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国产双抗 ADC,一开局就杀疯了!去年 12 月,百利天恒将 BL-B01D1 以最高 84 亿美元授予 BMS(其中首付款 8 亿美元),刷新国产 ADC 新药出海授权新纪录,引起行业沸腾。近日,BL-B01D1 更是启动了第 2 项 III 期临床试验,大有拿下首款获批双抗 ADC 之势。继将多条双抗 ADC 管线授予多玛医药子公司思道医药后,今年 1 月百奥赛图又将同类首创 HER2/TROP2 双抗 ADC 的全球权益授予 Radiance Biopharma。近日,翰森制药更是达成了一笔大额授权交易,斥资不超过 50 亿元与普米斯生物扩大战略合作关系,将后者的 EGFR/cMet 双抗 HS-20117/ PM1080 用于开发 ADC 产品。短短四个月,国产双抗 ADC 已达成多项 BD 合作,成为 ADC 领域的新风口,并爆发出极大的市场潜力。双抗 ADC 崛起双抗 ADC 为何如此火爆?这得从 ADC 药物的优势说起。ADC 药物由抗体药物、连接子和小分子毒素三部分偶联而成,独特性在于结合了靶向药精准疗效和化疗药物强杀伤力的双重优势,即利用抗体的靶向性,将药物精确地递送至目标细胞或组织,以提高疗效并降低副作用,因而有「魔法子弹」之称。ADC 药物成为时下热门赛道,得益于不同的药物结构设计可以影响多个关键属性,如靶向性、药物释放机制、药物抗体比(DAR 值)和旁观者效应。这种设计灵活性,使得 ADC 药物在针对多种不同类型的癌症和其他疾病时具有广泛的潜在应用价值。例如,DS-8201a(Enhertu)之所以能攻克 HER2 低表达乳腺癌适应症,拿下 ADC「药王」宝座,正是因为具备较高的旁观者效应。ADC 药物的更新迭代来自:德邦证券研报从药物类型看,ADC 药物可划分为单抗 ADC 和双抗 ADC。两者的区别,在于抗体药物部分的不同,其中单抗 ADC 采用单克隆抗体,双抗 ADC 采用双特异性抗体(结合两个靶标的抗体)/双表位抗体(在一个靶标上结合两个位点的抗体)。相较于单抗 ADC,双抗 ADC 特点在于具有两个抗原结合位点,可通过结合肿瘤细胞和免疫细胞,增强对肿瘤的杀伤力,而且在结合两种不同的细胞表位抗原后,可以降低脱靶等引起的副作用,同时双靶点能够阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性,克服耐药性。以百利天恒的双抗 ADC 药物 BL-B01D1 为例。BL-B01D1 是全球首款且目前唯一处于临床研究阶段的 EGFR/HER3 双抗 ADC,具备同类首创潜力,针对 EGFR 耐药非小细胞肺癌的有效性可能优于第一三共的 HER3 ADC 药物 HER3-DXd(U3-1402)。第一三共在 2023 JSMO 上公布 HER3-DXd 治疗 EGFR 激活突变 NSCLC 患者的 ORR 为 40.2%,DCR 为 78.4%。对比来看,百利天恒在 2023 ASCO 上公布 BL-B01D1 针对 EGFR 突变型 NSCLC 患者(既往接受过 EGFR TKI 治疗)的 ORR 为 61.8%,DCR 为 91.2%;针对 EGFR 野生型 NSCLC 患者(既往接受过铂类化疗)的 ORR 为 40.5%,DCR 为 95.2%。ADC 药物针对 EGFR 耐药 NSCLC 有效性比对来自:国联证券研报BMS 之所以高价引进 BL-B01D1,不仅在于小细胞肺癌的治疗潜力,更是看中 BL-B01D1 的大药潜质,目前正在国内开展覆盖超 10 种肿瘤的临床研究。BMS 估计,BL-B01D1 或将于 2028 年在美国上市,预计首年销售峰值超 69 亿元。百利天恒 vs 康宁杰瑞:谁将拿下国产首款双抗 ADC?如前文所述,双抗 ADC 是在抗体药物部分采用双特异性抗体/双表位抗体,由此可划分为双表位 ADC 和双靶点 ADC(双特异性 ADC)两种药物类型。其中,双靶点 ADC 能够同时识别并结合两个不同的靶点,从而实现对多个信号通路的干预,有望克服单一靶点药物在某些情况下的局限性,且更全面地抑制肿瘤的生长和转移,同时降低对正常组织的毒副作用。目前,已进入临床阶段的双靶点 ADC,包括百利天恒 BL-B01D1(EGFR/HER3 双抗 ADC)、康宁杰瑞 JSKN033(HER2/PD-L1 双抗 ADC)、默克 M-1231(MUCI/EGFR 双抗 ADC)等。双表位 ADC 是针对同一靶点的不同表位进行设计,由于可能具有不同的生物学功能和亲和力,因此通过同时结合这些表位,可以更全面地调节靶点的功能。目前已进入临床阶段的双表位 ADC 管线,主要靶向成熟且热门的靶点 HER2,典型的如 Zymeworks 的 HER2 双抗 ADC ZW49(百济神州已退回权益),另外也有 c-Met 双抗 ADC,如再生元 REGN5093-M114。从全球在研双抗 ADC 管线分布看,双抗 ADC 或是中国药企领先海外药企的一个赛道。据 Insight 数据库显示,目前全球仅有 16 款双抗 ADC 进入临床阶段,且大部分来自中国药企。其中,百利天恒 BL-B01D1 进度领先,已开展 2 项 III 期临床试验(分别针对鼻咽癌、食管鳞癌),而且还启动了 9 项 II 期临床试验,覆盖 NSCLC、乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌等多个癌种。全球进入临床阶段双抗 ADC来自:Insight 数据库网页版康宁杰瑞 JSKN003 已开展针对低表达乳腺癌的 III 期临床试验,此前公布了积极的临床结果:相比 DS-8201a 安全性突出,有效性相似(非头对头)。根据 JSKN003 治疗 HER2 表达晚期实体瘤的 I 期临床研究的初步结果:在 30 例至少经过一次肿瘤评估患者中,ORR 为 46.7%,DCR 为 90.0%。其中 HER2 低表达 BC 患者的 ORR 为 40.0%,HER2 高表达 BC 患者的 ORR 为 75.0%。此外,已进入临床研究阶段的国产双抗 ADC 管线,还包括中国生物制药子公司正大天晴的 TQB2102(HER2 双表位 ADC)、轩竹生物 KM-501(HER2 双表位 ADC)等。过去,HER2 双抗 ADC 曾是夺取国产首款双抗 ADC 的大热门,但因一些药企折戟后,热度出现下滑。如今,市场的聚光灯打在了百利天恒身上,就看康宁杰瑞能否成功逆袭,夺下国产首款双抗 ADC 的「宝座」。50 亿元重金布局,翰森为何看中 EGFR/cMet 双抗 ADC?相比于「百康之战」,翰森制药砸重金布局的 EGFR/cMet 双抗 ADC 也颇有看点。早在 2022 年,翰森就与普米斯生物达成战略合作,斥资超 14 亿元获得普米斯 EGFR/cMet 双抗 PM1080 在大中华区的开发和商业化权益。这起合作的目的,主要是为了开发 PM1080 单药和翰森三代 EGFR-TKI 阿美替尼联用的临床价值,一是延长阿美替尼的生命周期,二是看中 EGFR/cMet 双抗治疗 EGFR-TKI 耐药的巨大市场潜力。EGFR 突变是多种癌症尤其是非小细胞肺癌中的重要驱动因素,在中国及亚洲 NSCLC 患者中,EGFR 突变比例高达 30%-40%,远超欧美患者。阿斯利康研发的奥希替尼是第三代 EGFR-TKI 领域的「药王」,2023 年销售额高达约 58 亿美元。不过,由于第三代 EGFR-TKI 使用 1-2 年后会发生耐药,且治疗药物稀缺,存在极大未被满足的临床需求和市场潜力。根据中信证券研报测算,国内第三代 EGFR-TKI 耐药的晚期 NSCLC 患者总数近 8 万人,对应约 80 亿元市场规模,预计美国约有 1.42 万耐药患者,市场空间约 175 亿元。基于此,强生和阿斯利康展开了一场激战。强生的 Amivantamab(埃万妥单抗)联合拉泽替尼(三代 EGFR-TKI)针对奥希替尼耐药患者显示出良好的治疗效果,已获 FDA 批准治疗 EGFR exon20ins 突变的局晚期或转移性非小细胞癌,是目前全球唯一获批上市的 EGFR/c-Met 双抗。埃万妥单抗临床数据积极来自:国联证券研报去年 10 月,强生向 FDA 递交了埃万妥单抗新适应症的上市申请,联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者。市场预测,仅这一项适应症的市场规模就有望超过 30 亿美元。此前强生更是在投资者日上高调宣布,埃万妥单抗在肺部疾病组合的销售峰值为 50 亿美元,在一线的市占率剑指 50%。作为奥希替尼的研发者,阿斯利康必然不会将巨大的市场蛋糕拱手让人,由此研发了有望克服耐药问题的 EGFR/c-Met 双抗 ADC,延长奥希替尼的生命周期。AZD9592 便是阿斯利康重点推进的 EGFR/c-Met 双抗 ADC 管线,目前已处于临床 Ⅰ 期,同类产品中进度全球第一。根据此前公布的信息,AZD9592 最低剂量 2mpk 治疗 EGFRm 非小细胞肺癌的缓解率为 41%,且与奥希替尼联用还有望克服耐药问题。如此看来,翰森制药砸重金布局 EGFR/cMet 双抗 ADC 的重要性就不言而喻了。结 语作为先行者的百利天恒、康宁杰瑞,正在努力争夺首款双抗 ADC 的「宝座」,翰森制药、中国生物制药等也抢滩布局。尽管当前在研的国产双抗 ADC 管线不多,却正在以新风口之势迅速崛起,而且瞄准的适应症市场潜力十足,显示出大药潜质。期待后续更多国产药企参与进来。参考文献:1. 各家公司的财报、公告、官网;2. 《20230918-医疗健康行业创新药前沿专题:拨云见日,稳步攻克第三代 EGFR_TKI 耐药》,中信证券;3. 德邦证券、国联证券、中信建投证券、交银国际研报;封面来源:站酷海洛 Plus免责声明:本文为外部作者投稿,仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。编辑:HebePR 稿对接:微信 insightxb投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文,立刻解锁!
抗体药物偶联物引进/卖出ASCO会议临床3期临床结果
点击报名,与精鼎专家们切磋交流!正文共: 4915字 21图预计阅读时间: 13分钟2024年第115届美国癌症研究协会年会(AACR)将于4月5日至10日在圣地亚哥举行,AACR年会是全球历史悠久的肿瘤研究学术会议之一,会议关注肿瘤早期研究和创新进展,汇集肿瘤领域的前沿的研究成果。在本次AACR上,中国药企几乎占到ADC报告的一大半,其中有大量新靶点ADC、还有近期备受瞩目的双抗ADC。双抗ADC结合了双抗和ADC的优势:相较于单抗,其通过双抗可更加特异性地靶向肿瘤细胞,克服耐药性;同时,增加了药物安全性。另外,通过交联作用促进两个靶点的协同内吞,在提高毒素进入肿瘤细胞效率的同时,进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号,达到更好的治疗效果。双抗ADC分为两大类,即双靶点ADC(如MUC1/EGFR ADC)和双表位ADC(如HER2/HER2 ADC)。相较于单抗ADC,双抗ADC的优势包括:(1)双靶点可以增强肿瘤靶向性,减少对正常组织的毒性;(2)可以产生更好的内化,增强杀伤效果;(3)克服因单靶点表达下降而产生的耐药性问题。作为国内双抗ADC的领衔企业,近日百利天恒宣布收到百时美施贵宝就BL-B01D1开发与商业化许可协议支付的8亿美元首付款。BL-B01D1是一种同时靶向作用于表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体3(EGFR×HER3)的双抗ADC,目前正在开展全球多中心I期临床研究,评估其在转移性或不可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的安全性和有效性。此外,近日翰森医药与普米斯宣布进一步扩大战略合作关系,将抗EGFR/cMet双特异抗体PM1080(HS-20117)用于ADC产品开发。鉴于以上,本次AACR会议上,国内企业披露双抗ADC的意愿更加强烈;据不完全统计,约五家国内企业披露10款双抗ADC产品,涵盖靶点包括TROP2、EGFR、HER3、cMet、PTK-7、B7-H3、MUC1、5T4等。一思道医药思道医药是多玛医药孵化的第一个子公司,专注双抗ADC(抗体偶联药物)新药研发。此外,依托股东百奥赛图广受赞誉的RenLite全人抗体发现平台,公司双抗ADC分子具有较强的肿瘤选择性和更好的双靶点协同内吞活性。目前,公司正在推进三条双靶向双抗ADC管线,均处于临床前开发阶段。其中进展最快的DM001已经进入CMC阶段,预计将于2024年1月启动IND,随后在海外和中国同步开展临床试验。作为一款靶向TROP2 / EGFR 的双抗ADC,DM001的两个靶点都具有较强的内吞功能,共表达肿瘤较多,适应症广;两个母本单臂抗体内吞较弱,减少对正常组织造成的损伤;此外,与肿瘤细胞双靶位的结合,内吞更强、药效更好。基于RenLite™小鼠平台,结合KIH技术,药物正确组装率高达95%以上,极大降低了CMC工艺开发的难度。DM002是一款全新的靶向HER3和MUC1的双抗ADC药物,由思道医药引进,基于百奥赛图RenLite平台得到的全人源化抗体;HER3与MUC1均为肿瘤治疗潜在靶点,且两者在肺癌、乳腺癌、胰腺癌及结肠癌等多种肿瘤中共高表达。临床前数据显示,DM002显示出了比其母本单抗更高的内吞活性,且在多种HER3不同表达水平的CDX和PDX模型(肺癌、胰腺癌、乳腺癌和结肠癌)中,均显示出了较强的抗肿瘤活性。二橙帆医药橙帆医药(VelaVigo)成立于2021年10月,是一家立足于中国,面向全球的新药研发企业。公司立志以疾病生物学为基础,药物发现为创新引擎,聚焦大分子相关的新技术,包括双抗/多抗,ADC和新分子类型,建立全面覆盖创新药价值链的完整体系,包括构建药物发现新技术平台、CMC开发、转化科学、临床开发,以及商业化的完整能力,致力于研发创新,坚持持久且全方位地开发病患所需的有效创新药物,提供可负担、差异化的高品质生物新药,解决全球患者尚未满足的临床需求。本次会议中,公司共发布两篇摘要,分别是靶向TROP2/ Nectin4的VBC103和靶向EGFR/cMet的VBC101-F11,具体内容暂时无法查看;其中,VBC103有望通过新的分子设计,实现更好的肿瘤选择性及宽治疗窗,拟用于膀胱尿路上皮癌、三阴性乳腺癌等。三多禧生物多禧生物于2012年12月31日创立,建立了完善的ADC技术平台,拥有不同阶段的30款ADC药物,已成为世界ADC领域不可忽视的引领者。公司拥有自主知识产权的ADC药物平台涵盖:50余种新型智能化连接子(包括定点偶联);5大类不同机理高活性小分子系列化合物;完善的抗体发现、工程改造和生产工艺优化技术;完整的ADC药物动物体内外评价、药物结构确证、分析方法开发与验证等体系。公司拥有多项PCT国际申请,专利申请数目超500项,其中仅在美国获得授权的专利就达23项。至今公司已投入研发费用4亿人民币,引进了一大批先进的研发、检验和中试生产设备,建立了完善的研发和中试平台。DXC024是针对TROP2和EGFR的双抗ADC,与基于完全独立的EGFR和TROP2 IgG抗体构建的ADC相比,药物可能具有更广泛的功效,更小的靶毒性,并增强对EGFR或TROP2抗原的亲和力。本次披露的数据显示:(1)药物对A431, MDA-MB-468, Calu3, MCF-7细胞具有很强的杀伤活性,IC50为单个到10个数字pM。(2)在体内,在Calu3异种移植模型中,单次注射剂量低至4.6 mg/Kg时,显示出良好的持久抗肿瘤反应。四百奥赛图百奥赛图是一家创新技术驱动新药研发的国际性生物技术公司,基于其自主研发并拥有完全独立知识产权的全人抗体RenMice®平台(RenMab®、RenLite®和RenNano®小鼠),将单抗、双抗和纳米抗体开发技术平台、动物体内药效筛选平台、强大的临床开发能力有机整合在一起,形成了独具特色、涵盖药物研发全流程的新药研发能力。公司基于SUPCE技术,采取大片段原位替换策略,替换人源抗体基因序列,保留小鼠Fc区域序列,保证全人抗体的产生和免疫系统发育正常,RenMice平台具有丰富多样性、高亲和力和强特异性抗体的产生能力,在抗体药物开发过程中更具优势。1、 全人抗体RenMab®小鼠RenMab®小鼠中,编码重链和κ轻链的小鼠抗体可变区基因被原位替换为人相应的基因,保留完整的鼠源的恒定区以及重要调控元件,同时敲除鼠源λ链基因。RenMab®小鼠的人源化抗体基因替换长度和完整性显著优于同类已有模型。与正常小鼠相比,RenMab®小鼠的免疫系统发育并无异常。由于其具有更为丰富的抗体基因多样性,RenMab®小鼠在抗体药物开发过程中具有更高的潜力,可以得到更多的强特异性、高亲和性、丰富多样性的抗体药物。2、全人抗体RenLite®小鼠在RenLite®小鼠中,重链可变区基因被原位替换为人的相应基因,同时轻链可变区基因被替换为单一人轻链可变区基因。固定轻链并不影响抗体在小鼠体内完成亲和力成熟,RenLite®小鼠同野生型小鼠一样,可生成具有高亲和力、特异性和多样性的候选抗体分子,以供下游抗体药物筛选。同时RenLite®小鼠生成的共轻链抗体可大幅提高后续组装双抗等复杂药物分子的效率。3、全人纳米抗体RenNano®小鼠纳米抗体分子量小、渗透性好,可穿越血脑屏障、浸润肿瘤,到达普通抗体所无法到达的区域;同时,由于其CDR3区较普通抗体更长,所以能触及GPCR等困难靶点的隐秘表位,对于破解难治疾病具有重要意义。RenNano®小鼠是百奥赛图在其全人抗体小鼠RenMab®的基础上,进一步对抗体恒定区进行改造生成的,可以直接产生全人仅重链抗体(HCAb)。与世界上为数不多的其它纳米抗体模型相比,百奥赛图的RenNano®小鼠携带有原位置换的完整的人类抗体重链可变区基因,其产生的全人单链抗体序列无需再经过体外人源化改造便可用于药物开发,节省了大量的时间和费用,也降低了后续开发的风险。基于小鼠的快速繁殖能力以及成熟的鼠单抗制备技术,与羊驼等其它单链抗体动物相比,RenNano®小鼠可以用来进行规模化高通量全人HCAb的开发。用多种不同抗原免疫RenNano®小鼠后,可获得CDR3序列多样、识别表位丰富的HCAb抗体。这些抗体结合抗原不依赖轻链,并且具有nM级别的高亲和力。实验表明,RenNano®来源的抗体在体外、体内具有良好的生物学功能。生成的纳米抗体结构简单、无需配对,适合模块化组装,易于构建双/多抗、CAR-T等。基于上述平台,公司多家企业达成ADC产品开发合作,特别是与ADC Therapeutics、思道医药在内的企业达成了多项双抗ADC合作。目前,公司聚焦肿瘤、自身免疫、代谢及抗感染等多个疾病领域,充分利用独特的创新药物开发优势,现已拥有包含单克隆抗体、双特异性抗体、ADC药物等在内的十多个研发管线。本次披露的BCG033一款PTK7/TROP2双抗ADC,双抗是通过百奥赛图RenLite平台生成。临床前数据表明,BCG033在TNBC CDX和BC PDX模型中均显示出强大的抗肿瘤活性;有望治疗PTK7/TROP2共表达的多种实体瘤。BCG022是针对HER3以及MET的双抗ADC药物,目前正在使用多种PDX模型对其药物疗效进行筛选验证。BCG022可以结合多种HER3/MET共表达的癌细胞系,包括NSCLC、胃癌、肝癌、结直肠癌和胰腺癌;在PDX模型中,与基准和亲本ADC相比,BCG022在体内表现出更强的抗肿瘤活性。作为本次大会展出最多数量双抗ADC的企业,本次还将披露BCG017(靶向PTK7/EGFR)、BCG019(靶向EGFR/HER3)、BCG016(靶向5T4/Muc1)的最新研究数据。五信达生物信达生物成立于2011年,致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物。公司已有10个产品获得批准上市,它们分别是信迪利单抗注射液(达伯舒®),贝伐珠单抗注射液(达攸同®),阿达木单抗注射液(苏立信®),利妥昔单抗注射液(达伯华®),佩米替尼片(达伯坦®),奥雷巴替尼片(耐立克®), 雷莫西尤单抗注射液(希冉择®),塞普替尼胶囊(睿妥®),伊基奥仑赛注射液(福可苏®)和托莱西单抗注射液(信必乐®)。同时,公司目前还有3个品种在NMPA审评中,4个新药分子进入III期或关键性临床研究,另外还有19个新药品种已进入临床研究。近年来,公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。其中在ADC领域,信达生物曾在2021年6月、以及2023年12月,先后与Synaffix签订技术许可协议,利用Synaffix专有ADC平台,包括GlycoConnect®,HydraSpace® 以及其toxSYN®,开发同类最佳ADC产品。本次会议披露的IBI3001是一种潜在全球首创的定点偶联 B7-H3/EGFR 双抗ADC ,拟开发用于治疗多种实体瘤。参考资料1、各公司官网2、E药学苑、药研网封面图来源:123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据CC0协议使用,版权归拥有者,药时代尽力注明来源。如有任何问题,请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn单抗统治下的倔强,小分子阿尔茨海默病疗法ADC药物开发策略、临床研究挑战以及中美CMC要求差异分析 | 药时代直播间里程碑!FDA批准首款代谢性脂肪性肝炎(NASH/MASH)新药上市!药时代BD-092项目 | 高活性,低风险THRβ靶向NASH新药寻求合作点击这里,在药时代里欢聚!~
抗体药物偶联物AACR会议临床1期临床申请临床结果
2023 BiG ADC专题研讨会视频快闪青梅煮酒论英雄,群英鏖战ADC!9月7-8日,2023 BiG ADC/XDC 专题研讨会在上海张江召开并落下帷幕,本文为会议系列开篇报道。30多年前费翔凭借春晚上一曲【冬天里的一把火】出名,30年过去电影【封神】又把费翔变成了新的顶流。回到生物医药行业,近几年尤其是今年,国内整个创新药行业资本市场最为耀眼的【一把火】基本上都是由ADC/XDC这个赛道贡献出来的。2023年,全球ADC市场有望突破百亿美元。如果以封神榜的时间为起点,封神榜是【周】革【商】命的时候,一统中原是【秦始皇】时代,那么未来5-10年,中国乃至全球范围内ADC/XDC公司,谁能在创新药的封神榜上有名,值得拭目以待,那么当下便是一个宏伟的起点。PS:以下内容整理未经所有分享嘉宾审核,可能存在疏漏,仅供参考交流!亦不构成任何投资及用药建议。整理 | Ning、Kathy编审 | 李 圆、明 宇01 主论坛:临床驱动,ADC下一个适应症在哪里?开场致辞卢宏韬:科望医药联合创始人/CSO、BiG总干事胃癌领域:临床需求及ADC临床进展(online)沈 琳:北京大学肿瘤医院原副院长目前,全球大概有300多款ADC药物在研,15款获批,主要集中在实体瘤领域。ADC在胃癌适应症中的研究仍比较滞后,获批于HER2阳性胃癌适应症的仅有两款ADC:第一三共/阿斯利康开发的T-Dxd(Trastuzumab Deruxtecan),荣昌生物开发的维迪西妥单抗(Disitamab Vedotin;RC48)。此外还有一些在研靶点逐渐在胃癌领域布局:B7-H4 ADC、HER3 ADC、HER3/EGFR ADC、ARX788、CLDN18.2 ADC等等。胃癌属于异质性很强的肿瘤类型,带有旁观者效应的ADC在胃癌适应症中的疗效很有可能超越单抗、双抗等形式。胃癌适应症中,处于临床Ⅲ期阶段的ADC药物靶点主要集中在HER2。HER3在胃癌中过度表达率超30%,百利BL-B01D1(EGFR×HER3 ADC)已经被证明在EGFR突变型、EGFR野生型肺癌中均有获益,此外,其在消化道肿瘤(如食管癌、直肠癌和胃癌)中也观察到了非常好的前景,目前正在探索更合适的用药剂量,以降低患者毒副作用。CLDN18.2在胃癌领域十分火热,遍及单抗、双抗、ADC等各种形式,其中CLDN18.2 ADC类药物大部分处于临床Ⅰ期阶段。靶向CLDN18.2的ADC药物SYSA19801已被FDA授予胃癌及胃食管交界处癌、胰腺癌的孤儿药称号。ADC药物归根结底还是细胞毒性药物,很多制药企业希望实现疗效最大化,但是我们在临床中发现ADC在实现理想的疗效最大化之前,其毒性就已经不能被患者耐受。所以,对于ADC药物的临床研究最重要的是寻找一个疗效和安全之间的平衡点,这也是我们做临床研究跟制药企业的医学专家们经常出现矛盾的地方。乳腺癌领域:临床需求及ADC临床进展张 剑:复旦大学附属肿瘤医院主任医师/一期临床研究中心主任根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2022年版)》,对于激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌,ADC药物DS-8201(T-DXd;德曲妥珠单抗)已经作为其中HER2低表达乳腺癌的重要可选方案(事实上,今年7月11日NMPA已批准其适应证)。对于三阴性乳腺癌,ADC领域主要选择Trop2靶点,戈沙妥珠单抗主要用于2线以上,并与Trop2表达丰度无关。同时,三阴性乳腺癌中的HER2低表达患者也可选用DS-8201。对于HER2阳性乳腺癌,目前DS-8201的临床应用在国外指南中排在了T-DM1之前,其临床效果的确不错,但仍需关注毒副反应,如进入医保,相信在国内指南中的地位将进一步提高。需要指出的是,如何把这些药物推向一线、新辅助甚至辅助?这成为广大临床工作者未来的工作重点。目前有多少种、多少靶点的ADC产品未来可应用于乳腺癌呢?除了Trop2和HER2靶点,我们也做了一些其他靶点在乳腺癌中的表达情况,对于高表达的患者,部分已经获批或尚未获批的新靶点的ADC,也产生了开发乳腺癌适应症的可能性。未来有望成为ADC提前上市的一种策略。ADC已经进入到DS-8201后时代,我们到底还能走多远?2023是ADC终年还是新元年?随着我们对ADC理解的越来越多,随着创新药靶点的进一步发现和应用,随着我们对于研究设计水平及临床执行效率的明显提高,我认为,2022反而是我们ADC的新元年!我们需要共同努力的是:找到一个新的靶点、开发一个新的适应证、执行一个新的策略,最终让ADC开发地更快更好。新的ADC药物如何在治疗乳腺癌的现有格局中占有一席之地 ?首先,每位研发人都要想想自己研发的这款ADC能不能弥补现有治疗的一定空白;其次,要看看在治疗线数上是否有可能产生一些突破,能否完善或改变乳腺癌治疗的排兵布阵;最后,需要找到差异化,避免同质竞争,正视自己的优劣势,找到一些新靶点、新技术,打破现有治疗瓶颈。二十载韶华,ADC的羽化成蝶与新一代技术田 丰:Luxvitae Therapeutics 联合创始人/CEO、Ambrx前任CEO2003年创立于加州La Jolla的Ambrx ,起始于一个基础的科学问题“为什么大自然只使用20个天然氨基酸?” 最初Ambrx以大肠杆菌作为表达系统。田丰博士加盟后迅速做出几项发明,使公司突破了蛋白生产及偶联的技术瓶颈。随后,田博士向更大的挑战发起了冲击。借助田博士更多的突破性发明及带领,其团队克服重重困难,在世界上首次建立了非天然氨基酸定点插入在哺乳细胞中的生产系统。由此,作为非天然氨基酸定点插入技术的产业先驱,Ambrx 也成为了全世界首个拥有原核和真核非天然氨基酸定点插入表达系统的公司,这为拓展公司长期发展,技术应用,产品开发及商业合作奠定了坚实基础。2022年,历时18载,Ambrx建立了丰富的产品管线及成熟的技术平台。在其ADC管线中,ARX788在中国已成功完成3期临床;ARX517的早期1期临床数据积极;ARX305在中国进入1期临床。在2015年构想并主导中国资本组合对Ambrx的全资收购后,这也是历史上第一桩中国资本对美国创新型生物技术公司的收购案,田博士再次带领Ambrx于2021年成功登陆纽约证券交易所,完成IPO。羽化已成蝶,可未来ADC领域的战略走向在哪里,如何飞的更远?增加疗效、降低毒性是问题关键所在。而毒性主要为两大类:脱靶毒性(off-target;毒素脱落;非特异性内吞作用;非靶向受体介导的内吞作用)、靶向毒性(on-target;健康组织靶点介导的内吞作用)。做战略构想时,首先要降低off-target毒性,在其基础上,接下来解决on-target毒性。近期,田博士作为联合创始人成立了Luxvitae Therapeutics Inc. 希望利用AI+大数据对癌组织和健康组织的靶点进行深入分析和理解,从而实现增加疗效、降低毒性的设计。这也将是Luxvitae未来ADC部分的发展的战略。Panel:从临床需求切入,ADC的下一个适应症在哪里?ADC未来的突破在哪里,关键和难点是什么?(节选整理)张 剑:复旦大学附属肿瘤医院主任医师/一期临床研究中心主任(主持)田 丰:Luxvitae Therapeutics 联合创始人/CEO、Ambrx前任CEO朱忠远:映恩生物CEO胡朝红:乐普生物执行董事/联席CEO 章 宇: 阿斯利康产品管线和项目管理副总裁田丰:没有金刚钻,不揽瓷器活。对靶点和适应症的理解程度,及手中是否掌握与之匹配的技术手段,决定了我们的ADC能做到什么程度。目前临床上大部分的ADC呈现出的是off-Target toxicity,而有一部分ADC呈现出了on-Target toxicity,对这些ADC我是比较关注的。下一步的技术如果在降低脱靶毒性的基础上,能够进一步来解决on-Target toxicity,那么 ADC的靶点适应症会被极大的扩张。朱忠远:ADC的适应症拓展有两个方向,一个是横向,一个是纵向。横向如:可以从非小细胞肺癌到小细胞肺癌甚至到其它适应症,纵向可以从末线到前线。总结来讲,只要化药能做的,ADC都可以做,化药的治疗领域未来都有可能被ADC替代。胡朝红:同一款ADC在同靶点的不同适应症中并不一定都有效,即使DS-8201 这样的神药在尿路上皮癌(UC)上的疗效就不佳。联合用药会是未来的趋势,具有广大前景!关于ADC与ADC的联合用药,如果毒性 overlap 不严重,我相信同靶点/不同靶点具有相同或者不同payload的联合会有新突破;关于ADC与标准化疗的联合用药,Adcetris联合化疗方案AVD成晚期霍奇金淋巴瘤一线新疗法是一个典型的案例;关于ADC与IO联合用药,目前也有成为一线疗法的例子,而且大大提高疗效,如Keytruda联合Padcev,一线治疗不适于接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。章宇:我们相信DS-8201更多是一个开创者,让大家意识到ADC应有的位置,相信后续有越来越多的产品进入该领域给患者带来更多的获益。回顾DS-8201的成功,是来自于对HER2靶点的了解,和T-DM1奠定了成功的基础。找到合适的靶点很重要,这样ADC未来才能获得更多的突破。02四大主题论坛论坛一:靶点突围与立项策略 ▼开场致辞薛明宇:经纬创投投资副总裁ADC研发格局:靶点/适应症/临床进展/市场规模周淑华:Citeline 首席分析师ADC 立项考量陶维康:齐鲁集团副总裁兼全球创新药研发总经理ADC+PD-1联合疗法的思路和进展胡朝红:乐普生物执行董事兼联席CEO基于定点偶联技术的 ADC 药物开发周伟:迈威生物ADC药物研究部总监Panel:ADC立项策略,除了靶点,还应该考虑什么?曹 琰:旦恩资本合伙人(主持)陶维康:齐鲁集团副总裁兼全球创新药研发总经理单 波:德琪医药CSO陈 侃:启明创投合伙人方 磊:乐普生物副总裁及乐普创一总经理论坛二: 双抗ADC冠名支持:皓元医药▼开场致辞吴辰冰:岸迈生物创始人兼总裁、BiG执委全球双抗ADC研发进展及案例符策雄:翎泰天祺创始人双抗ADC的设计策略和研发思考包海峰:百凯医药创始人&CEOADC小分子研究进展和工艺开发关键点周治国:皓元医药事业部副总经理双抗ADC的早期设计和靶点选择考虑沈月雷:百奥赛图创始人/董事长、多玛医药董事长《思新异》——探索ADC+筛选新策略邴铁军:爱思益普肿瘤免疫中心副总经理panel:ADC设计新思路,双抗ADC&抗体细胞偶联&激动剂卢宏韬:科望医药联合创始人/CSO、BiG总干事(主持)包海峰:百凯医药创始人&CEO吴辰冰:岸迈生物创始人/总裁、BiG执委姜伟东:康抗生物CEO苗振伟:英百瑞董事长论坛三:转化医学&临床开发▼开场致辞王在琪:应世生物董事长兼CEO ADC早期临床研究--研究者视角宋正波:浙江省肿瘤医院Ⅰ期临床试验病房主任ADC开发,如何利用转化医学降低临床失败率?曹国庆:明慧医药创始人/CEOADC临床前药理药效评价&动物模型王晶晶:冠科生物肿瘤药理部门执行总监、太仓公司总经理ADC中美同步临床的关键设计和考量操先华:锐得麦医药创始人/董事长License in ADC:中国临床开发策略和经验夏 钢:新码生物CEO/CSOPanel:如何从早期设计降低ADC临床失败率?License out ADC:海外临床开发策略和经验?谢 恒:凯诺医药CSO(主持)宋正波:浙江省肿瘤医院Ⅰ期临床试验病房主任王在琪:应世生物董事长兼CEO 魏紫萍:百力司康共同创始人/董事长兼CEO论坛四:XDC新技术&CMC冠名支持:东曜药业▼ADC设计之linker创新思考蔡家强:宜联生物联合创始人/CSO通用型ADC 偶联技术 DisacLink™的工业应用段 清:东曜药业药物研发及技术开发负责人TSN222: 首例 PK 控制的双功能免疫激动剂在肿瘤治疗的应用张彦涛:泰励生物联合创始人/董事长 靶向GPCR PDC设计思路及进展孙立春:泰尔康生物创始人/CEO从第一三共vs. Seagen专利之争,看ADC平台专利如何布局?唐华东:北京植德律师事务所合伙人Panel:XDC创新范式:从早期发现到商业化落地的挑战刘 军:东曜药业CEO(主持)蔡家强:宜联生物联合创始人/CSO 孙立春:泰尔康生物创始人/CEO 须 涛:智核生物创始人/董事长 项 骏:Allygen Biologics CEO03更多精彩会前欢迎晚宴联合主办:凯莱英生物&凯诺医药媒体支持:猎药人俱乐部▼致辞嘉宾:(从左到右)张现:凯莱英医药集团副总裁 高凯:凯莱英医药集团副总裁、凯莱英生物CTO BiG ADC闭门私董会暨博腾抗体和ADC研发中心落成庆典联合主办:博腾股份特约支持:星北*自贸壹号▼致辞嘉宾:(从左至右)李 圆:BiG秘书长(主持)陈 晖:博腾股份副总经理、CFO邱 波:博腾股份大分子事业部CTO吴飞霞:星北集团董事长朱祯平:华深智药总裁/联席CEO(策划/主持)包 骏:普米斯生物CBO(策划/主持)长桌对话:ADC私董会-深水区创新,中国ADC未来发展路径探索话题1: 百舸争流,ADC的下一站创新*天下武功,唯快不破!Fast Follow能做到多么Fast才算Fast?*靶点内卷之下,不内吞靶点能不能做?MNC下一个买的靶点是什么?*有人说中国的双抗ADC:是没有科学基础的胆大?如何实现真正的1+2大于2,还有哪些新技术?*头对头临床试验是不是后来者,唯一的机会?Biotech PK MNC,你的优势在哪里?*CDMO vs.自建工厂,什么阶段用CDMO?如何利用好CDMO:一站式vs.后来者话题2: 鹰击长空,ADC的BD合作与投融资*License Out:找什么样的partner?与MNC/海外Biotech的谈判技巧?如何避免自己的“baby”只是大厂的一个“back-up”,如果遭遇退货?* BD模式选择:联合开发vs.授权,biotech和MNC都有哪些小算盘?* 案例分析:各位CEO/CXO有何过来人心得?* 投资人视角:ADC/XDC赛道,如何打动你扣动扳机?什么样的ADC公司肯定会投?什么样的ADC肯定不会投?投资人的钱必然是跟着deal或临床走么?现场掠影特别致谢更多报道将陆续推出!— 关于BiG —Biomedical Innovation Group2014年2月,一个非营利性专业机构:BiG生物医药创新社(Biomedical Innovation Group)在充满药味的上海张江应运而生,伴随着中国新药的黄金十载,BiG以“开放、民主、平等“的精神为宗旨,以”为中国生物医药行业的发展创造一个滋养原创的生态环境”为使命,不断吸纳有志之士,从成立之初的21人,日渐壮大已成长拥有600余位个人会员的生物医药创新社群。共建Biomedical创新生态圈!如何加入BiG会员?
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