协议。
BMS
将向
SystImmune
支付8 亿美元的高额首付款,和最高可达5 亿美元的近期或有付款;达成开发、注册和销售里程碑后,
SystImmune
将获得最高可达71 亿美元的额外付款;潜在总交易额最高可达84亿美元。根据协议,双方将合作推动
BL-B01D1
在美国的开发和商业化。
SystImmune
将通过其关联公司独家负责
BL-B01D1
在中国大陆的开发、商业化以及在中国大陆的生产,并负责生产部分供中国大陆以外地区使用的药品。
BMS
将独家负责
BL-B01D1
在全球其他地区的开发和商业化。协议签订以后,从2023年底到现在,
SystImmune
/
BMS
连续启动了 6项Ⅲ期临床研究,分别是
PD-1/L1
抑制剂+铂类联用治疗失败的
EGFR
野生型NSCLC、与铂类化疗联用治疗
EGFR
TKI经治失败的
EGFR
突变型NSCLC、二线以上
鼻咽癌
、
紫杉醇
治疗失败的
三阴乳腺癌
、
PD-1/L1
抑制剂+铂类联用治疗失败的复发或转移性食管鳞癌、一线化疗失败的
HR
+
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌。JSKN003JSKN003是由
康宁杰瑞
开发的
HER2
双表位ADC,结构如下图所示。抗体部分是共轻链结构,重链则由已上市的
HER2单抗曲妥珠单抗
HER2
单抗曲妥珠单抗、
帕妥珠单抗
组成,靶向
HER2
胞外区的ECD2和ECD4两个表位,连接子为可切割dibenzocyclooctyne tetrapeptide,毒素为TOP I抑制剂,通过糖基定点偶联,DAR值约为4。JSKN003-101是该产品的首次临床试验,在
晚期实体瘤
患者中开展剂量爬升+扩组,1-8.4mg/kg,Q3W。截止2024年3月15日,共入组32例患者,大部分为经过3线及以上治疗的患者,ORR为56.3%、DCR为90.6%。按照
HER2
表达进行分级,IHC 1+、2+、3+的ORR分别为66.7%(6/9)、37.5%(6/16)、85.7%(6/7)。
HER2+乳腺癌
HER2
+乳腺癌、
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌患者中的ORR分别为100%(5/5)、50%(5/10)。安全性方面,27例患者(84.4%)出现治疗相关的AE,4例患者出现3级AE。常见AE为
腹泻
、
恶心
、乏力、
呕吐
和
食欲减退
等,直至剂量达到8.4mg/kg,尚未达到MTD剂量。
康宁杰瑞
已经于2023年12月启动了
JSKN003
的Ⅲ期临床研究,用于治疗
HER2
低表达的、一线或二线治疗失败的
复发或转移性乳腺癌
复发或转移性乳腺癌
。TQB2102TQB2102由
正大天晴
开发,与
JSKN003
有点类似,也是靶向
HER2
胞外区的ECD2和ECD4两个表位,采用酶切割连接子,毒素为TOP I抑制剂氘代DXd,DAR约为5.8。未披露太多临床数据。目前进展最快的临床试验处于Ⅱ期阶段,2024年2月启动,用于
HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌患者的新辅助治疗。与
康宁杰瑞
同靶点产品
JSKN003
的临床开发策略区别还挺大的。处于临床阶段的
HER2
双表位ADC还有
MEDI4276
、
ZW49(Zanidatamab zovodotin)
、KM501MEDI4276结合
HER2 ECD2
和ECD4两个表位,由可切割多肽连接子经半胱氨酸残基偶联
微管蛋白
抑制剂tubulysin毒素(AZ13599185),DAR约为4。Ⅰ期临床数据显示,
胃癌
和
乳腺癌
患者中,0.05-0.9mg/kg,Q3W,剂量爬升,探索安全性和初步有效性。结果发现,0.4、0.6、0.9mg/kg均出现了剂量限制性毒性(DLT)。0.5mg/kg出现1例
乳腺癌
患者CR,0.6和0.75mgkg出现2例
乳腺癌
患者PR。
MEDI4276
人体MTD剂量<0.3mg/kg,出现药效的剂量均高于该剂量,安全窗口几乎没有。本品自2015年启动Ⅰ期临床,2021年披露数据后,就再无进展。ZW49结构如下图所示,是由HER2双抗ZW25,经v-c连接子偶联微管蛋白抑制剂ZD02044而成,DAR值为2,不算高。ZW49公布的Ⅰ期临床数据显示,在前线已经经过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或者T-DM1治疗的HER2+肿瘤患者中,增加给药频率并未体现出ORR的改善,2.5mg/kg Q3W是其RP2D剂量。该剂量下的ORR约为30%,中位DOR约为6.8个月。有句老话说的好,“不怕不识货,就怕货比货”,ZW49这个数据跟
第一三共
的DS8201、
康宁杰瑞
的JSKN003一比,就有些不够看了。
百济神州
2018年拿到的亚太区权益,已经于2023年下半年退回给了
Zymeworks
。ZW49单药的竞争力和前景比较有限。还有一款国内轩主生物/
康明百奥
开发的KM501,结合HER2 ECD2和ECD4两个表位,比较有特色的是抗体部分采用的去岩藻糖设计,ADCC活性会显著增强,动物试验中看到在中低HER2表达肿瘤中显示出不错的抑瘤效果。未见临床数据披露。REGN5093-M114REGN5093-M114由
Regeneron
开发,也是一个针对单靶点双表位的ADC,只不过不是HER2靶点,换成了MET靶点,抗体端的赖氨酸残基通过可切割连接子,与微管蛋白抑制剂美登素衍生物M24共价偶联,DAR约为3.2。MET是一个单跨膜酪氨酸激酶受体,约24-75%的非鳞NSCLC过表达MET。REGN5093-M114正在开展MET过表达NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究,截至2023年6月26日,已经完成5个剂量的爬升,共入组18例患者,未披露太多其他数据。AZD9592AZD9592由
阿斯利康
开发,是一款MET/EGFR双靶点ADC。MET和EGFR在NSCLC和头颈鳞癌中共表达。
阿斯利康
在EGFR靶点领域有一款明星产品,即第三代EGFR抑制剂奥希替尼,临床发现奥希替尼耐药的患者多出现MET受体过表达,故AZD9592这款双靶ADC有可能对奥希替尼耐药的患者有效。其实,
百利天恒
的那款HER3/EGFR双靶ADC,其中一个临床开发策略也是针对三代EGFR耐药的患者。但是,二者的设计有明显不同,
百利天恒
选择的是高EGFR亲和力、低HER3亲和力,
阿斯利康
为降低EGFR在正常组织表达引入的毒性,选择的高MET亲和力、低EGFR亲和力设计,相差>15倍。
AZD9592
采用的可切割连接子,毒素选择是TOP I抑制剂AZ14170132。
AZD9592
正处于临床Ⅰ期研究阶段,考察在
EGFR
突变型或野生型NSCLC、
复发/转移性头颈鳞癌
复发/转移性头颈鳞癌
患者中安全性、有效性情况。
EGFR
不只与MET可以组合,还有1款
EGFR
/
MUC1 ADC
MUC1
ADC、1款
EGFR-B7H3
ADC处于临床Ⅰ期阶段。
M1231
是由Merck开发的一款
EGFR
/
MUC1
双抗ADC,比较有特色的是引入了非天然氨基酸进行定点偶联,毒素为新型
微管蛋白
抑制剂,连接子为可切割型的ValCit-
PABA
。
MUC1
和
EGFR
在很多
肿瘤
中共表达,如
食管鳞癌
、
NSCLC
、
头颈鳞癌
、
宫颈癌
等。
MUC1
/
EGFR
在正常组织的共表达比例很低。双靶的预期是降低在正常组织中的毒性。不过,从进度看,
M1231
于2021年启动Ⅰ期临床研究后,再无数据更新。根据其合作方
SUTRO BIOPHARMA
披露的信息,2014年5月双方达成合作协议,2020年第二季度递交IND,2023年,
Merck
子公司
EMD Serono
宣布关闭Ⅰa期临床,且不再进行扩组研究,给出的解释是出于strategic portfolio考虑。2023年9月,
M1231
还在Merck产品管线中,随后没多久,就从管线中消失了,基本宣告失败。
IBI3001
是
信达生物
开发的一款糖基化定点偶联,针对
EGFR
/B7H3的双抗ADC,抗体部分为
IBI334
,毒素部分为TOP I抑制剂Exatecan,DAR值约为4。
B7H3
除了与
EGFR
在某些
肿瘤
表面共表达以外,还能增强
EGFR
信号的阻断。临床前研究证实,IBI30031对B7H3lowEGFRlow、B7H3lowEGFRhigh、B7H3highEGFRlow、B7H3highEGFRhigh细胞系均有杀伤作用,对
B7H3-EGFR
-也有旁观者杀伤效果。体内异源
移植瘤
模型可以看到对
NSCLC
、
结直肠癌
、
胰腺癌
、
乳腺癌
明显抑瘤作用。在小鼠体内的PK可达到282h。食蟹猴给药剂量高达90mg/kg/week依然耐受良好。目前本品正在开展Ⅰ期临床研究,尚无临床数据披露。临床前阶段的双抗ADC总体看,临床前双抗ADC国内企业研发比较多,布局最多的应该是
百奥赛图
/
多玛医药
/
思道医药
3家关联企业,前2家公司董事长都是沈月雷博士,第3家公司
思道医药
由
多玛医药
全资控股,3家公司合计至少15款双抗ADC产品在推进,靶点主要是
EGFR
、
TROP2
、
HER3
、
MUC1
、
5T4
、
PTK7
、
MET
的两两组合。感觉像是从原来的
OX40
、
CD40
、
CTLA-4
、
4-1BB
免疫检查点单抗管线,转而全面拥抱双抗ADC这条火热赛道。有前期大量抗体储备,这种转型确实要快上很多。除以上公司外,国内还有
爱科瑞思
、
康源久远
、
多禧生物
、
复宏汉霖
、
科弈药业
、
普米斯
、
普方生物
、橙帆生物、
祥耀生物
等有双抗ADC布局。由于临床前的管线比较早期,很多公司其实并未对外披露,很多之前做单抗、双抗的企业,将双抗ADC视为一次难得的弯道超车的机会。毕竟,单抗技术门槛太低,很难做出差异化,
CD3
/TAA双抗受限于
实体瘤
的突破难度,获批的还是以
血液瘤
为主。单抗ADC算是抗体药物的一条出路,但
肿瘤
异质性很强,且单靶会出现耐药,其中一种耐药机制是旁路信号的激活,所以双抗ADC理论上能更大程度解决单抗ADC的问题,更何况单抗ADC才上市了15款而已,双抗ADC的对手还不是单抗ADC,而是传统的标准治疗如化疗等。 写在最后 ADC这条赛道近两年很是火热,但实际上还是需要保持理性,毕竟那么多年仅上市了15款,临床失败了近100款,不要被幸存者偏差所误导,大部分其实成了前浪,全倒在了沙滩上。单抗ADC大戏还没唱完,双抗ADC赛道又开始蠢蠢欲动,硝烟四起。但其实回顾下目前在研的双抗ADC,只有
百利天恒
的
EGFR
/
HER3
、
康宁杰瑞
的
HER2
双表位两款ADC产品还算顺利,其它产品虽比较早期,但已经有产品(
MEDI4276
、
ZW49
)遇到问题,先后推出,后续产品究竟临床表现如何,尚未可知。另外,双抗ADC绝对不是简单的两个靶点的自由组合,即使是共表达靶点如德国默克的
EGFR
/
MUC1
双靶ADC M1231,也还是未能如愿推进。目前开发双靶ADC的企业,国内占了大半,如果说国内企业在靶点方面的认知超过Merck、AZ这些MNC,几乎不太可能,更多还是基于竞争对手管线、单抗ADC数据、靶点共表达等进行靶点筛选和组合。这其中,由于
EGFR
背后涉及的适应症是
NSCLC
这类大适应症,尤其受欢迎,开发以
EGFR
为基础的双靶ADC的企业占比很高,靶点组合包括
EGFR
/
HER3
、
EGFR
/
c-MET
、
EGFR
/
MUC1
、
EGFR
/
TROP2
、
EGFR
/
PTK7
等。毕竟有
百利天恒
与
BMS
的
EGFR
/
HER3
双抗ADC的重磅交易在前,使这一赛道更具诱惑。ADC的门槛很低,单抗大部分抗体企业都会做,连接子和毒素也已经有商业化CRO成熟供应,想开发个ADC产品的难度较前几年容易很多,所以做抗体的企业趋之若鹜。ADC的门槛也很高,高到虽未开始,但结局已定,现实情况是90多个临床失败,成功上市的仅10多个。想要成功渡劫,就要有真功夫,既需要对靶点有深刻认知,也需要对分子设计有独到理解。尤其后者,同样靶点,为何有些成功,有些失败,是毒素原因(如本文中提到的几款
HER2
双表位ADC)、偶联原因(如DAR值)、亦或是抗体原因(如两个靶点的亲和力调节),都要深入分析。对于双抗ADC,还是要保持敬畏之心。 BiG 十周年预告 6月26-29日,苏州,将召开BiG十周年庆典,此次会议将首次分为国内和国际篇章,以原创科学和临床需求为出发点,讨论创新技术平台和创新疗法(PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药)的重大进展和发展前景,十年一药曙光现,大浪淘沙始见金!▼架构&完整议程(点击图片,跳转链接)论坛2: 抗体&ADC:从创新靶点到临床进展冠名支持:
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策划:田 丰、刘 军B2皇冠宴会厅C上半场:抗体&ADC,新靶点与新技术14:00-14:30
肺癌
领域:双抗&ADC最新临床开发进展周彩存:同济大学附属东方医院肿瘤科主任14:30-15:00 全球ADC新一代技术亮点梳理田 丰:Luxvitae Therapeutics 联合创始人/CEO15:00-15:30 肿瘤全新免疫检查点CD3L1:从源头发现到新药研发许 杰:
柏全生物
创始人15:30-15:50 善用糖定点偶联技术构建创新ADC分子段 清:
东曜药业
药物研发及技术开发负责人15:50-16:10 Break下半场:
CD3
双抗与双抗ADC16:10-16:40
CD3
双抗:全球进展&创新设计思路康小强:
维立志博
董事长/CEO16:40-17:00 高通量仿临床研究平台,如何加速双抗/ADC开发陈大为:
创模生物
联合创始人、CSO17:00-17:40 Panel:如何开发一款双抗ADC?靶点选择vs.CMC开发vs.临床&市场潜力刘 军:
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CEO兼执行董事(主持)李 竞:
橙帆医药
联合创始人/CEO周 辉:
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高级副总裁更多讨论嘉宾邀请中公开会议报名参会 会议门票:审核制(免费);含主论坛+分论坛,不含餐;优先biotech/Pharma、临床、院校科学家。共建Biomedical创新生态圈!如何加入BiG会员?
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机构
四川百利天恒药业股份有限公司
江苏康宁杰瑞生物制药有限公司
正大天晴药业集团股份有限公司
[+28]
适应症
实体瘤
血液肿瘤
非小细胞肺癌
[+21]
靶点
HER2
HER3
EGFR
[+14]
药物
伦康依隆妥单抗
003(Xinchuan Biotechnology)
TQB2102
[+13]
标准版
¥
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