A Phase Ib Study Evaluating the Safety and Efficacy of IBI188 in Combination With Azacitidine in Subjects With Newly Diagnosed Higher Risk Myelodysplastic Syndrome

The study is to evaluate safety and efficacy of IBI188 in combination with azacitidine (AZA) as a first-line treatment in subjects with newly diagnosed higher risk myelodysplastic syndrome

开始日期2020-09-30

申办/合作机构

信达生物制药（苏州）有限公司

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2022-02-01·Cancer immunology, immunotherapy : CII2区 · 医学

Combined strategies for effective cancer immunotherapy with a novel anti-CD47 monoclonal antibody

2区 · 医学

Article

作者: Wang, Li ; Guo, Xiaoli ; Zhou, Ying ; Prinz, Bianka ; Baruah, Hemanta ; Chen, Bingliang ; Wu, Min ; Wu, Weiwei ; Yu, Michael ; Gao, Yarong ; Sun, Jiya ; Zhang, Pan ; Cao, Lei ; Ding, Jiazheng ; Xiong, Yao ; Jing, Hua ; Liu, Junjian ; Liu, Yang ; Ni, Haiqing ; Zhou, Shuaixiang ; Geoghegan, James ; Wu, Zhihai

CD47 is a widely expressed cell-surface protein that regulates phagocytosis mediated by cells of the innate immune system, such as macrophages and dendritic cells. CD47 serves as the ligand for a receptor on these innate immune cells, signal regulatory protein (SIRP)-α, which in turn inhibits phagocytosis. Several targeted CD47 therapeutic antibodies have been investigated clinically; however, how to improve its therapeutic efficacy remains unclear. Herein, we developed a CD47 blocking antibody, named IBI188, that could specifically block the CD47-SIRP-α axis, which transduces the "don't eat me" signal to macrophages. In vitro phagocytosis assays demonstrated the pro-phagocytosis ability of IBI188. Furthermore, several in vivo models were chosen to evaluate the anti-tumor efficacy of IBI188. IBI188 treatment upregulated cell movement- and inflammation-related genes in macrophages. Synergism was observed when combined with an anti-CD20 therapeutic antibody, whose function depends on antibody-dependent cellular cytotoxicity/phagocytosis (ADCC/ADCP). CD47 expression was evaluated following azacytidine (AZA) treatment, a standard-of-care for patients with multiple myeloma; enhanced anti-tumor efficacy was observed in the combination group in AML xenograft models. Notably, IBI188 treatment increased vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) levels in a solid tumor model, and combined treatment with an anti-VEGF-A antibody and IBI188 resulted in an enhanced anti-tumor effect. These data indicate that IBI188 is a therapeutic anti-CD47 antibody with anti-tumor potency, which can be enhanced when used in combination with standard-of-care drugs for cancer treatment.

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2023-10-07

·药渡Daily

“魔幻”的CD47赛道

一会儿晴天，一会儿阴天，一会儿瓢泼大雨，CD47赛道真是越来越“魔幻”了。9月26日，吉利德宣布终止管线产品CD47单抗Magrolimab在携带TP53突变的急性髓样白血病（AML）的III期临床试验（ENHANCE-2研究），原因是与现有标准治疗相比，Magrolimab在TP53突变的AML患者中显示出生存获益的可能性并不大。这也是继今年7月吉利德终止Magrolimab在高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的III期临床试验（ENHANCE）后终止的第二项只剩“临门一脚”的III期研究。ALX Oncology于10月3日宣布CD47抑制剂（SIRPα融合蛋白）Evorpacept（ALX-148）与曲妥珠单抗、CYRAMZA®（Ramucirumab）和紫杉醇联合治疗HER2-阳性胃/胃食管交界处癌症患者的二期临床取得积极数据，并引发股价暴涨56%。国内方面，几乎全力押注CD47药物的宜明昂科，不仅在一级市场获得了礼来亚洲基金、荣昌创投等投资机构的青睐（6年融资超14亿元），而且在港股IPO“收紧”的背景下，于2023年9月5日成功登陆港交所，上市至今涨幅超45%。有意思的是，这三家药企都采取了不同的研发策略来开发CD47药物，吉利德和ALX Oncology都曾遭遇过失败，而宜明昂科正在试图突围，命运的齿轮究竟会如何转动呢？“魔幻”的CD47赛道CD47赛道之所以“魔幻”，是因为它既令人兴奋，又让人迷惑和捉摸不透。其中，令人兴奋的原因有二：一方面，由外资药企巨头掀起了CD47赛道的资本热潮，例如吉利德斥资49亿美元收购了CD47知名玩家Forty Seven，辉瑞斥资近23亿美元收购了Trillium公司等。另一方面，在于CD47展现出泛癌药潜力，市场尚处蓝海阶段（全球未获批任何一款相关药物）以及极其“诱人”的百亿级美元市场空间。CD47之所以被称为“下一个PD-1”，是因为作用机制类似于诞生了O药（年销售额几十亿美元）、K药（超百亿美元）等“全球药王”的PD-1，而且能广泛表达在不同癌细胞上，具备泛癌种治疗的潜力。根据弗若斯特沙利文的资料，CD47/SIRPα靶向疗法在全球和中国都有巨大的市场潜力，预计2030年CD47/SIRPα靶向疗法在全球和中国的市场规模将分别达到126亿美元、22亿美元。与此同时，CD47赛道又充满着迷惑和捉摸不透的色彩。这是由于药企未能有效解决CD47药物容易出现的安全性和疗效问题，导致新药研发一一折戟，至今全球仍未有相关药物成功上市。而且，许多针对CD47靶点的研发策略，不是行不通就是尚在验证且最终能否成功还是个谜。真是应了那句歇后语，“丈二和尚——摸不着头脑”。CD47新药的安全性问题，在于CD47既表达在肿瘤细胞，也表达在人体内红细胞上，后者容易出现血液毒性问题。疗效方面，虽然药企针对Fc结构域的改造策略在一定程度上解决了安全性问题，但是由于不能实质性改变CD47药物对红细胞的强结合特性，仍会导致发生影响疗效的“抗原沉默效应”。尽管吉利德Magrolimab选择在Fc端采用IgG4亚型而非Fc效应器功能最强的IgG1亚型（实际上是通过削弱抗体的杀伤力来实现减毒目标），ALX Oncology开发的Evorpacept（ALX-148）采取了让“Fc域”灭活的策略，也都有一些临床研究遭遇失败。尤其是吉利德，在两个多月内终止了两项III期临床试验，距离上市只剩“临门一脚”，甚是惋惜。不过，两家国外头部玩家均未放弃CD47药物的研发。其中，ALX Oncology更是于10月3日公布了evorpacept联合其他用药治疗胃癌获得积极数据的二期临床结果。国产CD47单抗差异化的研发策略、适应症外资药企未能成功研发CD47药物，那采取不同研发策略的国产药企又能否如愿呢？尽管一切还是未知数，但仍值得期待。天境生物Lemzoparlimab天境生物采用人源天然噬菌体展示技术和负向筛选两种策略，找到了与红细胞低亲和力的新一代CD47抗体——TJC4，从而开发了核心产品Lemzoparlimab（来佐利单抗）。来佐利单抗具有独特的CD47识别表位，该表位附近的糖基化屏障最大限度地减少了来佐利单抗与红细胞的结合，区别于其他会引起贫血副作用的CD47抗体，能有效地靶向肿瘤细胞，同时将对红细胞产生的不良影响降至最低，从而避免严重贫血问题。基于此，来佐利单抗展现出了较吉利德Magrolimab明显的安全性和给药便利上的优势。来佐利单抗于2020年SITC会议上展示了关于治疗晚期复发难治实体瘤和淋巴瘤的I期研究结果，在无预激给药的情况下，每周给药最高剂量为30毫克/千克时仍有良好的耐受性，未出现剂量限制性毒性（DLT），以及与治疗相关的严重不良事件。此外，来佐利单抗在中至高剂量的单剂注射的药代动力学特征呈现线性，无明显“沉没效应”。目前，来佐利单抗与化疗或免疫检查点抑制剂联合治疗血液肿瘤（包括AML/高危MDS）和实体瘤（黑色素瘤、胃癌、头颈癌、NSCLC和卵巢癌）的多项临床研究正在中美两地开展。其中，与阿扎胞苷联合一线治疗高危MDS已处于III期临床阶段。天境生物的来佐利单抗研发情况来源：公司官网康方生物Ligufalimab康方生物研发的Ligufalimab（AK117，莱法利单抗），是一种人源化IgG4 mAb的二代CD47单抗，可与肿瘤细胞上表达的CD47结合，阻断CD47/SIRPα信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性，从而抑制肿瘤生长。与Magrolimab（Hu5F9-G4）相比，AK117不引发红细胞凝集，安全性更优。根据临床研究显示，AK117单药或联合依沃西（PD-1/VEGF双抗，AK112）显示出显著的抗肿瘤活性，在血液瘤及实体瘤中已展示了良好的安全特性，并且不需要预激给药。目前，AK117针对三阴乳腺癌的研究已经进展到临床II期阶段，结肠癌、AML、高危MDS、头颈部鳞状细胞癌、胃食管交界处癌等适应症处于I/II期临床。9月26日，AK117联合阿扎胞苷治疗初诊较高危骨髓增生异常综合征（MDS）的随机、双盲、全球多中心II期临床研究申请，已获得美国FDA批准。信达生物Letaplimab信达生物开发的IBI188（Letaplimab）属于重组全人源IgG4单克隆抗体，此前已在美国和中国先后完成了Ia期至30mg/kg剂量组的安全性探索，观察到letaplimab总体耐受性良好，目前开展的适应症包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等。可见，上述三款药物针对的适应症各有差异且多元，并不只是针对AML和MDS。宜明昂科几乎全力押注CD47靶向疗法相较于天境、康方和信达，宜明昂科在CD47靶点上的布局更为积极，涵盖了单抗、融合蛋白和双抗等不同的药物类型。据招股书显示，宜明昂科计划将68%的IPO募集资金用在CD47靶向疗法管线上，其中40%用于核心产品IMM01（靶向CD47的SIRPα-Fc融合蛋白）的研发和商业化，28%用于双抗管线IMM0306（CD47×CD20）、IMM2902（CD47×HER2）及IMM2520（CD47×PD-L1）的研发和商业化。宜明昂科的研发管线来源：招股书IMM01IMM01是中国首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白，先发优势显著，而且采用了具有与CD47结合的一个工程化的人类SIRPα结构域和具有Fc受体结合能力更强的lgG1型抗体，能通过双重作用机制充分激活巨噬细胞，目前正在开展单药和多项联合用药的临床研究，最高开发阶段为Ib/II期。IMM0306IMM0306是全球首个进入临床阶段的CD47×CD20双特异性分子，用于治疗复杂性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤。根据临床前研究表明，IMM0306即使在低得多的剂量水平下亦较RITUXAN®（利妥昔单抗，CD20单抗）单药治疗效果更佳，且其在相近剂量水平下比IMM01与利妥昔单抗联合疗法效果更佳。IMM2902IMM2902是全球唯一进入临床阶段的CD47×HER2双特异性分子，目前正在中国开展针对晚期HER2阳性及HER2低表达实体瘤（包括乳腺癌、胃癌、NSCLC和胆管癌）的Ia/Ib期临床试验。IMM2520IMM2520是一款用于治疗实体瘤的CD47×PD-L1双特异性分子，通过靶向肿瘤细胞上的CD47和PD-L1及其功能性IgG1 Fc，可同时激活巨噬细胞及T细胞，以实现强大的协同作用并触发持久的肿瘤免疫反应，公司计划开展针对现有免疫疗法耐受或不敏感的实体瘤，如结直肠癌、胃癌、肺癌及头颈部鳞状细胞癌等适应症。当然，除了宜明昂科以外，迈威生物、百奥泰、康方生物等也都有布局研发靶向CD47的双抗药物，尽管尚处于临床早期阶段，但也在尝试突围，期待后期数据读出。参考资料1.各公司财报、公告、官网、招股书2.《天境生物-IMAB.US-聚焦差异化创新管线》，申万宏源（中国香港）3.《康方生物-9926.HK-国际双抗领先企业，提速肿瘤治疗更新换代》，东北证券END👇关注药渡数据媒体矩阵

临床3期并购IPO临床成功

2023-10-07

·药智网

CD47靶点的“战国时代”

PD-1赛道愈发内卷，全球药企都在寻找“下一个PD-1”。伴随自身释放出的泛癌药潜力，及吉利德、艾伯维和辉瑞等MNC巨头的助力，CD47赛道逐渐火热，CD47靶点的战国时代也正式开启。01下一个PD-1？没那么简单尽管如今PD-1已成“内卷之王”，但淹没不了它成就年销售额几十亿美元甚至超百亿美元“全球药王”的历史。由于CD47的作用机制与PD-1类似，又能广泛表达在不同的癌细胞，所以CD47被看成是下一个PD-1。从作用机制看，CD47与SIRPα结合后向巨噬细胞传递“别吃我”信号，从而抑制其吞噬作用，同时也造成巨噬细胞无法将肿瘤抗原提呈给特异性免疫细胞。因此，阻断CD47-SIRPα通路具备泛癌种治疗的潜力，总体作用机制和PD-1/PD-L1有诸多相似之处。正因如此，全球药企都希望再现PD-1的传奇，从CD47赛道中挖出下一个“全球药王”。据统计，目前全球已有超百款针对CD47靶点的药物处于临床研究阶段，涉及单抗、双抗和融合蛋白等药物类型。其中，仅国内就有36款产品进入临床阶段，涉及天境生物、康方生物和信达生物等超30家药企。不过，由于CD47容易出现安全性问题，研发失败率高，至今没有一款CD47靶向药物能获批上市。靶向CD47药物安全性问题图片来源：广发证券这是因为，CD47不光表达在肿瘤细胞，还表达在人体内红细胞上，在杀伤肿瘤时会波及到红细胞，引发贫血、血小板减少症等血液毒性问题。此前已有不少CD47在研药物栽在了安全性问题上。例如，此前有3款在研药物都因发生严重溶血反应而折戟沉沙。可见，由于结构的独特性、表达的广泛性、临床验证安全隐患较大和技术门槛较高等多因素制约，靶向CD47药物的研发难度显著高于抗PD-1单抗，CD47想成为“下一个PD-1”并不容易。02针对Fc结构域的改造策略，为何接连败北？为了解决细胞毒素的问题，各大药企都采取了不同的研发策略。在CD47药物研发上，抗体亚型的选择十分关键。一般而言，针对免疫细胞上靶点，多选IgG4抗体，如K药、O药；针对肿瘤细胞表面靶点，多选择IgG1抗体，如美罗华、赫赛汀等。由于CD47在肿瘤细胞表面表达，理论上应选择Fc效应器功能最强的IgG1型抗体，但由于CD47在正常细胞中的广泛表达，IgG1抗体血液毒性问题可能难以解决。这意味着，IgG1单药可以展现出一定的抗肿瘤活性，但可能存在安全性问题。而临床上，Fc效应器功能较弱的IgG4、IgG2亚型单抗单药基本无效，多以联合用药为主。IgG亚型图片来源：宜明昂科招股书为此，吉利德Magrolimab选择在Fc端采用IgG4亚型而非IgG1亚型，通过削弱抗体的杀伤力来实现减毒目标，并选择联合化疗药物阿扎胞苷治疗高风险AML（急性髓系白血病）和MDS（骨髓增生异常综合征，无法进行诱导化疗的患者）。但最终结果说明，这一策略行不通。图片来源：广发证券另一边，ALX Oncology同样在Fc结构域上做文章，却是采取让“Fc域”灭活的策略。由于失活突变的Fc域无法募集巨噬细胞，因而不会对红细胞造成伤害。实际上是放弃了CD47抗体引发的杀伤作用，仅利用其将肿瘤细胞充分暴露，联合其他疗法杀死肿瘤。但是，这种研发策略仍未改变CD47靶向药对红细胞的强结合特性，依然会发生影响疗效的“抗原沉默效应”，依旧行不通。03新策略、新技术路线，CD47靶点的“战国时代”针对Fc结构域的改造策略接连败北，最终能否成药的希望，便落在了针对CD47亲和力的改造策略和双抗的尝试上。所谓针对CD47亲和力的改造策略，其实就是只结合肿瘤细胞的CD47，不结合红细胞等正常组织的CD47，实现方式有两种：要么利用特殊的SIRPα结合CD47的结构域，要么筛选只针对肿瘤CD47的特殊偏向性抗体。例如，辉瑞斥资22.6亿美元收购的Trillium Therapeutics，以及国内药企宜明昂科、天境生物和康方生物，都是采取这种策略来研发CD47药物。全球范围内主要临床阶段的靶向CD47的融合蛋白和单抗图片来源：宜明昂科招股书Trillium Therapeutics的改造策略是利用特殊的SIRPα结合CD47的结构域，通过天然变体V2的Domain1（一种特殊的SIRPα亚型）来结合肿瘤细胞表面的CD47，研发了针对IgG1的TTI-621和针对IgG4的TTI-622两种均没有红细胞毒性的融合蛋白管线。宜明昂科也采用了上述改造策略，不过结构设计存在差异。据招股书显示，宜明昂科开发的IMM01（SIRPαV2D1-Fc融合蛋白）具有与CD47结合的一个工程化的人类SIRPα结构域，在体外研究中，并不与人体红细胞结合，并对该结构域采取了去糖基化的修饰，降低了该分子的免疫原性，减少血液毒性，避免抗原沉默，并具有更好的药代动力学特征。另外，IMM01选择了具有Fc受体结合能力更强的lgG1型抗体，能引发更强的Fc效应功能，使其能够发挥对巨噬细胞的全面激活属重要的双重作用机制，兼顾了疗效和安全性。目前，宜明昂科布局了7款CD47药物，其中进度最快的IMM01正在推进多项联合疗法（包括阿扎胞苷、替雷利珠单抗、伊尼妥单抗、硼替佐米+地塞米松）。宜明昂科的CD47研发管线图片来源：宜明昂科官网另一边，天境生物和康方生物选择筛选只针对肿瘤CD47的特殊偏向性抗体的改造策略。其中，天境利用红细胞反向筛选方式筛选到主要结合肿瘤CD47的抗体Lemzoparlimab（TJC4，来佐利单抗），并选择IgG4亚型，不过临床研究结果显示，在未采用“预激剂量”给药的情况下均显示出良好的安全性和耐受性，此前已于2023年4月在中国启动了治疗MDS的Ⅲ期临床研究。康方也基于反向筛选思路开发了Ligufalimab（AK117，莱法利单抗），同样选择IgG4亚型抗体。根据临床研究显示，无论单药或联合化疗、联合双抗±化疗，AK117在血液瘤或实体瘤中总体安全性良好且无种族差异，而且AK117是目前国内唯一针对三阴乳腺癌适应症的CD47靶向药物，联合阿扎胞苷治疗MDS的随机、双盲、全球多中心II期临床研究已于9月26日获FDA批准。另外，信达生物研发了CD47单抗Letaplimab（IBI188），正在开展非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等多种适应症。根据Ia期临床研究结果显示，IBI188安全性良好，单药使用后整体贫血发生率为15%，3例3/4级不良反应。除了上述研发策略外，目前市场上也有一些药企尝试多种双抗的研发，包括CD47/PD-L1双抗（如迈威生物的6MW3211、百奥泰的BAT7104）和CD47/CLDN18.2双抗（如康方的AK132、宝船生物的BC007）。04结语国产药企在CD47赛道上的布局相当积极，涌现了不少敢于尝试的探索者，既有不同以往的研发策略，也囊括了单抗、联合用药、融合蛋白和双抗等各种技术路线。不过，国产药企若想先于海外药企摘得全球首款CD47药物，还需时间验证。参考资料：1.《天境生物-IMAB.US-根植肿瘤免疫，持续创新超越-220102》，广发证券2.《《CD47前途之辩》，医药投资部落，2023-09-253.《CD47废墟之上，如何筑起高楼？》，猎药人俱乐部，2023-09-26声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

核酸药物

2023-04-21

·CPHI制药在线

新药 | 从“不可成药”到“红海靶点”，CD47- SIRPα研发进展几何？

关注并星标CPHI制药在线近日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，辉瑞开发的1类新药PF-07901801注射液获批临床，拟开发用于治疗晚期血液系统恶性肿瘤患者。 PF-07901801是一款在研CD47- SIRPα融合蛋白，由Trillium Therapeutics公司研发。2021年8月，辉瑞以22.6亿美元收购Trillium Therapeutics公司，获得PF-07901801。 PF-07901801由抗体的Fc区和SIRPα蛋白的工程变体组成。PF-07901801 IgG的Fc端通过与巨噬细胞表面的FcγR受体结合，能够提供"吃我"的信号，促进巨噬细胞的抗癌活性。目前辉瑞正在针对PF-07901801开展两项临床研究，分别为：一项I期临床研究，评价PF-07901801治疗淋巴瘤或多发性骨髓瘤的安全性和耐受性；以及一项Ib/II期临床研究，研究该产品联合抗CD19抗体tafasitamab和来那度胺治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的疗效和安全性。一波三折的CD47-SIRPα通路研发历程 CD47- SIRPα通路是2000年以来被鉴定的介导肿瘤细胞免疫逃逸的通路之一。SIRPα属于Ig超家族成员，是一种主要表达在髓系造血细胞如巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和粒细胞表面的跨膜蛋白；CD47是SIRPα最主要的配体。CD47又称为整合素相关蛋白，是一种五重跨膜糖蛋白，在正常细胞表面广泛表达，通过与SIRPα结合，释放一种"别吃我"的信号，巨噬细胞由此避免误伤正常细胞。然而狡猾的肿瘤细胞也会表达高水平的CD47蛋白，进而通过与SIRPα结合，逃避吞噬细胞的清除。因此，CD47-SIRPα通路成为各大药企争相布局的靶点通路。不过CD47- SIRPα通路的研发过程并非一帆风顺。2017年，ArchOncology开启了CD47药物的I期临床试验。不过在首例患者用药治疗的第2天，就因为红细胞凝集而死亡，ArchOncology终止了该款药物的研发。2018年，新基公司因临床疗效不佳和安全性问题终止了其CD47药物CC-90002的研发。安全性问题成为阻碍CD47- SIRPα药物研发的"绊脚石"。这是因为在正常生理情况下，CD47还主导红细胞在体内的清除和平衡。在衰老红细胞表面，CD47表达量下调或构象改变，"别吃我"信号降低，"促吞噬"信号的表达提升，因此，CD47药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会不可避免地误伤红细胞。由于安全性问题难解，CD47- SIRPα信号通路一度面临能否成药的质疑。转机出现在2018年的ASCO年会上，Forty Seven公布了其自主研发的IgG4 CD47单抗Hu5F9-G4（Magrolimab）与利妥昔单抗联合治疗非霍奇金淋巴瘤中的I期临床数据。研究共招募22名患者，结果显示，客观缓解率（ORR）为50%，完全缓解率（CR）为36%，治疗相关不良事件主要为1级或2级，最常见的副反应是贫血和输液相关反应，剂量限制性副作用较少见。 2020年，吉利德以49亿美元收购了Forty Seven公司，将Magrolimab纳入麾下，至此，CD47靶点成为继PD-1/PD-L1之后新的肿瘤免疫明星靶点。 CD47- SIRPα通路药物，国内研发进展 CD47- SIRPα通路目前已成为内卷赛道，全球处于临床研究阶段的药物多达100多款，其中国内占半壁江山，药物种类涉及单抗、双抗、SIRPα融合蛋白等。其中信达生物同时布局了3个研发方向：包括CD47单抗、PD-L1/CD47双抗、以及SIRPα单抗等。 Letaplimab（IBI188）是信达生物研发的一款重组全人源抗CD47单克隆抗体，拟用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等在内的多种血液瘤和实体瘤。信达生物公布的IBI188的Ia期临床研究结果显示，其安全性良好，单药使用后整体贫血发生率为15%，3例3/4级不良反应。 IBI-322是信达生物研发的一款同时靶向CD47和PD-L1的新型双特异性抗体，可同时阻断PD-1/PD-L1和CD47/ SIRPα通路。在2022年AACR年会上，信达公布了IBI322单药用于治疗晚期实体瘤患者的临床I期研究早期剂量递增/扩展部分的结果。研究显示，在接受有效剂量治疗并至少进行一次肿瘤评估的20例患者中，4例达到部分缓解（PR），7例达到疾病稳定（SD）。在接受有效剂量治疗的9例NSCLC患者中，3例达到PR，5例达到SD。 IBI397是信达生物于2020年与Alector, Inc. 合作引进的一款抗SIRPα抗体，具有差异化作用机制。首先IBI397并非直接阻断SIRPα与CD47的结合，而是通过刺激巨噬细胞上的SIRPα内吞和降解来降低CD47-SIRPα通路信号，接触免疫抑制；另一方面，IBI397的Fc端可以结合激活型的Fc γ受体来进一步提高肿瘤免疫反应，达到抑制肿瘤目的。另外在临床前研究中，IBI397也未出现清除红细胞或血小板的副作用。在靶向CD47的双抗药物研发方面，走在前列的是宜明昂科。IMM01是基于宜明昂科自有研发平台开发的新一代CD47靶向分子，能够同时阻断来自肿瘤的"别吃我"信号，并通过IgG1激活患者免疫系统的"吃我"信号。在体外试验中，IMM01完全不与红细胞结合，避免引起严重贫血事件；加上糖基化修饰，IMM01大大降低了药物的免疫原性，改善了药物动力学参数，显著提高了药物的生物利用度。除IMM01，公司还有多款靶向CD47的双抗：IMM0306（CD47×CD20）、IMM2902（CD47×HER2）和IMM2520（CD47×PD-L1）。翰思生物的HX009是其自主研发的一款抗PD-1/CD47双特异性抗体，拟开发用于治疗肝癌、胃癌和结直肠癌等恶性肿瘤。HX009通过同时激活固有免疫和获得性免疫应答以遏制肿瘤免疫逃逸、释放免疫检查点的免疫抑制，从而达到抗肿瘤的协同效应。I期临床试验显示，在至少进行过一次基线后肿瘤评估的18例患者中，3例达到PR，6例SD。抗CD47-SIRPα药物从最早发现到现在，已经历了三代变革，其升级方向主要从基础研究的技术层面，来优化减轻药物的细胞毒性。目前，其主要解决方案包括：1. 筛选与CD47表位结合，但与正常红细胞上CD47微弱结合，不会引起红细胞凝集现象，最大限度地减少抗体注射后带来贫血等副作用。2. 开发SIRPα融合蛋白，只结合肿瘤细胞的CD47而非红细胞表面的CD47。3. 改进Fc结构域，对Fcγ受体无活性，从而降低CD47抑制剂对血液的毒性。4. 开发CD47双特异性抗体，通过和肿瘤细胞表面的其他特异性靶点结合而避开与正常组织CD47的结合，降低CD47靶点相关毒性。主要参考资料： 1. Advances in Anti-Tumor Treatments Targeting the CD47/SIRPα Axis. FrontImmunol. 2020; 11: 18. 2. Targeting CD47 for cancer immunotherapy. JHematol Oncol. 2021; 14: 180. 3. https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947. 4. https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200918/content-1146711.html. 智药研习社近期直播报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床1期ASCO会议临床结果

100 项与 IBI-188 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	临床2期	中国	信达生物制药（苏州）有限公司	2020-09-22
肺腺癌	临床1期	中国	信达生物制药（苏州）有限公司	2021-05-25
骨肉瘤	临床1期	中国	信达生物制药（苏州）有限公司	2021-05-25
实体瘤	临床1期	中国	信达生物制药（苏州）有限公司	2021-05-25
骨髓增生异常综合征	临床1期	美国	信达生物制药（苏州）有限公司	2020-08-24
淋巴瘤	临床1期	美国	信达生物制药（苏州）有限公司	2019-02-19
晚期癌症	临床1期	中国	信达生物制药（苏州）有限公司	2018-12-14

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04485065 (ASH2022) 人工标引	临床1期	高危骨髓增生异常综合征一线	93	IBI188+Azacitidine	衊醖夢糧構積窪獵艱鹹(餘鏇觸淵艱鬱襯築齋構) = the most common IBI188-related AEs (≥30%) were platelet count decreased (49.5%), anaemia (44.1%), blood bilirubin increased (36.6%), neutrophil count decreased (36.6%), white blood cell count decreased (36.6%), and haemolysis (34.4%). 艱鹽觸蓋衊衊顧壓餘淵 (願積築窪淵築鏇壓鹽齋 )	积极	2022-11-15
NCT03763149 (PRNewswire) 人工标引	临床1期	晚期癌症	20	IBI188	願糧製網窪觸網醖鬱艱(艱網觸鬱襯壓蓋積鏇積) = The overall incidence of anemia was 15% (3/20), and only one subject (5%) developed grade 3 transient anemia. 顧鬱艱築選餘範窪網齋 (鏇製廠壓襯範艱選鑰齋 ) 更多	积极	2020-11-11