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研发 |
胆囊癌
小分子治疗药物:
胆囊癌
患者生命的曙光
2023-12-07
·
CPHI制药在线
临床2期
孤儿药
临床结果
临床3期
关注并星标CPHI制药在线
胆囊癌
属于常见
胆道恶性肿瘤
,其发病率位于消化道恶性肿瘤第6位,主要由胆囊结石、胆囊息肉样病变、
胆囊慢性炎症
等原因引起。
胆囊癌
具有侵袭性高、预后差的特点,总体中位生存期为6个月,5年生存率不到10%。目前,治愈
胆囊癌
唯一可行的办法是根治性手术切除,但大多数病人临床诊断时已处于中晚期,失去了根治性手术切除的时机。近年来,
胆囊癌
小分子靶向治疗为
胆囊癌
患者带来了新的希望,各种新型分子靶向药物相继进入临床试验及应用阶段,让我们一起来看一看。 1.小分子化疗方案 Ⅲ期研究ABC-02公布后,
吉西他滨
+
顺铂
(GC,图一)联合方案一直是
不可切除胆道肿瘤
的一线治疗方案。该联合方案相较于
吉西他滨
单药治疗,将
晚期胆道肿瘤
病人的中位PFS和中位OS分别从5.0个月和8.1个月延长到了8.0个月和11.7个月。近年来,经过临床应用的发展,许多基于该联合化疗方案的进展期
胆囊癌
病人转化成功后进行手术切除的病例报道,部分病例甚至可以达到
早期胆囊癌
根治性切除的预后水平。一项多中心回顾性临床研究纳入24例不可切除胆道恶性肿瘤病人(包含10例
胆囊癌
),经GC方案转化治疗后20例(83%)病人完成R0切除,其5年生存率达38.2%,中位OS达34.3个月。 图一
吉西他滨
+顺铂 2.靶向
EGFR
的
胆囊癌
小分子药物
EGFR
是由原癌基因
ERBB1
编码的跨膜蛋白,其与配体结合后会激活下游相关基因,从而调控细胞增殖、分化和凋亡等。
胆囊癌
的全外显子测序显示,36.8%的样本中检出
ErbB
及其下游基因发生突变。其他的独立研究中也显示44%~77%的
胆囊癌
病人中存在
EGFR
过表达,且
EGFR
过表达与患者预后不良呈正相关。 图二
阿法替尼(Afatinib)
靶向
EGFR
开发的
胆囊癌
靶向小分子药物主要有
吉非替尼(Gefitinib)
、
厄洛替尼(Erlotinib)
和
阿法替尼(Afatinib)
。目前,应用
阿法替尼
辅助治疗可切除
胆囊癌
方案已经进入Ⅱ期临床研究。 3.靶向
HER-2
的
胆囊癌
小分子药物
HER-2
又称为
ErbB2
,是
EGFR
家族的成员,
HER-2
/
HER-3
相互作用可致下游信号激活,调控细胞增殖、分化和凋亡[13]。一项对
胆囊癌
进行全外显子测序的结果中发现
ERBB2
和
ERBB3
突变的频率为7%~8%,同时
ERBB2
/
ERBB3
突变的病人表现出较差的预后[14]。 图三
来那替尼(Neratinib)
靶向
HER-2
开发的
胆囊癌
靶向小分子药物主要有
来那替尼(Neratinib)
。有临床研究纳入的25例
胆道恶性肿瘤
病人中,4例(3例
胆囊癌
病人)达到部分缓解,客观缓解率为16%,中位无进展生存期为3.7个月,中位生存期为9.8个月,临床获益率为28.0%。这些结果提示,
来那替尼
可治疗
HER-2
突变的晚期胆道恶性肿瘤病,特别是对
胆囊癌
患者疗效较好。 4. 靶向
VEGF
的
胆囊癌
小分子药物 VEGF(血管内皮 生长因子)包括
VEGF-A
、
VEGF-B
、
VEGF-C
、
VEGF-D
和
胎盘生长因子
,该通路的激活能刺激新血管生成和新淋巴管生成。研究显示,
胆囊癌
患者血清中VEGF-A显著升高,
VEGF-A
可以促进血管生成、细胞增殖、侵袭和抑制
胆囊癌
细胞凋亡。此外,研究显示
VEGF-C
血清水平升高与
胆囊癌
的组织表达、淋巴结转移和病人总生存率降低有关。 图四
仑伐替尼
、
阿帕替尼
、
瑞戈非尼
和
索凡替尼
目前,靶向
VEGF
开发的
胆囊癌
靶向小分子药物主要有
仑伐替尼(Lenvatinib)
、
阿帕替尼(Apatinib)
、
瑞戈非尼(Regorafenib)
和
索凡替尼(Sulfatinib)
等。 一项Ⅱ期临床试验研究了26例
仑伐替尼(Lenvatinib)
用于
吉西他滨
治疗方案失败的晚期或转移性胆道恶性肿瘤(含10例
胆囊癌
)病人,结果显示中位无进展生存期和总生存期分别为3.2个月和7.4个月,
仑伐替尼
效果良好,可以做为不可切除胆道恶性肿瘤的二线治疗。关于
阿帕替尼(Apatinib)
的一项回顾性研究发现,28例既往全身治疗后进展的晚期或复发性胆道恶性肿瘤病人(含
胆囊癌
9例),在接受了
阿帕替尼
单药或联合治疗后,中位无进展生存期和总生存期分别为4.32个月和6.2个月,客观缓解率和疾病控制率分别为1.4%和75.0%。提示
阿帕替尼
单药或联合治疗可改善此类病人的无进展生存期。其次,
瑞戈非尼(Regorafenib)
和
索凡替尼(Sulfatinib)
也已在临床上证明可以使
胆囊癌
获益。 5. 靶向
MAPK
的
胆囊癌
小分子药物
MAPK
信号通路在细胞增殖、凋亡和代谢过程中发挥重要作用。
MAPK
通路靶标
MEK
/
ERK
在
胆囊癌
中的作用已经得到相对证实,
MEK1/2抑制剂曲美替尼(Trametinib)
和
比美替尼(Binimetinib)
以剂量依赖性方式抑制
胆囊癌
细胞的增殖、迁移和侵袭,可在体内和体外层面诱导
胆囊癌
细胞凋亡。 图五
曲美替尼(Trametinib)
和比
美替尼(Binimetinib)
有临床研究使用
曲美替尼(Trametinib)
治疗20例
吉西他滨
治疗无效的
晚期胆道恶性肿瘤
病人(含8例
胆囊癌
),中位无进展生存期为10.6个月,1年总生存率为20%。此外,口服MEK1/2抑制剂比
美替尼(Binimetinib)
在
胆囊癌
治疗上的作用也已经被临床证实,单用和联用(
比美替尼
+
卡培他滨
)均可使患者获益。 6. 靶向
PI3K
和
mTOR
的
胆囊癌
小分子药物
PI3K
/
PKB
/
mTOR
通路可以刺激细胞增殖和存活,大多数分子改变影响
PI3K
突变和
PKB
和
mTOR
的扩增或异常表达,以及影响
PTEN
基因突变。4%~16%
胆囊癌
患者存在影响
PI3K
/PKB/
mTOR
通路的分子改变,4%~51%的
胆囊癌
患者存在
PTEN
基因突变。 图六 库潘尼西、
依维莫司
和
西罗莫司 库潘尼西(Copanlisib)
是一种选择性
PI3K
抑制剂,其对于
胆道恶性肿瘤
的疗效已获得临床验证。
mTOR抑制剂依维莫司(Everolimus)
mTOR
抑制剂依维莫司(Everolimus)和
西罗莫司(Sirolimus)
在
胆囊癌
上的疗效较好,
依维莫司
作为初治
晚期胆道肿瘤
一线治疗的疾病控制率为48%,中位无进展生存期为5.5个月,中位总生存期为9.5个月。 7.
小结 胆囊癌
是一种恶性程度极高的
胆道恶性肿瘤
,早期不易诊断且进展迅速,早期即可发生淋巴转移,多数患者确诊时已是晚期,预后非常差。虽然目前针对
胆囊癌
的治疗方式很多,也取得了一定疗效,但
胆囊癌
总体预后不理想。因此,早发现、早治疗尤为重要。
胆囊癌
的发生发展过程中存在癌基因或抑癌基因的异常表达,靶向这些基因的小分子靶向疗法是当前
胆囊癌
研究的热点。未来可以探索更多
胆囊癌
的靶标,针对这些靶标开发精准化疗法。同时,可以探索分子靶向药物联合传统化疗来治疗
胆囊癌
。在现有疗法尚差强人意的背景下,分子靶向药物的发展为
胆囊癌
患者带来了新的生命曙光。 智药研习会12月线上课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
-
适应症
胆囊癌
胆道肿瘤
炎症
[+1]
靶点
EGFR
HER2
HER3
[+13]
药物
吉西他滨
顺铂
马来酸阿法替尼
[+13]
标准版
¥
16800
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