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如何开发下一款
Enhertu
?关于ADC的百年创新链
2023-10-21
·
生物制品圈
抗体药物偶联物
并购
或许,在埃尔利希(Ehrlich)提出“魔法子弹”那一刻,他怎么也想不到,这个杀死
肿瘤
的“特洛伊木马”投入战场需要近一个世纪。顾名思义,抗体偶联药物(ADC)的名字,已经解释了它的三个重要组成部分——抗体、毒素、连接子。很长一段时间内,这些不同支线都在或慢或快地推进,失败、止步不前、一筹莫展是常有之事。不过,科学家习惯失败,更懂如何从失败中修正与重建。ADC的组成部分纵使ADC的“碎片”在时间上相距遥远,待到时机成熟,在制药产业的整合下,它们最终汇聚为一体。无论是首个上市的
Mylotarg
,还是开启靶向化疗时代的
Kadcyla
,抑或是实现对
Kadcyla
全面超越的新标杆
Enhertu
,在它们身上,都凝结了百年的积累。一定程度上,正是这些以
Enhertu
为代表的闪亮之星,持续推高业界对ADC的期待。今年以来,涉及ADC的并购、合作比比皆是。最近一次大事件,来自
默沙东
总计高达220亿美元的加码,从
第一三共
引进3款在研ADC。根据GlobalData的估算,到2029年,ADC在全球
肿瘤
治疗中的市场价值预计将超过360亿美元,而
第一三共
将稳坐第一把交椅——没错,又是这家日本药企。凭借
Enhertu
,
第一三共
成功将自己塑造为“ADC开拓者”,吸引
默沙东
、
阿斯利康
等跨国巨头青睐。深受专利悬崖困扰的MNC,迫切地挤上快车,开启下一阶段狂飙突进。但想推出下一款“
Enhertu
”,光是砸钱联姻还远远不够。
Enhertu
的诞生,称得上是漫长的横跨多个领域的共同努力。在一篇博客中,作者Alex Telford梳理了
Enhertu
一个世纪以来的创新链发展。谁能料想到,40多年前,日本酸奶饮料公司养乐多的一项发现,会为若干年后
Enhertu
的诞生做出巨大贡献?这也是当我们讲
Enhertu
的创新,或者尝试捕捉谁会成为下一个时代的“弄潮儿”时,却又不能只讲ADC的原因所在。促成
Enhertu
诞生的创新链(相关事件标注说明:圆圈代表学术界。三角形代表政府。正方形代表私营部门;最左侧浅绿色部分,代表与化学有效载荷相关的事件。左起第二位蓝绿色部分,代表与ADC和连接子相关的事件。左起第三位蓝色部分,代表与抗体相关的事件。最右侧紫色部分,代表与靶点相关的事件。)11890-1949:从零开始的抗体 故事的最开始要从抗体讲起。1890年,
贝林(Behring)
和北里柴三郎,共同发表了一篇关于动物白喉免疫和破伤风免疫的论文。他们发现,消毒过的白喉或破伤风杆菌能使动物产生“抗毒素”,而当这种经免疫的动物血清转移到其他染病动物上时,可以提供被动保护。这就是应用至今的血清疗法的由来,所谓的“抗毒素”即是今天我们熟知的抗体。1900年,被誉为“现代免疫学之父”的埃尔利希提出了“侧链学说”,抗体分子模型首次被提出。贝林和北里柴三郎所发论文1911年,劳斯(Rous)报告了一些奇怪的现象:他将雌鸡的
肉瘤
标本磨碎过滤,并注射到同一品种母鸡身上,发现后者都产生了
肿瘤
。随后,劳斯又将
肿瘤
标本粉碎,向鸡注射无细胞滤液,也观察到
肉瘤
的产生。劳斯认为,
癌症
可以通过比细胞还小的单位传播——现在我们知道,他当时发现的是一种逆转录病毒,为纪念此事,将其命名为“
劳氏肉瘤
病毒”。在劳斯的试验两年后,埃尔利希提出魔法子弹的概念。正如孟德尔的豌豆故事一般,埃尔利希向
肿瘤
发动特洛伊战争的想法落地,也跨越了近90年。很长一段时间内,这都是作为支线剧情推进。1929年,海德堡(Heidelberger)在一项定量试验中发现,抗原能被抗体沉淀,他判断抗体是一种蛋白质。接下来,马拉克(Marrack)对这一发现做了更详尽的研究,并提出抗原-抗体结合学说,从理论上解释了血清反应现象。到1935年,菲利普(Phillips)等人从淋巴结中分离出抗体,这时,抗体的来源和作用机制已经搞明白很多了。抗体的重大突破密集发生于20世纪40年代。彼时,正值第二次世界大战,无数士兵在战场上因失血过多而死。
科恩(Cohn)
临危受命,推动开发一种血液分离工艺,分离而出的血清白蛋白挽救无数生命。科恩科恩的哈佛大学合作者奥克利(Oakley)受到启发,在
科恩
的研究基础上,奥克利改进了提取和提纯抗体的工艺。也在那时,学术界首次报道了免疫组化(IHC),即利用抗体特异性结合,使特定的结构或蛋白质可视化,以帮助诊断。这项论文发表于1941年。在4年后,从30年代开始的对抗体“原产地”的争议也终有了确定的结论。通过分离血浆,哈里斯(Harris)发现抗体浓度在淋巴细胞中最高,他认为,抗体是由淋巴细胞产生的。1946年,贝林与北里柴三郎的血清疗法也迎来新实践。斯威特(Sweet)、豪厄尔(Howell)等人在一项临床试验中,为早产儿注射人源免疫血清球蛋白,以观察抗体的输注能否保护婴儿免受
感染
和死亡。但他们并未发现免疫血清球蛋白对总死亡率有影响。21950-1980:深入理解
癌症
20世纪50年代,化学突飞猛进,首次实现细胞毒性剂与抗体的连接。1985年,科学家将甲氨嘌呤与抗
白血病
抗体结合后,在地鼠
白血病
模型中测试其疗效。同年,喜树的树皮和茎提取物被发现有抗
肿瘤
活性。从这里,我们似乎能看到
Enhertu
的故事,初显苗头。此间,生物化学迅猛发展,到了60年代,已经发展成熟到有化学健合、偶联等多种方法联系生物分子。这些方法,最终串起了包含不同DAR值和不同payload的ADC设计。在1966年,
高斯(Ghose)
等人将放射性同位素与抗
肿瘤
抗体相连,并在小鼠模型中进行测试。这是首个关于放射性免疫偶联药物的报告,为早期开发ADC提供了原理证明。另一方,
沃尔(Wall)
在加入非营利组织后,重新审视
喜树碱
,并成功将其分离而出。前人经验证实,喜树碱提取物具有抗癌效果,
沃尔
随后合成
喜树碱
的钠盐,以提高溶解度,使其顺利进入临床试验。上世纪60年代末,埃德尔曼(Edelman)开发了一种蛋白质测序的方法,并借此成功测定出首个lgG抗体的全序列。而70年代,注定也是值得载入史册。仅在1970年一年,就能看到可观数量的科学新发现:在这一年,
喜树碱钠
完成了在
黑色素瘤
和
胃肠道癌症
中的检测试验,但由于疗效一般且严重副作用,它的开发陷入停滞;另外,科学家们成功分离了单克隆抗体,还发现了癌基因的存在。劳斯与“病鸡”的故事还没完。马丁(Martin)观察到
劳氏肉瘤
病毒在鸡内可以正常复制,不会导致
癌症
。在试验中,他成功将非转化株与转化株分离,此举证明了病毒中的致癌因子是遗传性的,也就是所谓的“致癌基因”。1970年,特明(Temin)与其合作者发现逆转录酶,确认了遗传信息能从RNA回到DNA。站在巨人的肩膀上,毕晓普(Bishop)和瓦尔姆斯(Varmus)在1976年将这件“鸡、
肿瘤
、病毒”的故事推上高潮——他们发现,
劳氏肉瘤
病毒癌基因广泛存在于鸡之外多种生物的染色体上,表明“致癌基因”并不是纯粹的病毒现象,“原癌基因”的失调有可能导致
癌症
,而无论病毒是否参与。毕晓普和瓦尔姆斯因为相关发现获得诺贝尔奖在此后几年间,科学家又相继在大肠杆菌、哺乳动物中发现了DNA拓扑异构酶。这是一种解缠机器,释放DNA因为盘绕过度导致的张力,便于复制。1972年,在一篇名为《抗体作为苯丁酸氮芥载体》的论文中,首次报道了化学连接的ADC。此后,到1975年,杂交瘤技术发展起来,使得生产单克隆抗体的生产具有更高的同质性和靶向准确性,并且可以大规模生产,堪称是该领域的重大飞跃。进入70年代的末期,科学家发现了
表皮生长因子受体(EGFR)
,也收集到
癌症
中
组织蛋白酶
过度表达的证据。31980-1990:探索化疗药物20世纪80年代,是一段特殊的时期。当列侬在1980年的冬天身中4枪死去,嬉皮士迎来了衰败的终局;然而喇叭裤、爆炸头,这些迪斯科的风潮带的烂漫气息,还在继续向世界传播——自由、开放、野蛮生长,这是独属80年的性格印象。制药业也是如此。很多人都知道“养乐多”乳酸菌,却不知道这家公司也从事制药——
喜树碱衍生物伊立替康
,就是由
养乐多
科学家首次在日本发现并合成。在70年代发现DNA拓扑异构酶后,科学家们开展了广泛的研究,但因为临床应用中体现出的毒性和低稳定性,研究举步维艰。直到1985年,科学家确定
喜树碱
是通过抑制DNA拓扑异构酶I的机理来抗癌,
喜树碱
才重新挥别先前的阴影,再度唤起人们兴趣。彼时,研究人员相信,
喜树碱
衍生物,将会成为化疗药物的重要补充。作为首个拓扑异构酶I抑制剂,
伊立替康
于1994年顺利在日获批
宫颈癌
、
肺癌
和
卵巢癌
等适应症,而后又陆续在欧美获批上市。二十多年以来,
伊立替康
为全球
实体瘤
治疗做出巨大贡献。
开普拓(盐酸伊立替康注射液)
开发与商业化
伊立替康
的过程,都是由
养乐多
和
第一制药
合作而成。而后者,正是
第一三共
的前身之一:2005年,日本三共制药与
第一制药
合并,当下叫做
第一三共
的药企由此登上历史舞台。1987年,
第一制药
在一份研究报告中指出,
伊立替康
是一系列
喜树碱
衍生物中毒性最小、最有效的衍生物。而在8年后,
第一制药
合成的
依喜替康
,取代了
伊立替康
最佳喜树碱衍生物的称呼——与
伊立替康
不同,
依喜替康
不需要代谢活化。不过,依喜替康的欢喜只是暂时。2003年,在一个联合
依喜替康
与
吉西他滨
,对比
吉西他滨
单药治疗未经治疗的
晚期胰腺癌
的III期研究中,联用组合并没有表现出更优的OS数据。此后,
第一制药
停止继续开发
依喜替康
。让我们再折回到80年代,ADC主线也有了一些进展。1983年,ADC开展了首个人体临床试验。研究人员在8位
晚期转移癌
患者中,研究了长春地辛-抗
CEA
偶联药物的安全性及放射性标记后的定位能力。其中,有5例患者能检测到偶联物的定位,且未引起明显毒性/过敏反应。不过,研究人员也倒没发现有明确的疗效。另一方面,
HER2
靶点同样被深度挖掘。当1970年癌基因被发现后,研究人员启动筛选程序,一直在寻找其他致癌基因。随后,
HER2
基因被发现与大鼠
肿瘤
有关,并确定为是潜在的癌基因。1984年,科学家成功分离了大鼠
HER2
基因。此后一年,业界又确定
HER2
基因与
EGFR
同源。而在1986年,
HER2
基因的致癌性也终于被书面确定,抗
HER2
的单抗可以阻断这一转变过程。1987年,科学家又发现
HER2
与
不良乳腺癌
有关,由此该靶点的适应症得以确认。特别的是,现在用于基础研究和临床诊断的免疫组织化学IHC,第一次检测应用就是为了
HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌。1987年初始应用时仅用于告知预后,后来IHC被用于确定
曲妥珠单抗
和其他抗
HER2
药物治疗是否合适。41990-至今:ADC破晓之后说到单抗,1986年首款治疗性单抗
muromab-CD3
获批,用于治疗预防移植排斥,但推广速度很慢。1989年,基因泰克的科学家分离出一种名为“4D5”的抗体,它对
HER2
蛋白具有高特异性,且在体外能抗
肿瘤
细胞增殖。1990年代,才是抗体厚积薄发的主场。基于上述的“4D5”抗体,基因泰克的科学家利用CDR嫁接技术,构建出大名鼎鼎的
曲妥珠单抗
。经过一系列临床试验,1998年,
曲妥珠单抗
以商品名
赫赛汀
出现在医院药室里,用于与
紫杉醇
联合治疗
HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌。而对于ADC,它也将要迎来命运的转折点,上市。90年代初,
惠氏
与
Celltech
展开合作,成果之一就是发现了吉妥珠单抗奥唑米星,依靠可切割连接子,将抗
CD33
的单抗和卡奇毒素连接起来。很快,
吉妥珠单抗
奥唑米星拥有一个更为响当当的名字——
Mylotarg
。
Mylotarg
是史上第一款获批的ADC药物,于2000年在美国获批用于治疗
CD33阳性的急性髓系白血病
CD33
阳性的急性髓系白血病。可惜,它虽开辟了先锋,却也倒在了技术不成熟上。由于连接子不稳定,导致卡奇霉素被过早释放,引起严重毒副作用,最终该药于2010年悻悻退市。在埃尔利希灵光一闪的一个世纪后,2011年,
CD30靶向的ADC维布妥昔单抗
CD30
靶向的ADC维布妥昔单抗,被批准用于治疗复发
难治经典霍奇金淋巴瘤
和
系统性间变性大细胞淋巴瘤
;随后2013年,FDA又批准了
HER2
靶向的ADC Kadcyla,用于治疗
曲妥珠单抗
耐药的
转移性乳腺癌
,正式开启靶向化疗时代。ADC两个里程碑药物
Enhertu
的出现,革新了
Kadcyla
,将ADC带入一个新的的时代。
第一制药
虽停止了
依喜替康
的开发,但这份遗留的经验却保留在了
第一三共
身上,后者由此开发出
依喜替康
衍生物,作为
Enhertu
的毒素。除了突破ADC传统使用毒素,
Enhertu
还拥有高于平均的DAR值。在临床疗效方面,依靠旁观者效应,
Enhertu
攻克了
低表达乳腺癌
适应症。ADC获批的步伐不断加快,2019年获批了2款,2020年又有另外3款ADC上市。与此同时,药企间关于ADC的交易也水涨船高。今年上半年,
辉瑞
以430亿美元收购ADC明星公司
Seagen
,足以见这一赛道的火热。巨头的抢滩竞赛中,谁才能推出下一款革命性的“
Enhertu
”?而ADC的成功,又会成为什么新药的“垫脚石”?在螺旋上升的发展历程中,未来充满无限期待。参考文献:An
Enhertu
innovation map,及其文中所引链接;近期直播推荐识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
Merck Sharp & Dohme Corp.
Daiichi Sankyo Co., Ltd.
AstraZeneca PLC
[+10]
适应症
肉瘤
霍奇金淋巴瘤
实体瘤
[+14]
靶点
EGFR
组织蛋白酶
CEA
[+3]
药物
德曲妥珠单抗
吉妥珠单抗
恩美曲妥珠单抗
[+9]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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