Ligufalimab

国产双抗对外授权交易呈现大爆发趋势。2022-2024年，国产双抗合计发生对外授权交易约80笔，合计首付款金额达240亿元。其中，2024年下半年国产双抗药物的交易尤为火热，规模远超以往，共发生14笔对外授权交易。11月，聚焦双抗研发的创新药企普米斯被BioNTech全资收购，预付款8亿美元，里程碑付款最高1.5亿美元。 从交易事项来看，双抗研发的靶点布局主要围绕靶向CD3的TCE双抗、PD-1/VEGF双抗，此外，基于成药性已被验证的TSLP、白介素系列靶点的双抗产品逐渐成为投资重点。在适应症方面，自身免疫领域正在成为新药研发的焦点，多家MNC入局。 除了对外授权交易的产品管线外，国产双抗还有哪些宝藏资产值得期待？笔者通过对主要Biotech在研管线的梳理，与读者分享双抗赛道中崭露头角的潜力产品。 表1 2024年下半年国产双抗对外授权交易情况（单位：亿美元） 资料来源：公开资料，作者整理（说明：上述交易中包含两项3抗产品） 康方生物：以双抗为基石，布局联合疗法 康方生物不仅手握两款已商业化的PD-1双抗产品，同时还有5款双抗产品正处于1期临床阶段。其中，两款为PD-1双抗，即AK129（PD-1/LAG-3）和AK131（PD-1/CD73）；另外三款双抗分别为：AK130（TIGIT/TGF-β）、AK132（CD47/CLDN18.2）以及AK137（CD73/LAG-3），均用于肿瘤疾病领域。 康方生物的核心研发策略是基于两款双抗（卡度尼利单抗和依沃西单抗），加速推进多模式联用，从而布局多肿瘤领域，覆盖广阔市场空间。康方生物已开展多项联合治疗临床试验，例如，依沃西单抗联合AK130用于一线治疗肝细胞癌的中国1/2期临床试验已经启动，AK117（CD47）联合AK129用于PD-(L)治疗失败的r/r cHL中国1/2期临床试验也已经启动。 此外，康方生物还有一款处于临床前阶段的双抗产品AK139（IL4R/ST2），IL-33/ST2是介导过敏性疾病（包括护呼吸道炎症）的重要通路，AK139能够同时抑制与过敏性疾病相关的三种关键细胞因子：IL4/IL13/IL33。AK139计划于2024年底递交IND申请。 信达生物：手握5款双抗，拓展至自免、眼科领域 目前，信达生物共有5款双抗产品已进入临床阶段，其中，IBI-389（CD3/CLDN18.2）已进入2期临床阶段，研发进度在全球范围内属于领先。 IBI-389是全球首款抗CLDN18.2的TCE双抗。IBI389通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的效果。 在胃癌和胰腺癌已初步显示出积极疗效信号。信达生物在今年的ASCO会议上发布了IBI-389的临床1期数据：在CLDN18.2中低表达组中，接受600ug/kg IBI389治疗的胰腺癌患者中（n=27），ORR29.6%，DCR70.4%，mPFS未成熟；接受≥10μg/kg IBI389治疗的胃癌患者中（n=26），ORR30.8%，DCR73.1%，mPFS 3.5m。 另外，信达生物还将双抗的应用拓展至自身免疫和眼科疾病领域。 IBI-3002通过同时靶向IL-4Rα和TSLP，具有治疗包括哮喘在内多种炎症性疾病的潜力。TSLP的成药性已被验证。2021年，安进和阿斯利康联合研发的Tezepelumab获批上市，这是目前全球唯一一款获批上市的TSLP单抗，用于治疗重度哮喘。Tezepelumab在上市后，销量迅速攀升，2022年全球销量1.7亿美元，2023年增长至5.7亿美元。目前，IBI-3002正处于1期临床阶段，今年2月在澳大利亚临床1期完成首例患者给药。 IBI324（VEGF-A/ANG-2）、IBI333（VEGF-A/VEGF-C）是信达生物在眼科领域布局的两款临床早期管线，分别用于治疗糖尿病黄斑水肿和新生血管性年龄相关性黄斑变性，目前正处于1期临床阶段。 康宁杰瑞：受挫的KN046和新希望KN026 康宁杰瑞的产品管线由不同研发阶段的肿瘤单克隆抗体、双抗和ADC组成。目前，康宁杰瑞共有2款双抗进入3期临床阶段，分别为KN046（PD-L1/CTLA-4）、KN026（HER2/HER2）。 图1 康宁杰瑞产品管线 资料来源：2024年中期报告 KN046与康方生物的AK104机制相同，但最终走出了完全不同的结局。 KN046为康宁杰瑞的核心管线，KN046推进的两个适应症，非小细胞肺癌和胰腺癌都是难啃的骨头。今年5月，KN046治疗胰腺癌的3期临床试验KN046-303总生存期结果未达到预设的统计学终点，宣告失败。KN046的另一项临床试验KN046-301是治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的3期临床，去年301试验也由于总生存期尚未达到统计学显著性差异，未能成功揭盲。KN046的临床进展屡屡受挫，未来一线鳞状NSCLC能否成功还需要继续观察。 另一款HER2双抗KN026正在推进一线治疗乳腺癌、二线及以后治疗胃癌的关键临床。早在2021年，康宁杰瑞就KN026的中国权益与石药集团达成合作，涉及首付款1.5亿元，里程碑金额8.5亿元。 此前公布的KN026的2期临床试验数据显示，一线治疗乳腺癌，中位PFS为27.7个月，远超曲、帕妥珠联合的18.5个月。虽然不同的临床试验不能直接比较，但也从侧面反映了KN026在一线治疗乳腺癌中的优效性潜力。 图2 KN026-201临床试验数据 资料来源：康宁杰瑞2023年业绩报告 恒瑞：国内首个PD-L1/TGF-β NDA 今年9月，CDE 受理恒瑞的PD-L1/TGF-β双抗SHR-1701的上市申请，联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。这也是国内首个申报上市的 PD-L1/TGF-β双抗产品。 今年的ESMO会议上，恒瑞公布了SHR-1701联合化疗用于晚期G/GEJA的3期临床研究数据：相较于安慰剂联合化疗组，具有显著的生存获益，尤其是在PD-L1 CPS≥5的患者人群中，可以观察到更多的获益趋势。PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701联合化疗组的中位生存期16.8个月，安慰剂组10.4个月，HR=0.53，p＜0.0001，达到统计学差异；意向治疗人群中，SHR-1701联合化疗组的中位生存期15.8个月，安慰剂组11.2个月，HR=0.66，p＜0.0001，达到统计学差异。 图3 PD-L1 CPS≥5的OS数据 资料来源：恒瑞医药 图4 意向治疗组OS数据 资料来源：恒瑞医药 除晚期胃癌外，SHR-1701目前还在肺癌、直肠癌、鼻咽癌等多领域开展临床研究。 国产双抗的实力相当强劲，在国内市场崭露头角的同时，在全球市场中也同样受到青睐。伴随着双抗的东风，这个黄金赛道的下一个潜力产品，我们共同拭目以待。 表2 进入临床阶段的国产双抗在研管线（列举） 资料来源：公开资料，公司官网，作者整理 参考资料 信达生物2024 ASCO、ESMO会议资料 企业2023年业绩报告，2024年中期业绩报告、公司官网

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。 近日，BionTech在完成普米斯双抗的BD交易后选择了更进一步：彻底收购了普米斯这家中国的多抗biotech。宣布收购的次日，BioNTech紧锣密鼓的举办了2024年研发日，汇报的大部分篇幅在描摹之后围绕普米斯研发的双抗PM8002为核心的癌症治疗战略，明确了收购PM8002是公司未来战略蓝图上浓墨重彩的一笔。 从研发日的汇报以及收购公告发出的时间差来看，本次收购显然是做了充足的准备；那么，这家靠新冠成就biopharma的公司之后有着怎样的计划，普米斯的双抗PM8002又会承担BionTech棋局中怎样的战略角色？ 目前可以看到的是，BioNTech向癌症治疗转型的决心，已经非常坚定。 1 PM8002——BioNTech的“backbone” BioNTech在新冠数年后捏着海量现金。但新冠时代已经过去，mRNA新冠方面的疫苗已经看到了头，那么如何将手上资金配置出最优质的研发资源，从而转化成下一个时代的商业化“重磅炸弹”，这就是BioNTech这两年内的最佳看点了。 从2023年起我们可以看到，BioNTech在频繁扫货国内管线。宜联和映恩两家优质biotech的总共四条ADC管线，以及普米斯的PM8002，都被BioNTech收入囊中。 从时间线上看，BioNTech在2023年先是进行了数条ADC管线的BD交易，随后才在2023年底，完成对普米斯双抗的BD。代入今天的视角去看，BioNTech是把PM8002这款双抗当做未来肿瘤联用疗法的主干的，而ADC则是化疗的延伸。这也和这个时代的癌症重磅炸弹适应症广度所能匹配：药物K药目前在FDA获批的适应症已经达到40项，以PD-(L)1单抗为代表的免疫疗法是现在癌症疗法的基石。 PD-1单抗能够拓展的适应症广度，比ADC更广。从上个时代的经验去看现在的战略，将普米斯的PM8002作为backbone（主干），将其与自身所拥有的多款ADC去联用到未来的大部分癌症上，大概率将是BioNTech下个时代的野望。 而PM8002这款药物本身如何？PD-(L)1×VEGF双靶点抗体，这不免让我们想起康方今年大出风头的AK112，去年BD时，还没有AK112在NSCLC一线中头对头击败K药的消息。没有类似药物临床数据的印证，因此可以看到普米斯给的BD的金额并不算很高：5500万美元的首付款，仅为康方首付款的九分之一。从今天的角度来看，或许BD时间点并不恰当导致首付款给的价格过低。 除了BD时间点外，首付款价格是否与药物疗效有关？ 从理论机制上说，靶向PD-L1与靶向PD-1之间各有优劣，安全性上来看前者更胜一筹。这大概与PD-L1是肿瘤上的靶点，PD-L1单抗阻断PD-L1与B7-1的结合，从而保留了自身免疫调节功能，以此来免疫相关不良事件的发生风险。此外，关于对PD-L2的影响，说法不一，理论上来说，PD-1单抗由于作用于T细胞，阻断T细胞上PD-1和肿瘤细胞PD-L1结合的同时，也将会阻滞PD-1和PD-L2的结合，而PD-L1单抗由于只作用于肿瘤细胞的PD-L1靶点，因此对PD-L2无影响。 但PD-L2靶点自身是一个有着双重作用的靶点，它不像PD-L1那样作用清晰，和PD-1结合就会导致T细胞免疫受到抑制；PD-L2这个靶点对T细胞既有抑制作用也有促进作用，因此最后叠加是究竟促进T细胞免疫效应还是抑制，并没有明确说法。 在抗体上，AK112和PM8002所选用的Fc端相同，而宜明昂科的IMM2510选用的Fc端则有着增强的ADCC杀伤效应，当然杀伤效应是一体两面的，疗效增强的同时也要注重安全性，很多时候没有绝对好坏，只是在疗效和安全性之间权衡。 机制无法阐述清楚之时，只能从疗效去看PD-L1和PD-1两条路线的对比，目前而言，可以将PM8002和AK112的肺癌数据去做对比了。由于后线治疗而言，患者的基线水平相差太大，比较没有太大价值，这里直接比较一线治疗NSCLC的数据。 根据今年ASCO大会上披露的PM8002治疗非小细胞肺癌的数据，在一线单药治疗NSCLC的亚组中，ORR为47.1%，而mPFS为10.9个月，对比康方III期临床的数据来看，其AK112组的ORR为50%，mPFS为11.14个月。对照下来，康方AK112疗效上有微弱优势，可以等三期临床的大样本数据继续进行对照。不良反应来看，PM8002三级以上的与治疗相关不良反应（TRAE）为18%，而Harmoni2——即AK112头对头K药的研究中，其TRAE达到了29.4%。PD-L1在机制上的安全性，在肺癌的疗效上有了初步体现，当然，后续III期试验将会是更大考验。 （图片来源：2024年ASCO大会） 此外，比较值得一提的是，PM8002目前在三阴性乳腺癌（TNBC）上领先AK112，率先做出了亮眼的早期临床数据。根据2024年ESMO上发布的数据，PM8002联用紫杉醇用于TNBC的一线治疗中，mPFS达到13.3个月，ORR为78.6%，包括1例CR与32例PR，cORR为73.8%。 AK112目前的战略是联用CD47单抗AK117用于TNBC的治疗，也非常期待之后的疗效展示。 PM8002在TNBC上率先做出了同类单抗中的过人疗效，可能是促成其后期收购的重要原因。而更为重要的是，作为一家还未上市的中小biotech，普米斯拓展适应症的速度自然无法和康方这样的600亿市值国内biotech巨头相比。 普米斯有双抗平台，有已经做出来的差异化临床初期数据，但没有能和康方竞争的充裕资金，而BioNTech现在最不缺的就是资金，普米斯全资收购，是对其资金面上进行的重要赋能，大大加快其拓展适应症的速度。毕竟AK112目前已经开了十几条适应症管线了。 这次收购带来的重要赋能，或许将会成为PM8002适应症拓展迎头赶上的重要催化剂。 2 ADC的精心筹备 此外，信达今年的半年报也明确指出，其肿瘤的主要战略方向就是IO+ADC。 而BioNTech进行的这些收购，手里握着的双抗和ADC管线组合，其战略目的已经昭然若揭。这也在其研发日PPT中对该战略进行了较大篇幅的描述。 目前BioNTech从中国Biotech收购了四条ADC管线，分别靶向her2、trop2、B7H3和her3。根据其研发日PPT，目前BNT325管线与PM8002的联用疗法已经在进行的过程中，BNT325是靶向trop2的ADC。之所以选该条管线去进行推进，合理猜测是因为Trop2是目前确定性和天花板权衡下来性价比最高的靶点。 除了Trop2之外，her2的ADC目前的天花板可以看到，主要是用于肺癌和三阴性之外的乳腺癌两个大癌种，但目前正在进入红海竞争的阶段，而trop2相对较晚，且目前能看到的癌种拓展比her2更广，这意味着未来的销售天花板要比her2靶点大概率更高。 此外，trop2靶点的ADC以科伦博泰的skb264为代表，首要推进的两个适应症就是三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌，这与PM8002的早期临床战略推进是基本一致的，从同类管线类比来看，这或许是首先选择Trop2 ADC去推进的重要原因，而另外两条ADC管线目前还处于早期阶段，没有产品做出三期临床数据，确定性并没有那么强。 BNT325也确实在NSCLC上做出了不错的初步数据。在I期临床非小细胞肺癌的患者亚组中，ORR达到了46.2%；DCR高达92.3%；科伦博泰的SKB264疗效来看，根据KL264的临床II期试验结果，其NSCLC中43名患者的ORR为43.6%。 从初步结果来看，二者差距并不算大。 除了该条ADC管线的联用正在进行外，PM8002联用her2和B7H3两条ADC管线的临床也正在计划当中。 （图片来源：BioNTech研发日PPT） 如图所示，从靶点表达量上来看，在主流癌症中，her2高表达癌症仅仅占到两种，而剩下的三个靶点，均占到了五个。但是SCLC在肺癌分型中占比较小，目前看到的ADC中，再鼎医药的DLL3 ADC疗效最好，B7H3 ADC疗效也很不错。这个不算大的适应症在TCE双抗/三抗扎堆进入之后，有红海化的趋势。 之后ADC的布局上来说，大概率会以高垂度布局为主：每一项ADC专注于3-4个癌种，在靶点高表达的癌种上抢占市场即可，这是癌症战略中的“枝叶”；而主干正如上文所说，仍然是PM8002。康方和BioNTech虽然都拿着类似的双抗，但二者的战略布局差别很大，康方的主干是AK112，枝叶是CD47单抗，化疗以及AK104类型的双抗，当然，其目前也在开发自己的ADC，但还处于较为早期的阶段。 BioNTech在ADC方向是抢到了先机的，也是一个非常不错的验证ADC联用双抗疗法的样本。 3 收购启示录 国外MNC垂涎于国内biotech的管线的话，一般来说以BD的形式为主，收购的案例是较少的，此前比较典型的是阿斯利康和亘喜生物。而今又多了一个比较典型的该案例。如果要对这场收购进行复盘，核心是两个问题，收购方和被收购方二者的情况。 BioNTech这家公司此前名不见经传，市值在新冠之前的19年连50亿美元都不到，在美股可以将它算作小型biotech的范畴，乘着新冠的东风与辉瑞合作，其赚到了海量现金，市值巅峰在21年突破1000亿美元。但新冠不是永恒的，疫苗也不需要每月都打，在美股这种市值被预期主导的市场中，BioNTech要抬高自己的市值，就要兜售自身新的预期。 一方面，它选择在mRNA疫苗方面继续深耕，去探索mRNA疫苗在肿瘤方向的应用，这与莫得纳是一样的，并且首要突破的肿瘤都是黑色素瘤。 另一方面，mRNA疫苗在肿瘤方向到底能够做到多大，目前而言不确定性很高，毕竟就连黑色素瘤，目前也没有到三期临床阶段。这个市场能不能抬升BioNTech身价？短期来看非常难。 开发自身的其它平台例如ADC平台呢？当然要去推进，但短期来说无法将其变现，即无法转化成二级市场中催化股价的关键因素。因此用手头丰厚的现金去买来管线，用买来的平台先去打造未来五到十年的预期，然后再用自身自研平台的管线去接力，将是一个性价比最高的选择。 这是BioNTech的特殊情况，这家大型biopharma的情况确实比较少见，有钱加自身平台单一，能够相提并论的大概也只有莫得纳。 而本次交易被收购方的情况如何？普米斯的PM8002递交专利时间为2020年，2021年与宜明昂科的IMM2510共同进入临床阶段。在PD-L1×VEGF双抗上二者进度大致类似。但后面PM8002的临床推进更为顺利，比IMM2510更早披露了在NSCLC和TNBC适应症上的数据，它在临床数据更早成熟的情况下，管线BD自然快人一步，这无可厚非。 如前文所述，BioNTech的问题之一在于此前平台较为单一，那么只有管线自然略显单薄，收购普米斯，等于拥有了普米斯的多抗研发平台，这对于未来开发其它方向，哪怕不错first in class，只做fast follow的双抗，也是大有好处的，至少在双抗上，有了快速跟进创新药大潮的研发基础。 此外，根据BioNTech研发日自身的说法，其收购还有一个原因是看中了普米斯的生产能力：普米斯拥有2000L的生产工厂，完全有支撑BioNTech全球临床开发和早期推进能力，IND文件也符合全球的监管标准，中美都符合。 最后从收购资金去看，收购价格8亿美金，不到60亿人民币就买到了普米斯目前的前沿双抗平台，还有CART疗法的研发平台，无论怎么看，都是较为合算的。毕竟上市之后，大概率就不止这个价格了。 结语：从上述的分析去总结，本次收购可能收购方自身的原因占主导，毕竟新冠吹来的钱是可遇而不可求的，但为什么收购的是双抗企业而不是ADC，正如前文所说，因为双抗可以作为“Backbone”去存在吧。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓