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海外先驱接连离场。信达康方连曝喜讯背后,临床进展缓慢?明星靶点
CD47
还有未来吗?
2023-01-17
·
E药经理人
临床1期
孤儿药
快速通道
免疫疗法
各家都在
CD47
痛苦的探索期,但哪个FIC不是雾里看花,千磨万炼方成功呢?1月13日,专注于
肿瘤
免疫治疗的
Biotech
公司
Arch Oncology
宣布放弃
CD47
抗体的临床开发,据该公司前人力资源副总裁的Linkedln简历显示,该公司所有员工都被解雇,且公司“处于停滞状态”。
Arch Oncology
一直是
CD47
领域颇受关注的知名公司,曾两度获得
罗氏
风险基金的青睐,旗下针对
CD47
靶点的
AO-176
被FDA授予孤儿药资格,此次被“放弃”的消息传出来前,
AO-176
已进展到临床Ⅰ/Ⅱ期阶段。作为
PD-1
之后的又一明星靶点,
CD47
从成药到上市的路上一直布满鲜花和荆棘。这一领域有过半年内被MNC们“砸下”超50亿元美金的融资额经历,也因安全问题,进展速度被数家知名药企或暂停,或放弃。这不是
CD47
的第一个坏消息,显然也不会是最后一个。就在刚刚过去的12月份,国内
信达生物
和
康方生物
先后曝出关于
CD47
的最新进展,国内在这一领域已有布局的企业超过10家,其中包括
恒瑞医药
,
正大天晴
,
天境生物
等耳熟能详的药企。年关将近,Arch Oncology的“坏”消息,会动摇其他家对于
CD47
的看好吗?01向前还是向后,药企艰难选择
CD47
的研发领域晴雨交加,让人担忧的是,当作为研发风向标的MNC们在某一领域频频遇阻时,国内相关企业是否会受到波及?本土药企该何去何从?在前几年
CD47
领域大热时,国内药企也不甘示弱,展开了如火如荼的
CD47
研发。据不完全统计,目前国内已有超10家公司在此布局,研发进展较为靠前的有
天境生物
、
康方生物
、
信达生物
、
再鼎医药
、
宜明昂科
等本土药企,有的药企针对该靶点不止一个在研产品。总体来看,当前布局
CD47
抗体药物研发企业虽多,但适应证有所差异,未来市场竞争或较为分散。一位业内人士表示,“每家的
CD47
都是不一样的。”作为国内拥有临床Ⅰ期以上
CD47
候选产品最多的药企,
宜明昂科
在2022年底官宣了新进展,其自主研发的、同时靶向
CD47
和
PD-L1
的双特异性抗体-受体重组蛋白药物IMM2520获得美国FDA临床试验研究许可。实际上,除
IMM2520
外,
宜明昂科
的
IMM01
(
CD47
单抗)、
IMM0306
(
CD47
/
CD20
双抗)、
IMM2902
(
CD47
/
HER2
双抗)等均已进入临床,还有多款
CD47
候选人处于临床前阶段。在
CD47
领域紧密布局多款候选产品,
宜明昂科
并非个例。
信达生物
、
百奥泰
等多家企业同样在
CD47
领域布局2款及以上的
CD47
候选产品。2022年年底传来的好消息接踵而至,
康方生物
和
信达生物
也先后传出了CD47相关产品的新进展。彼时,
信达生物
在2022年美国血液病学年会(ASH)上更新了一款抗
CD47
单克隆抗体IBI188治疗一线初诊中
高危骨髓增生异常综合征(MDS)
Ib期研究结果:
IBI188
联合
阿扎胞苷
展示出令人鼓舞的疗效信号及良好的安全性、耐受性。除了
IBI188
,
信达生物
开发的另一款潜在“First-in-Class”重组抗
CD47
/
PD-L1
双特异性抗体IBI322早在2022年2月,临床申请获
CDE
受理。
康方生物
自主研发的
CD47
单抗(AK117)则布局了多个适应证领域临床研究,除了推进
血液瘤
及
实体瘤
领域的临床研究,还开展了多个联合疗法研究。在2022年12月,
康方生物
AK117
的作用机制研究成果全文发表于肿瘤免疫学核心期刊《癌症免疫治疗杂志》(Journal for ImmunoTherapy of Cancer,JITC;IF=12.469 )。此次登刊,被业界视为国际权威学术界对
AK117
创新性、安全性和有效性的充分认可。相较而言,
再鼎医药
CD47
单抗ZL1201便在此有些“止步”,甚至因“临床未达预期”取消了其内部开发优先级,颇有被“打入冷宫”意味。不过,虽然
CD47
在国内外均遭遇打击,但该领域的研发还远未停止,仍有更多药企正在涌入该赛道。对于众多企业涌入
CD47
赛道,上述业内人士表达了自己的担忧,“某种程度上来说,现在很多产品被资本逼得变形了。很多公司还没搞清楚分子的特性就急于选一个序列上临床,接下来的事情都是在拼运气。”根据
CDE
药物临床试验登记与信息公示平台官网数据披露,目前国内各家公司在CD47领域的临床进展不一,以国内CD47领域研发进展较快的
康方生物
、
天境生物
、
信达生物
等药企为例,围绕该领域展开的相关临床研究大都要求国内目标入组人数超百人,但截至该平台最新进展更新日期,实际入组人数大多仅1-2人,距离目标入组人数仍有较大差距,进展相对缓慢。差异化布局,或可使国内同靶点产品冒出尖来。但国际上出现的问题不可忽视,对于靶点扎堆,基础研究不扎实,或起到警示作用。02屡败屡试,
CD47
前景何在?
CD47
是一种拥有5个跨膜域的糖基化跨膜蛋白,在健康和
癌症
细胞上都有表达,广泛表达于几乎所有正常细胞表面。免疫反应中,正常细胞通过表面的
CD47
与巨噬细胞表面的SIRPα结合,释放“别吃我”信号,从而保证正常细胞不被巨噬细胞吞噬。不过,由于
CD47
不仅在癌细胞中过度表达,在红细胞等正常细胞中也广泛表达,因此阻断
CD47
/
SIRPα
后也会造成巨噬细胞攻击正常的红细胞,由此引发红细胞和
血小板减少
、
贫血
等一系列副作用。安全性和有效性的平衡一直是CD47开发领域的一大难题。第一代进军
CD47
的公司中,
Arch Oncdogy
公司的
Ti-061
、
新基
公司的
CC-90002
以及
Surface Oncology
公司的SFR231都曾因为严重的
贫血
等副作用而被迫终止开发。直到2019年末,在ASH会议上,Forty Seven展示了
Magrolimab
和
阿扎胞苷
的联合用药一线用于高风险
AML
和
MDS
(无法进行诱导化疗的患者)的临床Ib研究结果。引来
吉利德
的49亿美元收购,开启了
CD47
领域的“狂欢周末”。在
吉利德
豪爽出手后,2020年9月,
天境生物
将其
CD47
抗体Lemzoparlimab以高达19.4亿美元的首付款+里程碑授权给了
艾伯维
,2021年8月,
辉瑞
花费22.6 亿美元收购
Trillium
。行业短暂的投资高潮期过后,
CD47
再次因为安全性问题受到严峻挑战。2022年1月,因为临床研究中有患者出现了比较严重的血小板下降等副作用,
吉利德
公告称由于非预期严重不良反应在各研究组间存在明显的不平衡,美国FDA已对其
CD47
单抗Magrolimab+
阿扎胞苷
(
azacitidine
)的联合研究进行部分临床暂停。直至4月,FDA才解除这部分临床暂停限制。
CD47
的低谷期再次出现。2022年6月,
艾伯维
宣布终止和
天境生物
合作的关于
Lemzoparlimab
(来佐利单抗/
TJC4
)的1期临床研究,clinicaltrials官网信息显示,这项研究停止状态处标明了
艾伯维
停止临床的原因——出于战略考虑。8月,
艾伯维
再次终止了
天境生物
Lemzoparlimab
+
阿扎胞苷
+
venetoclax
联合治疗
骨髓增生异常综合征(MDS)
/
急性髓系白血病(AML)
的1期临床,但对于其他适应证,双方仍在合作推进。同年8月,
再鼎医药
也宣布取消旗下
CD47
单抗ZL-1201的II期试验计划,降低其在产品管线中的优先级。不过,
CD47
领域一片“风萧萧兮易水寒”的悲调中,其实并不只有低音。近日召开的JPM大会上,
吉利德
在介绍自身的同时,仍不忘表示公司一直在探索
TIGIT
抗体,
CD47
抗体和细胞疗法的抗癌活性。
辉瑞
首席开发官WilliamPao博士在下半年的一次电话会议上同样表示,内部对
Trillium
的项目计划仍然充满信心,公司旗下两种
CD47
药物不会面临竞争对手
吉利德
和其他公司所面临的同样挫折,
辉瑞
将会在
CD47
项目坚持到底。03Fast Follow的焦虑:跟得早风险高,跟得晚机会少MNC们先后折戟
CD47
之外,还有另外一个问题引发关注。其实,
罗氏
并非第一次在靶点上“踩坑”。除了
CD47
,
罗氏
此前在研的明星靶点
TIGIT
因多项临床未达预期而“走下神坛”,让处在全球研发次席位置、该靶点药物license-out潜在金额高达28亿美元的
百济
压力陡增。无论是
CD47
还是
TIGIT
,这两大热门靶点都是国内药企争先恐后跟随的靶点。对于绝大多数国内创新药企而言,“Fast Follow”是最容易且快速实现自身价值变现的有效途径。选择跟在FIC后面成为Fast Follow者,通过差异化研究实现突破,是更快速的途径。这不难理解,“Fast Follow”药物的成药性大大提高,失败的风险降低,研究开发的时间周期也缩短,同时对人才和资金要求相对降低了,但是不可回避的问题是,正如上述CD47,国内Fast Follow易陷入内卷。“新药必须容忍风险的存在,才能发现新的机会。”一位研发人员曾对E药经理人表示,即使国外的原研药物开发出现波折,
Fast Follow
的企业往往不会随意修改战略。不过,亦有业内人士认为,如果是选择做Fast Follow中的me-better,则不一定需要时间上追得那么紧,只要能够研发出更好的药物分子,同样有望在上市后战胜对手。一位本土创新药企海外研发人员曾对E药经理人感叹,如今的国内药企有个普遍现象,一旦看到某个靶点热门,就一窝蜂拥上去,但有些项目的基础研究做得并不扎实,一味地追求Fast,最终成了Me-worse。基础研究不扎实、过于同质化的抄作业,一旦某个靶点的FIC项目遭遇“拦路虎”,只顾着抄作业的跟随者也很容易随着“夭折”。跟得越紧,也意味着风险越大。不过,上述研发人员强调,一旦选择了成为Fast Follow,如果因为风险而放慢速度,可能会导致更高的失败率。如果是针对尚无临床验证的项目,虽然要考虑相应的风险,也有可能因为被跟随者出现的失败而在短期内追赶上他们的机会。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T |
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机构
Trillium Therapeutics, Inc.
Johnson & Johnson
石药集团有限公司
[+44]
适应症
贫血
急性髓性白血病
高危骨髓增生异常综合征
[+6]
靶点
CD47
PD-1
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替达派西普
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